Syndromy chromozomálního zlomu

Imunodeficience a chromozomální instabilita jsou markery ataxie-teleangiectasie (AT) a Nijmegen breakage syndromu (NBS), které spolu s Bloomovým syndromem a xeroderma pigmentosum patří do skupiny syndromů s chromozomální instabilitou. Geny, jejichž mutace způsobují rozvoj AT a NBS, jsou ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) a NBSl. ATM kóduje syntézu stejnojmenné kinázy a NBSl nibrin. Oba proteiny se podílejí na opravě dvouvláknových zlomů DNA a regulaci buněčného cyklu. Buňky od pacientů s AT a NBS mají podobný fenotyp a vyznačují se zvýšenou citlivostí na záření, poruchami buněčného cyklu, ale klinické projevy a imunologické poruchy se významně liší, ačkoli obě onemocnění jsou charakterizována zvýšeným výskytem maligních nádorů a spontánní chromozomální instabilitou a chromozomálními zlomy, postihujícími především chromozomy 7 a 14.

Je známo, že buněčný cyklus se dělí na 4 fáze: mitózu (M) a syntézu DNA (S), oddělené dvěma zlomy G1 a G2. Sekvence buněčného cyklu je následující G1-S-G2-M. Po vystavení ionizujícímu záření dochází k dvouvláknovým zlomům DNA. Pokud je DNA opravena, buněčný cyklus se obnoví, pokud ne, buňka zemře apoptózou nebo se vyvine mutantní klon. Za normálních okolností může být buněčný cyklus při vystavení záření blokován ve dvou kritických bodech - přechodu z fáze G1 do S a/nebo z fáze G2 do M. Při AT a NBS je řízení buněčného cyklu v kritických bodech narušeno. Protein ATM hraje klíčovou roli v aktivaci regulačních drah buněčného cyklu, které probíhají jak ve fázích G1, tak G2. Gen NBS1 kóduje protein nibrin, který se stejně jako ATM podílí na regulaci buněčného cyklu.

Normálně dochází k dvouvláknovým zlomům DNA během V(D)J rekombinace imunoglobulinových genů a T-buněčného receptoru, během crossing-overu a během meiózy. Procesy připomínající rekombinaci imunoglobulinových genů probíhají během zrání neuronů v mozku. Je zřejmé, že mnoho klinických a imunologických projevů u pacientů s NBS a AT, jako jsou poruchy syntézy imunoglobulinů, funkce genitálií a nervového systému, je v těchto případech spojeno s defekty reparace DNA.

Byla zjištěna velmi vzácná kombinace klasického fenotypu AT s mikrocefalií a mutacemi ATM a tento syndrom se nazývá „AT-Fresno“. V podstatě je AT-Fresno fenotyp, který odráží spojení AT s Nijmegenovým syndromem.