Strategie léčby diabetické nefropatie

Strategii léčby diabetické nefropatie lze rozdělit do tří fází:

• primární prevence diabetické nefropatie, zaměřená na prevenci rozvoje patologie ledvin u pacientů s normoalbuminurií;
• sekundární prevence diabetické nefropatie (léčba pacientů s mikroalbuminurií k prevenci těžké proteinurické fáze diabetické nefropatie);
• terciární prevence diabetické nefropatie (terapeutická opatření u pacientů s diabetes mellitus s proteinurií za účelem zpomalení poklesu filtrační funkce ledvin a progrese chronického selhání ledvin).

Primární prevence

Cílem primární prevence diabetické nefropatie je zabránit rozvoji mikroalbuminurie u pacientů s diabetem mellitus s normoalbuminurií, u kterých je vysoké riziko vzniku diabetického onemocnění ledvin. Rizikovou skupinou pro rozvoj mikroalbuminurie jsou pacienti s diabetem mellitus s:

• neuspokojivá kompenzace metabolismu sacharidů (HbA1c>7 %);
• trvání diabetu mellitus více než 5 let;
• hyperfiltrace a snížená funkční rezerva ledvin;
• přítomnost retinopatie;
• přítomnost hyperlipidemie.

Kompenzace metabolismu sacharidů se dosahuje racionálním výběrem hypoglykemických léků. Data z velkých studií ukazují, že optimální kompenzace metabolismu sacharidů (snížení HbA1c na úroveň nižší než 7,5 %) umožnila snížit riziko mikroalbuminurie o 34 % a proteinurie o 43 % ve studii DCCT a snížit riziko mikroangiopatie o 25 % ve studii UKPDS.

Je diskutováno použití ACE inhibitorů k normalizaci intrarenální hemodynamiky v subpresorové dávce (5 mg/den). Ve studiích M. V. Šestakové u pacientů s diabetes mellitus s hyperfiltrací a nedostatkem funkční renální rezervy vedla léčba ACE inhibitory v supresorové dávce po dobu 1 měsíce k obnovení intraglomerulárních hemodynamických parametrů. Pro konečné určení léčebné taktiky jsou však nutné rozsáhlé kontrolované randomizované studie.

Za hlavní principy primární prevence diabetické nefropatie se tedy považují ideální (optimální) kompenzace metabolismu sacharidů – udržování HbA1c

Sekundární prevence

Sekundární prevence diabetické nefropatie zahrnuje terapeutická opatření zaměřená na prevenci progrese patologických změn ledvin u pacientů s diabetem mellitus s diabetickou nefropatií ve stádiu mikroalbuminurie. Jak již bylo uvedeno, jedná se o poslední, reverzibilní stádium diabetické nefropatie, proto je nesmírně důležité ji včas diagnostikovat a přijmout veškerá nezbytná preventivní opatření.

Lze identifikovat několik nejdůležitějších rizikových faktorů pro rychlou progresi diabetické nefropatie ve stádiu mikroalbuminurie:

• HbA1c > 7,5 %; albuminurie více než 100 mg/den;
• krevní tlak > 130/85 mmHg;
• celkový sérový cholesterol vyšší než 5,2 mmol/l.

Stejně jako v předchozí fázi patří mezi hlavní terapeutické principy zaměřené na prevenci přechodu mikrolbuminurie do proteinurie kompenzace metabolismu sacharidů, korekce intrarenální hemodynamiky a v případě potřeby antihypertenzní a hypolipidemická terapie.

Pro kompenzaci metabolismu sacharidů u pacientů s diabetem mellitus 1. typu by měla být praxe intenzivní inzulinoterapie zásadní pro dosažení vysoce kvalitní metabolické kontroly. Dosud bylo provedeno více než 5 velkých multicentrických randomizovaných studií, které potvrzují výhody intenzivní inzulinoterapie ve srovnání s tradiční terapií při dosažení dobré kompenzace diabetu mellitus a prevenci progrese diabetické nefropatie ve stádiu mikroalbuminurie.

Při analýze výsledků studií se ukázalo, že ne každá úroveň mikroalbuminurie je reverzibilní, a to ani při optimální kompenzaci metabolismu sacharidů. Ve studiích Steno se tak ukázalo, že při hladině mikroalbuminurie nižší než 100 mg/den vedla kompenzace diabetu mellitus ke snížení vylučování albuminu močí na normální hodnoty, při mikroalbuminurii > 100 mg/den se ani při dlouhodobé kompenzaci diabetu mellitus vylučování albuminu močí nesnížilo.

Byl proveden velký počet randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií zaměřených na studium nefroprotektivní aktivity ACE inhibitorů v trvaní 2 až 8 let u normotenzních pacientů s diabetem mellitus 1. typu a diabetickou nefropatií ve stádiu mikroalbuminurie. Všechny studie bez výjimky vedly ke shodě, že ACE inhibitory účinně inhibují progresi diabetické nefropatie ve stádiu mikroalbuminurie. Největší studie zjistila, že z 235 pacientů s diabetem mellitus 1. typu s mikroalbuminurií se proteinurie po 2 letech léčby vyvinula pouze u 7 % pacientů užívajících kaptopril a u 21 % pacientů užívajících placebo (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Dlouhodobá léčba (více než 8 let) ACE inhibitory u pacientů s mikroalbuminurií také umožňuje zachovat filtrační funkci ledvin a zabraňuje meziročnímu poklesu SCF.

O užívání ACE inhibitorů u pacientů s diabetem mellitus 2. typu ve srovnání s pacienty s diabetem mellitus 1. typu existuje méně údajů od zahraničních i domácích autorů, ale nejsou méně přesvědčivé. U těchto pacientů byl také získán výrazný nefroprotektivní účinek užívání léků v této skupině. První dlouhodobá randomizovaná dvojitě zaslepená studie o užívání ACE inhibitoru u pacientů s diabetem mellitus 2. typu s mikroalbuminurií ukázala, že po 5 letech léčby lékem se proteinurie vyvinula pouze u 12 % pacientů, zatímco při léčbě placebem u 42 % pacientů. Roční tempo poklesu SCF u pacientů léčených ACE inhibitory se zpomalilo 5krát ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

Pokud je u pacientů s mikroalbuminurií zjištěna dyslipidémie (hypercholesterolémie a/nebo hypertriglyceridemie), je nutné provést soubor opatření zaměřených na normalizaci metabolismu lipidů, protože hyperlipidemie je jedním z hlavních faktorů progrese diabetické nefropatie. Tato opatření zahrnují jak nefarmakologickou terapii, tak podávání aktivních léků. Úspěšná terapie snižující hladinu lipidů může významně zpomalit tempo rozvoje diabetické nefropatie.

Obnovení narušené intrarenální hemodynamiky lze dosáhnout nefarmakologickými metodami, zejména omezenou konzumací živočišných bílkovin. Experimentální studie prokázaly, že dieta s vysokým obsahem bílkovin vede ke zvýšení intraglomerulární hypertenze a v důsledku toho k rychlé progresi glomerulosklerózy. Z tohoto důvodu se ve stádiu mikroalbuminurie doporučuje mírně omezit příjem bílkovin s potravou, aby se snížila intraglomerulární hypertenze. Optimální obsah bílkovin ve stravě v této fázi poškození ledvin by neměl překročit 12–15 % celkového denního kalorického příjmu potravy, což není více než 1 g bílkovin na 1 kilogram tělesné hmotnosti.

Základní principy sekundární prevence diabetické nefropatie:

• ideální (optimální) kompenzace metabolismu sacharidů - udržování HbA1c
• užívání ACE inhibitorů v subpresorových dávkách při normálních hladinách krevního tlaku a v průměrných terapeutických dávkách při zvýšení krevního tlaku;
• provádění terapie snižující lipidy (v případě těžké hyperlipidemie);
• dieta s mírným omezením živočišných bílkovin (ne více než 1 g bílkovin na 1 kg tělesné hmotnosti).

Terciární prevence

Prevence rychlého poklesu filtrační funkce ledvin a rozvoje chronického selhání ledvin u pacientů s diabetem mellitus v proteinurickém stádiu diabetické nefropatie se nazývá terciární prevence diabetické nefropatie.

Rizikové faktory pro rychlý pokles funkce ledvinového vylučování dusíku u pacientů s diabetes mellitus ve stádiu proteinurie: HbA1c > 8 %, krevní tlak > 130/85 mmHg, hyperlipidemie (celkový cholesterol v séru nad 5,2 mmol/l, triglyceridy v séru nad 2,3 mmol/l), proteinurie nad 2 g/den, dieta s vysokým obsahem bílkovin (nad 1 g bílkovin na 1 kg tělesné hmotnosti), nedostatečná systematická léčba arteriální hypertenze (zejména ACE inhibitory).

Na základě uvedených rizikových faktorů pro rychlý rozvoj chronického selhání ledvin jsou hlavními terapeutickými principy v této fázi kompenzace metabolismu sacharidů, korekce krevního tlaku, terapie snižující hladinu lipidů a dieta s nízkým obsahem bílkovin.

U pacientů s diabetem mellitus 1. typu zůstává nejracionálnější metodou udržení kompenzace/subkompenzace metabolismu sacharidů ve stádiu proteinurie metoda intenzivní inzulínové terapie; u pacientů s diabetem mellitus 2. typu použití perorálních antidiabetik. Pokud jsou neúčinná, pacienti jsou převedeni na inzulínovou terapii.

Ve stádiu proteinurie závisí další osud pacienta s diabetem na úspěšném výběru antihypertenziv. Pokud se pacientovi s těžkou diabetickou nefropatií podaří stabilizovat krevní tlak na úrovni nepřesahující 130/85 mm Hg, rychlost poklesu filtrační funkce ledvin se zpomalí 3–5krát, což významně oddaluje nástup terminálního selhání ledvin. U pacientů s diabetickou nefropatií ve stádiu proteinurie jsou nejúčinnější ACE inhibitory, které mají silný antihypertenzní a nefroprotektivní účinek. Pro zesílení antihypertenzního účinku lze léky této skupiny kombinovat s blokátory kalciových kanálů, diuretiky a beta-blokátory.

Aktivní hypolipidemická terapie diabetu by měla být zahájena až po dosažení kompenzace (nebo subkompenzace) metabolismu sacharidů. Pokud hladina cholesterolu zůstává v rozmezí 5,2-6,2 mmol/l, je předepsána nefarmakologická hypolipidemická terapie, která zahrnuje dodržování nízkocholesterolové diety, zvýšení objemu fyzické aktivity, omezení příjmu alkoholu atd. Pokud tato opatření nevedou ke snížení hladiny cholesterolu do 3 měsíců, je předepsána farmakologická hypolipidemická terapie.

V případě velmi vysokých hladin cholesterolu v séru (více než 6,5 mmol/l) je okamžitě předepsána aktivní hypolipidemická terapie, protože takové hodnoty cholesterolu jsou spojeny s vysokým rizikem úmrtí na kardiovaskulární patologii.

Ve stádiu výrazné proteinurie se zavádí přísnější snížení příjmu živočišných bílkovin - na 0,7-0,8 g na 1 kg tělesné hmotnosti. Taková omezení jsou nezbytná ke snížení hemodynamické zátěže ledvin způsobené dietou s vysokým obsahem bílkovin a ke snížení filtrační zátěže ledvin bílkovinami. Účinnost diety s nízkým obsahem bílkovin u pacientů s diabetes mellitus byla dlouhodobě prokázána v četných klinických studiích, které prokázaly pokles proteinurie, zpomalení progresivního poklesu filtrační funkce ledvin a stabilizaci krevního tlaku u pacientů s výrazným stádiem diabetické nefropatie. Takové omezení příjmu živočišných bílkovin musí dodržovat nejen pacienti se středně těžkou proteinurií, ale také pacienti s rozvinutým nefrotickým syndromem, kdy ztráty bílkovin močí přesáhnou 3,5 g/den.