Symptomy kombinované imunodeficience T a B-buněk

U lidí, scid byl poprvé popsán v roce 1950 ve Švýcarsku v několika dětí s lymfopenie, umírá před infekcemi během prvního roku života. To je důvod, proč po mnoho let v literatuře byl výraz "švýcarský typ TKIN". V následujících letech bylo zjištěno, že scid obsahuje množinu syndromů s různou genetickou povahy a různé typy dědičnosti (X-spoutaný Mohly v 46% případů a autozomálně recesivní 54%). Celková četnost SCID je 1:50 000 novorozenců. V současné době známý Genetická podstata o 15 tvoří SCID, že na základě rozdílů v imunologické fenotypu mohou být rozděleny do 5 skupin: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- a T -B-NK-.

Hlavní klinické projevy závažné kombinované imunitní nedostatečnosti jsou prakticky nezávislé na genetické poruše. U pacientů s SCID charakterizovaných brzy, v prvních týdnech a měsících života, začátek klinických projevů choroby ve formě hypoplastické lymfatické tkáně, přetrvávající průjem, malabsorpcí, infekcí kůže a sliznic, progresivní destrukci dýchacích cest. Infekce patogeny jsou bakterie, viry, houby, podmíněně patogenní mikroorganismy (především Pneumocyctis Carini). Cytomegalovirové infekce se vyskytuje ve formě intersticiální pneumonie, hepatitida, enteroviry a adenoviry způsobit meningoencefalitidy. Velkou část tvoří kandidóza sliznic a kůže, onychomykóza. Charakteristickým je vývoj regionální a / nebo generalizované BCG infekce po očkování. Na pozadí závažných infekcí dochází k nevyužití fyzického a motorického vývoje. Je třeba mít na paměti, že i za přítomnosti scid u kojenců však okamžitě rozvíjet všechny z výše uvedených příznaků, a během 2-3 měsíců mohou růst a vyvíjet se téměř normálně, zejména pokud se BCG očkování nedělá. Transplacental přenos lymfocytární reakci matky může způsobit symptomy „štěp versus hostitel“ (GVHD), v tomto případě s názvem matky a plodu GVHD. Vykazuje se především jako kožní erytematózní nebo papulární vyrážka a poškození jater.

Při laboratorním vyšetření se ve většině případů projevuje výrazná lymfopenie, hypogamaglobulinémie a snížení proliferační aktivity lymfocytů. Blízkost normálního počtu lymfocytů může být výsledkem transplacentárního přenosu lymfocytů od matky. Jak je uvedeno výše, T-lymfocyty jsou signifikantně sníženy u všech forem těžké kombinované imunitní nedostatečnosti, ale počet a funkce B lymfocytů a NK buněk závisí na genetické vadě pod SCID. Ve vzácných případech je zaznamenána normální koncentrace imunoglobulinů, ale jejich nedostatečná specificita vede k úplné neúčinnosti humorálního spojení. Dále budeme zvažovat některé vlastnosti patogeneze různých forem těžké kombinované imunitní nedostatečnosti.

Molekulární genetické rysy různých forem těžké kombinované imunitní nedostatečnosti

T-B-NK-TKIN

• Retikulární dysgeneze

Retikulární dysgeneze je vzácná forma těžkého kombinovaného imunitního deficitu charakterizovaného narušením zrání lymfatických a myeloidních progenitorů v raných stádiích vývoje kostní dřeně. Autozomálně recesivní dědičnost je předpokládána, ale kvůli vzácnosti onemocnění není prokázána. Molekulární genetický základ této nemoci není znám. Onemocnění je charakterizováno těžkou lymfopenií, granulocytopenií, trombocytopenií, závažnými infekcemi vedoucími k časné smrti pacientů.

T-B + NK-TKIN

• X-spojená těžká kombinovaná imunitní nedostatečnost

X-spojený TKIN nebo g-deficit je nejběžnější formou (více než 50% všech forem těžké kombinované imunitní nedostatečnosti). Vyvine se jako výsledek mutace genu běžného v řetězci (CD132) interleukinových receptorů 2, 4, 7, 9, 15. Mutace v řetězci vede k blokování receptorů, což vede k tomu, že cílové buňky nejsou schopny reagovat na působení odpovídajících interleukinů. Imunologické poruchy, které se u těchto pacientů objevují, jsou charakterizovány nepřítomností T lymfocytů a NK buněk a zvýšením počtu B lymfocytů. V důsledku nedostatečné regulace T-buněk je produkce imunoglobulinů B buňkami výrazně snížena.

• Nedostatek Jak3

K přenosu aktivačního signálu z celkového ligamentu IL2, 4, 7, 9, 15 do jádra buňky je nutná rodina Tyrosin kinázy Janus-Jak3. Nedostatek jak3 způsobuje stejné hluboké porušení diferenciace T- a NK-buněk jako obecný nedostatek kohoh. Imunologické abnormality a klinické projevy u pacientů s deficiencí Jak3 jsou podobné těm, které se vyskytují v X-spojeném SCID.

• Nedostatek CD45

Transmembránová proteinová tyrosinkináza CD45, specifická pro hematopoetické buňky, je vyžadována pro přenos signálu z antigenního receptoru T- a B-buněk. Mutace genu CD45 vedly k vývoji SCID, který byl charakterizován prudkým poklesem počtu T buněk, normálním obsahem B buněk a progresivním poklesem koncentrací sérových imunoglobulinů. Počet NK lymfocytů se sníží, ale ne úplně.

T-B- NK + TKIN

• Celkový nedostatek RAG1 / RAG2

Proteinové produkty rekombinantně aktivačních genů (RAG1 a RAG2) iniciují tvorbu imunoglobulinů a T-buněčných receptorů nezbytných pro diferenciaci B- a T-buněk. Tak mutace genů RAG vedou k tvorbě silné kombinované imunitní nedostatečnosti. Při této formě imunodeficience neexistují žádné T a B buňky, zatímco počet NK buněk je normální. Množství sérových imunoglobulinů je výrazně sníženo.

• RK citlivý na TKIN (nedostatek Artemis)

V roce 1998 godu byly identifikovány u pacientů s T-B-NK + těžkou kombinovanou imunodeficiencí, který nemá žádnou mutaci genu RAG1 / RAG, vyznačující se vysokou citlivostí pro ionizující záření a mají poruchy obnovu zlomů dvouvláknové DNA (DNA dvojitý zlom vlákno oprava), T- a B lymfocyty rozpoznávají antigeny s použitím molekul receptoru T-buněk (TCR) a imunoglobulinů. Antigen specifické oblasti těchto receptorů se skládají ze tří segmentů: V- (proměnná), D (odrůda) a J (sdružování). Polymorfismus antigen-specifických TCR a imunoglobulinových částí je poskytnut způsob somatické rearranzhirovki a V (D) J rekombinace. Při procesu rekombinace genů imunoglobulinu a TCR RAG indukují proteiny dvojité vlákno. Obnova záření vyvolané zlomy DNA a spontánní vyžaduje účast několika proteinkináz a nově identifikované koeficientem nazývaným Artemis. Společnost Artemis je povinna zastavit buněčný cyklus v případě poškození DNA.

Mutace genu Artemis vést k rozvoji autosomálně recesivní těžkou kombinovanou imunodeficiencí se zvýšenou radiosenzitivity, vyznačující se tím, že chybí T a B lymfocyty a chromozomální nestability. Charakteristickým rysem klinických projevů, kromě charakteristických vlastností scex SCID, je přítomnost léze podobného typu ústní sliznice a dalších lokalizací.

T-B + NK + TKIH

• Nedostatek IL-7R

Progenitor T- a B-buněk exprimuje funkční IL7R sestávající z řetězce a společného řetězce. Exprese tohoto receptoru je kritická pro zrání T-lymfocytů, ale není kritická pro vývoj B-lymfocytů. Mutace genu alfa-IL-7R vedou k vývoji SCID s fenotypem TB-NK + a výrazným snížením sérových koncentrací; imunoglobuliny.

T + B + NK-TKI

V roce 2001 poprvé Gilmour KC a kol. Popsal pacient s nízkým absolutním počtem T-lymfocytů, normálním počtem B buněk a úplnou absencí NK buněk. Ačkoli nebyly nalezeny žádné mutace v gtech společných pro řetězec nebo JAK3, funkční studie prokázaly narušení fosforylace JAK3 prostřednictvím komplexu IL2R. Následná cytometrická analýza ukázala významný pokles exprese beta řetězce IL15 receptoru (IL15Rbeta). Avšak mutace genu IL15Rbeta nemohly být detekovány, což naznačuje přítomnost defektů transkripce, které jsou odpovědné za neexistenci exprese řetězce IL15Rbeta.

• Nedostatek purinových výměnných enzymů

Nedostatek dvou enzymů, které katalyzují purinového metabolismu - adenosindeaminázu (ADA) a purinnukleozidfosfarilazy (PNP), je spojen s rozvojem kombinované imunitní nedostatečnosti. Vzhledem k absenci těchto enzymů pro toxické produkty se hromadí buňky - deeoksiadenozin a deoxyguanosin, částečně fosforylována v lymfoidních buňkách, převede na odpovídající deoxynukleosidtrifosfátů. Toxicita těchto výrobků je zejména důležité v rychle se dělících buněk, a spočívá v inhibici syntézy DNA, indukci apoptózy, a další řešení methylaci. Obě tyto podmínky jsou heterogenní klinické projevy závislosti na umístění mutace genů pro celkem v důsledku trpí funkci příslušného enzymu.

• Nedostatek adenosin-deaminázy (ADA)

Nedostatek adenosin-deaminázy je jednou z prvních identifikovaných forem SCID. Geny adenozin deaminázy jsou v koncentraci 20ql3.ll. Existuje více než 50 variant mutací genu ADA. Existuje vztah mezi geneticky determinovanou reziduální aktivitou adenosin-deaminázy a metabolickým a klinickým fenotypem. ADA je exprimována v různých tkáních, zejména v expresi v nezralých thymocytech a v lymfocytech, protože buňky dozrávají, exprese ADA klesá. Při nedostatku adenosin-deaminázy se v buňkách akumuluje deoxyadenosin-trifosfát a S-adenosyl-homocystein. Tyto metabolity inhibují proliferaci TT a B lymfocytů.

U většiny pacientů s deficiencí adenosine deaminázy se objevují všechny příznaky SCID v raném věku. To je obvykle pacient s nejnižším počtem lymfocytů a nejčasnějšími a nejvážnějšími projevy. Tito pacienti nemají embryty mateřských lymfocytů. Kromě imunologických vlastností může porušení purinového metabolismu způsobit kostní poruchy. Takže s rentgenovým vyšetřením, zvětšeným kosti-chondrálním kloubem (jako u rachit), rozšířením žeberních konců se zjistí panvová dysplazie. Pacienti také popsali následující neurologické změny: nystagmus, smyslovou hluchotu, spastické poruchy, zhoršený psychomotorický vývoj (bez ohledu na infekce). Častým náznakem nedostatku adenosin-deaminázy je zvýšení transamináz, což pravděpodobně svědčí o přítomnosti toxické hepatitidy.

V posledních letech byly popsány varianty s "pozdním nástupem" nedostatku ADA a byly identifikovány dokonce zdravé jedinci s částečnou deficiencí enzymu.

Léčba pacientů se závažnými projevy nedostatku ADA je prakticky stejná jako u ostatních SCID. Nicméně experimentální metodou je jmenování substituční intramuskulární terapie enzymem PEG-ADA v dávce 15-30 mg / kg / týden. Oprava závad vyžaduje dlouhou a konstantní léčbu. Počet a funkce T lymfocytů se obecně zlepšuje na 6-12 týdnů léčby, ale i po dlouhodobé léčbě (10 let) si většina pacientů zachová lymfopenii a mitogenní odpověď.

• Purine-Nucleosond fosforylasová deficience (PNP)

Geny PNP jsou umístěny na 14ql3. Na rozdíl od ADA se aktivita purinové nukleosynfosforylázy zvyšuje s dozráváním T lymfocytů. Při nedostatku PNP v buňkách se akumuluje deoxyguanosin trifosfát, který inhibuje proliferaci T-lymfocytů.

Stejně jako u adenosin deaminázy deficitu, většina pacientů s deficitem purinových-nukleozndfosforilazy klinických projevů SCID rozvíjet v dětství, i když v některých případech je popsáno později spustit. Současné syndromy s nedostatkem PNP jsou uricemie a uricurie. Často se u pacientů s deficitem purin-nukleozndfosforilazy pozorováno autoimunitní (hemolytickou anémii, trombocytopenii, neytroleniya, systémový lupus erythematodes) a neurologické (plegia, paréza, ataxie, třes, mentální retardace) příznaky. Pacienti se zvýšenou tendencí k rakovině. V laboratorní studii dochází k prudkému poklesu T lymfocytů a zpravidla k normálnímu počtu B lymfocytů. Projevy dysregulace B lymfocytů se zvyšování úrovně imunoglobulinů, gamapatie, přítomnost autoprotilátek.

• Nedostatek MHC II

Syndrom „holé lymfocyt“ je vrozenou imunodeficiencí, rozvíjí vzhledem k nedostatku povrchové exprese molekuly třídy II hlavního histokompatibilního komplexu buněk (MHC II). Při této nemoci v důsledku vad v genech, které kontrolují MHC II, žádná exprese dochází k jeho molekul nezbytných pro diferenciaci a aktivaci CD4 + buněk, narušený výběru T-buněk v thymu, a vyvíjí v těžkém stavu imunodeficience. Poškozené geny kódují čtyři vysoce specifické transkripční faktory (RFXANK, RFX5, RFXAP a SITA) regulující expresi MHC II. První tři jsou podjednotky RFX (Regulatory Factor X), trimerní DNA vazebný komplex, který reguluje všechny promotory MHC II. CIITA (aktivátor transkripce třídy II) je nezávazný koaktivátor DNA, který řídí expresi MHC II.

Onemocnění je charakterizováno typickými klinickými příznaky SCID, které však postupují snadněji. Ve skupině 9 netransplantačních pacientů s tímto onemocněním byla průměrná délka života 7 let.

V laboratorní studii došlo k významnému poklesu CD4 + lymfocytů s normálním počtem normálních CD8 + lymfocytů. U některých pacientů neexistuje žádná exprese nejen MHC II molekul, ale také MHC I. Celkově existuje výrazná nedostatečnost odpovědi T buněk, produkce imunoglobulinů je také výrazně snížena.

• Nedostatek TAP

TAP {Transporter Associated Protein) je nutný pro transport antigenních peptidů do endolasomatického retikulu a jejich připojení k molekulám MHC I. Třídy. Byly odhaleny chyby 1 a 2 podjednotek TAP (TAP1 a TAP2). Typické laboratorní projevy u pacientů s deficitem TAP jsou: nedostatek exprese MHC třídy I, v blízkosti normální hladiny imunoglobulinů (někteří pacienti měli selektivní deficit IgM), nedostatek protilátkové odpovědi na polysacharidové antigeny. Různí pacienti měli normální nebo postupně klesající počet CD8 T lymfocytů, zbývající subpopulace lymfocytů byly obvykle normální. U této formy CIN je vysoká citlivost na bakteriální infekce slizničního respiračního traktu, jsou charakteristické granulomatózní kožní léze. Virové infekce a infekce způsobené intracelulárními patogeny jsou vzácné. Jednotliví pacienti popsali asymptomatický průběh a pozdní nástup klinických projevů imunodeficience.

• Nedostatek CD25

Mutace genu alfa řetězce receptoru IL-2 (IL2Rct) {CD25), vedla k vývoji CIN se snížením počtu a porušování proliferaci periferních T-buněk a vývoj normálních B-buněk. Diferenciace tymocytů není narušena, ale přes normální expresi CD2, CD3, CD4 a CD8, CD25, kortikální thymocyty neexprimují CD1. Pacienti mají zvýšenou náchylnost k virovým infekcím (CMV a kol.), A již v raném věku trpí opakující bakteriálních a mykotických infekcí, chronický průjem, pacienti také ukazuje lymfoproliferaci, podobný tomu v Alp. Předpokládá se, že je založeno na poruše regulace apoptózy v thymu, což vede k rozšíření autoreaktivních klonů v různých tkáních.

• Nedostatek CBZ a CD3e

Receptorový komplex T buněk rozpoznávající antigen sestává z samotného T buněčného receptoru (TCR) a molekuly CD3. Existují dva typy TCR, z nichž každý sestává ze dvou peptidových řetězců - ab a yv. Hlavní funkcí TCR je vazba antigenního peptidu spojeného s produkty hlavního histokompatibilního komplexu a CD3 je přenos antigenního signálu do buňky. CD3 zahrnuje molekuly 4-5 typů. Všechny řetězce komplexu CD3 (y, v, e, £, t) jsou transmembránové proteiny. Mutace v genových řetězcích y, v, nebo £ vedou ke snížení počtu zralých T buněk s nízkou expresí TCR. Mutace e genu řetězce vedou k porušení diferenciace thymocytu na úrovni CD4-CD8-. U lidí, nedostatek CD3 snižuje množství CD8 + T lymfocyty a CD4 + CD45RA +, obsah CD4 + CD45R0 +, B a NK-buněk a koncentrace v séru imunoglobulinů - normální. Klinický fenotyp s deficitem CD3y a CD3e se mění i u členů jedné rodiny od projevů až po poměrně mírný průběh onemocnění.

• Nedostatek ZAP70

Proteinové tyrozin kinázy rodiny ZAP70 / Syk hrají důležitou roli při přenosu signálu z receptoru rozpoznávající antigen, jsou nezbytné pro normální vývoj T-lymfocytů. ZAP70 je nezbytný pro diferenciaci ab T lymfocytů. Při nedostatku ZAP70 se vyvine selektivní nedostatek buněk CD8 +. Počet CD4 + cirkulujících buněk je normální, ale mají výrazné poruchy ve formě nedostatečné produkce IL-2 a proliferační aktivity. Koncentrace sérových imunoglobulinů jsou sníženy.