Standardy léčby ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody

V roce 1995 byly publikovány výsledky studie NINDS o aktivátoru tkáňového plazminogenu. Tato studie byla mezníkem v léčbě cévní mozkové příhody, protože poskytla první definitivní důkaz, že poškození mozku způsobené cévní mozkovou příhodou lze omezit terapeutickým zásahem. Díky tomu se cévní mozková příhoda stala skutečnou neurologickou naléhavou situací. V současné době je jedinou osvědčenou léčbou cévní mozkové příhody tkáňový aktivátor plazminogenu následovaný dlouhodobým podáváním antitrombotika. Řada látek s údajnými neuroprotektivními účinky však v současné době prochází klinickými studiemi fáze II a III. Je možné, že stejně jako v případě srdeční ischemie bude brzy v léčbě cévní mozkové příhody použita kombinace reperfúze a cytoprotekce.

V minulosti se obecně uznává, že ischemické poranění mozku se vyvíjí rychle, protože neurologický deficit dosáhl své maximální závažnosti krátce po nástupu příznaků. Věřilo se, že i kdyby se ohrožená mozková tkáň podařilo zachránit, neovlivnilo by to konečný výsledek, protože funkční deficit by se nezměnil. Navíc neexistovaly žádné informace o době potřebné k nevratnému poškození mozku, protože neexistoval způsob, jak do tohoto procesu zasáhnout. Analýza klinických údajů vedla k předpokladu, že k poškození mozku dochází rychle a dosahuje své maximální závažnosti v době nástupu příznaků.

Tento závěr byl do jisté míry podpořen daty získanými při studii mozkové perfuze v případě srdeční zástavy. V tomto případě lze časový rámec mozkové ischemie snadno odhadnout. Když srdeční aktivita ustane, mozková perfuze rychle klesne na nulu a reperfuze mozku jasně odpovídá okamžiku obnovení arteriálního tlaku. Mozek toleruje zastavení krevního oběhu po dobu maximálně 10 minut, po kterých dochází k nevratnému poškození nejcitlivějších oblastí mozku. Méně citlivé oblasti mozku jsou schopny přežít globální ischemii pouze po dobu několika dalších minut. K masivnímu poškození mozkové kůry tedy dochází, pokud je pacient resuscitován více než 15 minut po srdeční zástavě. Jiné orgány nejsou vůči ischemii o moc odolnější než mozek. Ledviny, játra a srdce jsou obvykle významně poškozeny během srdeční zástavy takové doby, že je dostatečná pro rozvoj masivního poškození mozku. Náhlý nástup příznaků cévní mozkové příhody vedl k přesvědčení, že poškození mozku se rychle stává nevratným. To vedlo až donedávna k závěru, že léčba cévní mozkové příhody v akutní fázi pravděpodobně nebude mít žádný účinek.

Ischemický polostín

Naštěstí arteriální okluze zodpovědná za ischemickou cévní mozkovou příhodu nepřeruší přívod krve do všech postižených oblastí mozku, protože pouze v některých oblastech klesá perfuze na úroveň pozorovanou při srdeční zástavě. V této centrální zóně ischemie se pravděpodobně během několika minut vyvine nevratné poškození a přinejmenším v současnosti není léčitelné. Většina postižené mozkové tkáně je však vystavena středním úrovním ischemie, protože čím větší je vzdálenost od centrální zóny, tím vyšší je perfuze, až do oblasti normální perfuze zajištěné jinou cévou. Existuje určitý práh perfuze, nad kterým může mozková tkáň přežít neomezeně dlouho; možná je pouze dočasná ztráta funkce, ale infarkt se nikdy nerozvine. Hranice infarktové zóny při okluzi mozkové tepny je definována prahovou linií perfuze, která odděluje tkáň, která přežije, od té, která následně podléhá nekróze.

Snížená perfuze způsobuje okamžitou ztrátu funkce, což vysvětluje rychlý nástup symptomů, které rychle dosahují svého maximálního rozvoje. Ačkoli se symptomy objevují rychle, rozvoj plného infarktu trvá nějakou dobu. Experimentální modely mozkové ischemie ukázaly, že mírná ischemie musí být udržována po dobu 3–6 hodin, aby došlo k vyvolání infarktu. Pokud se infarkt po 6 hodinách mírně snížené mozkové perfuze nerozvine, nebude se dále rozvíjet. Oblast středního snížení perfuze, ve které se infarkt může rozvinout během několika hodin, se nazývá ischemický polostín. Je primárním cílem terapie akutní cévní mozkové příhody. Realita ischemického polotisku jako oblasti mozku, kterou lze zachránit po rozvoji symptomů cévní mozkové příhody, je u pacientů obtížné prokázat, ale jeho existence vyplývá z výsledků získaných v experimentálních modelech ischemie. Až donedávna neexistovaly metody, které by mohly studovat mozkovou perfuzi nebo funkční stav lidského mozku během ischemické epizody. V současné době se studují možnosti nových technik magnetické rezonance – difuzně vážené a perfuzní MRI – v diferenciaci reverzibilních a ireverzibilních ischemických mozkových lézí.

Skupina pro mozkové příhody a koncept „mozkového infarktu“

Vzhledem k organizačním obtížím spojeným s dopravou pacienta do nemocnice a mobilizací lékařů k provedení neodkladných diagnostických a terapeutických opatření by měly být v lékařských zařízeních organizovány speciální skupiny specializující se na léčbu cévní mozkové příhody. Termín „mozková mrtvice“ je navržen jako alternativa k termínu „mrtvice“, aby se zdůraznilo, že mozková ischemie je v současnosti stejně léčitelným stavem jako infarkt myokardu.

Vzhledem k tomu, že se neodkladná terapie cévní mozkové příhody stává standardem péče, měly by nemocnice zavést systém pro rychlé vyšetření pacientů se známkami mozkové ischemie, stejně jako u srdeční ischemie. Stejně jako u akutní srdeční ischemie by pacienti s akutní mozkovou ischemií měli být hospitalizováni pouze v těch nemocnicích, kde je možné rychlé vyšetření a zahájení léčby.

Jedinou v současnosti dostupnou specifickou akutní terapií ischemické cévní mozkové příhody je tPA, která by měla být podána do 3 hodin od nástupu příznaků. Před podáním tPA by mělo být provedeno CT vyšetření hlavy, aby se vyloučilo intracerebrální krvácení. Minimální požadavky na zdroje pro léčbu cévní mozkové příhody tedy zahrnují schopnost provést rychlé neurologické vyšetření, CT vyšetření a tPA.

Terapeutické strategie pro léčbu cévní mozkové příhody

Principy urgentní léčby cévní mozkové příhody jsou stejné jako ty, které se používají při léčbě srdeční ischemie. Při srdeční ischemii se používá několik strategií k minimalizaci poškození srdečního svalu, z nichž první, reperfúze, má klíčový význam. Průtok krve musí být obnoven co nejrychleji, aby se zabránilo dalšímu poškození. Za tímto účelem se v akutní fázi obvykle provádí trombolýza k obnovení perfuze, která je poté často doplněna strukturální obnovou tepen, buď balonkovou angioplastikou, nebo bypassem koronární tepny. Cytoprotektivní terapie se také používá ke zvýšení odolnosti srdečního svalu vůči ischemii, což mu umožňuje déle přežít při nízké úrovni perfuze. Farmakologický zásah tak snižuje zátěž srdce a umožňuje ischemické tkáni přežít období nízké perfuze. Pacientům se srdeční ischemií se navíc předepisují léky k prevenci následných ischemických epizod. K tomuto účelu se používají antikoagulancia a antiagregační látky, které zabraňují tvorbě trombů.

Reperfuze a trombolytická terapie

Vzhledem k neschopnosti rychle a spolehlivě měřit perfuzi u pacientů se symptomatickou mozkovou ischemií je o spontánním průběhu ischemie známo jen málo. Stávající data naznačují, že ke spontánní reperfuzi u mozkové ischemie často dochází. Zdá se však, že k takové reperfuzi dochází poté, co byla ztracena možnost omezit objem poškozené tkáně.

První zkušenosti s trombolytickou terapií u srdeční ischemie byly získány intraarteriálním podáním enzymů rozpouštějících tromby nebo jejich aktivátorů, jako je urokináza, streptokináza nebo tPA. Po prokázání praktické hodnoty intraarteriální terapie byly zkoumány možnosti intravenózní trombolýzy pod kontrolou koronární angiografie.

Počáteční studie trombolýzy u cévní mozkové příhody zahrnovaly také intraarteriální podávání trombolytik. Výsledky byly často dramatické: po rozpuštění trombu a rychlém odstranění uzávěru velké cévy došlo u mnoha pacientů k významnému obnovení neurologických funkcí. Studie však ukázaly, že hlavní komplikací trombolytické terapie je krvácení, které je zvláště časté, pokud byly pokusy o lýzu trombu provedeny mnoho hodin po nástupu ischemie.

Studie tPA provedená Národními instituty zdraví (USA) prokázala účinnost intravenózní trombolýzy u cévní mozkové příhody. Zlepšení výsledků léčby cévní mozkové příhody bylo zaznamenáno po 3 měsících, měřeno pomocí 4 stupnic. Studie tPA byla dobře navržena a potvrdila potřebu minimalizovat dobu mezi nástupem příznaků a léčbou. Jedním z cílů studie bylo otestovat klinický protokol, který by mohl být použit v jakékoli nemocnici, kde je k dispozici rychlé neurologické vyšetření a CT vyšetření. Vzhledem k tomu, že účelem studie bylo vyhodnotit účinnost tPA v rutinním klinickém prostředí, angiografie nebyla provedena. Proto byl předpoklad okluze cévy a posouzení účinnosti léčby založeno pouze na klinických datech. Účelem studie nebylo zjistit, zda lék skutečně způsobuje reperfuzi.

Hlavní komplikací trombolytické terapie je mozkové krvácení. Výskyt intracerebrálního krvácení ve studii s tPA byl 6,4 %. Tato míra byla mnohem nižší než v Evropské studii se streptokinázou (21 %), která neprokázala terapeutický účinek trombolýzy. Přestože podávání tPA způsobilo několik případů fatálního intracerebrálního krvácení, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v úmrtnosti po 3 měsících mezi léčebnou a kontrolní skupinou.

Protokol léčby aktivátorem tkáňového plazminogenu (tPA)

Kritéria pro zařazení

• Podezření na akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu
• Možnost podání tPA do 3 hodin po nástupu prvních příznaků
• Žádné nedávné změny na CT (s výjimkou mírných časných známek ischemie)

Kritéria vyloučení

• Intracerebrální krvácení nebo podezření na spontánní subarachnoidální krvácení
• Rychlé zlepšení svědčící pro TIA
• Minimální závažnost symptomů (skóre škály cévní mozkové příhody National Institutes of Health, USA - méně než 5 bodů)
• Mozková mrtvice nebo závažné poranění hlavy v posledních 3 měsících
• Anamnéza intracerebrálního krvácení, která může zvýšit riziko následného krvácení u pacienta
• Velký chirurgický zákrok v předchozích 14 dnech
• Krvácení do gastrointestinálního nebo urogenitálního traktu v posledních 3 týdnech
• Nekomprimovaná arteriální punkce v předchozích 7 dnech
• Lumbální punkce v předchozích 7 dnech
• Systolický tlak >185 mmHg nebo diastolický tlak >110 mmHg nebo potřeba aktivní antihypertenzní léčby (např. nitroprusidem)
• Užívání warfarinu nebo heparinu v předchozích 48 hodinách (užívání aspirinu nebo tiklopidinu je povoleno)
• Koagulopatie (se zvýšením parciálního tromboplastinového a protrombinového času nebo snížením počtu krevních destiček - pod 100 000 v 1 μl)
• Možnost těhotenství (ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test)
• Podezření na perikarditidu
• Příznaky pokročilého onemocnění jater nebo terminálního onemocnění ledvin
• Epileptický záchvat na začátku mrtvice
• Kóma při přijetí
• Symptomatická hypoglykémie

Doporučení pro klinické použití tPA jsou v souladu s protokolem studie. Dávka by měla být 0,9 mg/kg a neměla by překročit 90 mg. Zvláště důležitý je požadavek, aby od nástupu příznaků (doba by měla být jasně definována) do podání léku neuplynuly více než 3 hodiny. Lék není indikován u pacientů s mírnými nebo rychle ustupujícími příznaky. Kontraindikací použití tPA je průkaz intracerebrálního krvácení na CT. Klinické studie nebyly zahrnuty pacienty se systolickým tlakem přesahujícím 185 mm Hg nebo diastolickým tlakem přesahujícím 110 mm Hg. V některých případech byla použita mírná antihypertenziva, aby se zajistilo, že krevní tlak splňuje kritéria pro zařazení. Přestože je třeba tento požadavek protokolu dodržovat, je třeba dbát opatrnosti, aby se zabránilo nadměrnému snížení krevního tlaku.

Opatrnost je nutná i při podávání tPA pacientům s časnými hypodenzními lézemi na CT. Ačkoli tito pacienti nebyli ze studie tPA vyloučeni, výsledky ukázaly, že výskyt hypodenzních lézí u pacientů se symptomatickým intrakraniálním krvácením byl 9 % (4 pacienti dostávali tPA, 2 placebo) ve srovnání se 4 % v celkové skupině. Vzhledem k tomu, že časné hypodenzní léze na CT mohou naznačovat chybu v načasování nástupu příznaků a počet takových pacientů je malý, je pravděpodobně nejlepší tPA u této skupiny pacientů vynechat.

Na základě výsledků studie s tPA někteří odborníci namítají proti užívání tohoto léku s odkazem na relativně vysoké riziko komplikací. I s ohledem na tato omezení je však třeba poznamenat, že celkově užívání léku vedlo ke statisticky významnému zlepšení výsledků léčby cévní mozkové příhody. Zdá se pravděpodobné, že s hromaděním zkušeností s lékem se jeho užívání rozšíří. V současné době probíhají pokusy o optimalizaci protokolu s cílem minimalizovat hemoragické komplikace a zjistit, zda je kombinace tPA s jinými léky, zejména neuroprotektivními látkami, účinná.

Tkáňový aktivátor plazminogenu a reperfúze

Mozkové cévy nebyly během studie s tPA vyšetřovány. Studie byla rozdělena do dvou částí. První skončila vyšetřením pacienta 24 hodin po podání tPA, v době, kdy léčebný účinek ještě nebylo možné prokázat pomocí klinických škál. Terapeutický účinek se stal zřetelnějším během druhé části studie, 3 měsíce po podání léku. Některé studie s intraarteriálním tPA zahrnovaly identifikaci okludovaných tepen, což umožnilo korelovat arteriální průchodnost s klinickými projevy. Vzhledem k tomu, že obnovení průtoku krve je v některých případech doprovázeno dramatickou regresí symptomů, lze předpokládat, že účinek tPA může být spojen nejen s přímým účinkem na okludovanou tepnu, ale také s jeho účinkem na primární kolaterály, které jsou v důsledku nízkého průtoku krve vystaveny sekundární okluzi. Na druhou stranu není pochyb o tom, že tPA podporuje reperfuzi postižené oblasti mozku, protože zpoždění v podávání léku je spojeno s rozvojem krvácení indikujících reperfuzi.

Další strategie pro podporu reperfúze

V modelu reverzibilní okluze střední mozkové tepny u potkanů blokování adheze leukocytů zmenšilo velikost ischemické léze. Po ischemii endotelové buňky v postižené oblasti mozku zvýšily expresi molekuly adheze leukocytů ICAM-1. Vzhledem k tomu, že velikost ischemické zóny byla v experimentálním modelu zmenšena pomocí monoklonálních protilátek proti ICAM-1 podávaných během reperfúze, lze předpokládat, že endoteliální odpověď na ischemii zpomaluje zotavení během reperfúze. Obnova perfúze tedy může být s inhibicí adheze leukocytů úplnější.

Dalším faktorem, který může snižovat průtok krve mozkem během reperfúze, je trombóza malých kolaterálních cév. Je možné, že rozpouštění těchto trombů je důležitou součástí účinku tPA. V těchto případech mohou být užitečná i antitrombotika, jako je aspirin nebo heparin.

Ke zlepšení perfuze po ischemii lze použít i jiné strategie a jejich účinnost byla studována jak na zvířecích modelech, tak u pacientů. Z nich byly hypertenze a hemodiluce studovány nejintenzivněji. Potenciál pro vyvolání hypertenze byl dobře studován u traumatického poranění mozku, kde zvýšený nitrolební tlak omezuje mozkovou perfuzi. Hypertenze se často používá při léčbě subarachnoidálního krvácení, kde mozkový vazospasmus snižuje perfuzi a může vést k sekundárnímu ischemickému poranění mozku.

Endoteliální oxid dusnatý hraje také důležitou roli v reperfuzi mozkové tkáně. Oxid dusnatý se produkuje v různých tkáních, včetně endotelu, kde slouží jako intracelulární a mezibuněčný mediátor. Oxid dusnatý, silný vazodilatátor, normálně udržuje arteriální průtok krve, ale může být také mediátorem ischemického poškození neuronů. Účinky na hladiny oxidu dusnatého v experimentálních modelech mozkové ischemie přinesly protichůdné výsledky, protože výsledek závisí na vztahu mezi jeho účinkem na mozkovou perfuzi a jeho neurotoxickým účinkem.

V klinickém prostředí není vždy nutné usilovat o přísnou kontrolu krevního tlaku v úzkém rozmezí v akutní fázi cévní mozkové příhody, s výjimkou již zmíněné situace, kdy pacienti dostávají tPA. Ačkoli je hypertenze dlouhodobým rizikovým faktorem cévní mozkové příhody, může v akutní fázi cévní mozkové příhody zlepšit perfuzi. Intervence je nutná pouze tehdy, když krevní tlak stoupne na nebezpečné úrovně. Antihypertenziva se v akutní fázi cévní mozkové příhody často vysazují, ale u pacientů užívajících beta-blokátory je to kontraindikováno, protože jejich vysazení může vyvolat ischemii myokardu, proto se upřednostňují látky, které snižují příznaky arteriální okluze. Farmakodynamické účinky těchto léků by měly ovlivňovat kontraktilní odpověď cév, průtok krve mozkem a reologické vlastnosti krve.

Halidor (bencyklan) při intravenózním podání spolehlivě zvyšuje hladinu průtoku krve mozkem v ischemické oblasti, aniž by způsoboval efekt „krádeže“. V tomto ohledu stojí za zmínku údaje, podle kterých bencyklan dokáže uvolnit skleroticky změněné cévy. Během ischemie se zvyšuje pravděpodobnost potlačení schopnosti erytrocytů se pohybovat. Použití bencyklanu způsobuje dva patogenetické účinky: potlačení osmotické plazmolýzy a viskozity cytosolu erytrocytů a také eliminuje nehomogenní distribuci membránových proteinů.

Frekvenci reokluze stenózních cév po katetrizační deobliteraci Dotterovou metodou lze významně snížit použitím bencyklanu. V dvojitě zaslepené studii Zeitler (1976) zjistil, že bencyklan v dávce 600 mg denně perorálně snižuje frekvenci retrombózy cév s obnovením průchodnosti ve stejné míře jako ASA.

Jednotlivé složky viskozity plné krve - agregace a elasticita krevních destiček, koagulace - se mění s určitým farmakologickým účinkem. Korelační analýza odhalila lineární vztah mezi koncentrací bencyklanu a snížením spontánní agregace krevních destiček. Léčivo snižuje vychytávání adenosinu krevními destičkami a zároveň inhibuje serotoninem indukovanou reakci uvolňování obsahu krevních destiček. To se týká především beta-tromboglobulinového proteinu (P-TG). Podle nejnovějších údajů by obsah beta-TG měl korelovat s AG. Při užívání bencyklanu se hladina beta-TG v krevní plazmě významně snížila.

Bencyklan blokuje vápníkové kanály, snižuje intracelulární koncentraci Ca2 ⁺, aktivuje NO syntázu, zvyšuje produkci NO. Zároveň inhibuje fosfodiesterázu, selektivně blokuje 5-HT serotoninové receptory v erytrocytech a krevních destičkách, což vede k akumulaci cyklického AMP, který nepřímo ovlivňuje snížení adheze leukocytů, což umožňuje obnovit průtok krve v mikrocévách.

Skutečnost užívání přípravku Galidor u pacientů s cévní mozkovou příhodou se tak stává pochopitelnou. Doporučená dávka léku by měla být alespoň 400 mg denně. Délka užívání léku závisí na závažnosti cévní patologie a pohybuje se od 3 týdnů do 3 měsíců, s následnými opakovanými kúrami po šesti měsících.

Zároveň bychom neměli zapomínat na skutečnost, že užívání bencyklanu u pacientů s těžkou srdeční patologií může způsobit zvýšení tachyarytmie, ale bylo prokázáno, že 90 % pacientů při užívání bencyklanu nepociťuje žádné vedlejší účinky a komplikace.

Kontraindikace pro předepisování léku jsou tachyarytmie, renální nebo jaterní insuficience, věk do 18 let.

Halidor je kompatibilní s léky jiných farmakologických skupin, avšak při kombinaci se srdečními glykosidy a diuretiky je nutné sledovat hladinu draslíku v krevním séru kvůli možnému rozvoji hypokalemie. Při kombinaci s těmito léky a léky, které tlumí myokard, se dávka Halidoru snižuje na 200 mg denně.

Prevence opakujících se ischemických epizod

Studie důsledně prokazují vysoké riziko ischemického zvětšení v průběhu času nebo opakované cévní mozkové příhody v jiné části mozku. To je v souladu s konceptem, že většina ischemických cévních mozkových příhod je embolické povahy, přičemž embolie vzniká v srdci nebo ateromatózních plátech ve velkých cévách. Proto se předpokládá, že včasná léčba antitrombotickými látkami snižuje riziko opakovaných ischemických příhod. Účinnost tohoto přístupu však není prokázána, protože většina publikovaných studií hodnotila výskyt pozdní recidivy u pacientů zařazených do studie týdny nebo měsíce po cévní mozkové příhodě. V současné době probíhá několik klinických studií, které hodnotí účinnost včasné antitrombotické terapie v prevenci ischemického zvětšení a prevenci následných ischemických příhod.

Tvorba a zvětšování trombu zahrnuje krevní destičky a trombin. Ačkoli jeden nebo druhý faktor může být v jednom kontextu důležitější, oba pravděpodobně přispívají k časné recidivě cévní mozkové příhody. Většina publikovaných studií hodnotila účinnost antiagregačních látek a byla založena na dlouhodobém užívání aspirinu nebo tiklopidinu k prevenci recidivy cévní mozkové příhody u pacientů bez jasné etiologie cévní mozkové příhody. Takové studie musí být rozsáhlé, protože riziko cévní mozkové příhody i u této populace je relativně nízké. V posledních letech několik studií hodnotilo účinnost léků v přechodném období po cévní mozkové příhodě, kdy je riziko recidivy cévní mozkové příhody obzvláště vysoké.

Aspirin

Aspirin (kyselina acetylsalicylová) ireverzibilně inhibuje cyklooxygenázu acetylací funkčně důležitého serinového zbytku enzymu. Cyklooxygenáza podporuje přeměnu kyseliny arachidonové na mnoho eikosanoidů, včetně prostaglandinů a tromboxanů. Ačkoli aspirin může mít i jiné účinky, inhibice cyklooxygenázy je zásadní pro prevenci trombózy. Protože krevní destičky nemají jádro, nejsou schopny syntetizovat nový enzym poté, co je stávající cyklooxygenáza inhibována aspirinem. Proto je pro tento účel nutné lék užívat pouze jednou denně, jeho poločas rozpadu sice nepřesahuje 3 hodiny, ale délka jeho účinku odpovídá délce života krevní destičky.

Aspirin je lék nejčastěji používaný ke snížení rizika opakované cévní mozkové příhody. Nejméně čtyři velké klinické studie prokázaly účinnost aspirinu u pacientů, kteří prodělali tranzitorní ischemickou ataku nebo cévní mozkovou příhodu. Omezením těchto studií je, že hodnocení účinnosti léku obecně zahrnovalo nejen opakované cévní mozkové příhody, ale i další události, jako je úmrtí. Preventivní účinek aspirinu na srdeční ischemii tak zkomplikoval interpretaci výsledků některých z těchto studií týkajících se opakované cévní mozkové příhody. Nicméně aspirin se doporučuje všem pacientům, kteří neužívají jiné antiagregační nebo antikoagulační léky.

Ačkoli jsou důkazy o schopnosti aspirinu snižovat riziko opakované cévní mozkové příhody jasné, je důležité pochopit kontext, ve kterém jsou tyto studie prováděny. Riziko opakované cévní mozkové příhody je obecně nízké, 5–10 % ročně. U aspirinu se toto riziko snižuje přibližně o 25 %. Velký počet pacientů potřebných pro takové studie je někdy mylně interpretován jako známka nízké účinnosti aspirinu. Velké skupiny pacientů by měly být studovány, i když jsou subjekty vystaveny vysokému riziku opakované cévní mozkové příhody, protože pravděpodobnost takových příhod je stále nízká. Na druhou stranu někdy existuje mylná představa, že antiagregační léky cévní mozkové příhodě zcela zabraňují. Tyto léky však riziko cévní mozkové příhody pouze snižují a pravděpodobnost opakované cévní mozkové příhody se snižuje o méně než polovinu. Proto by pacienti po cévní mozkové příhodě měli být informováni o přetrvávajícím riziku cévní mozkové příhody a relativní účinnosti aspirinu. Pacienti s vysokým rizikem opakované cévní mozkové příhody by měli být informováni o současných možnostech léčby, které mohou být použity v případě nové cévní mozkové příhody. V posledních letech bylo prokázáno, že aspirin podávaný v akutní fázi cévní mozkové příhody (do 48 hodin od nástupu příznaků) snižuje úmrtnost a časnou recidivu cévní mozkovou příhodu, ale nezdá se, že by měl významný vliv na míru reziduálních vad.

Existuje určitá debata o optimální dávce aspirinu pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Klinické údaje naznačují, že aspirin 75 mg/den může účinně snížit riziko cévní mozkové příhody a snížit riziko úmrtí na infarkt myokardu. Experimentální laboratorní údaje ukazují, že nízké dávky aspirinu mohou zcela inhibovat cyklooxygenázu. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jeví se jako vhodnější nižší dávky. Zůstává však otázkou, zda vyšší dávky poskytují dodatečnou ochranu, která převažuje nad rizikem nežádoucích účinků. V posledních letech panuje mezi odborníky shoda, že nízké dávky aspirinu jsou účinné při léčbě kardiovaskulárních onemocnění, ale neexistuje taková shoda ohledně použití aspirinu při léčbě cévní mozkové příhody.

Ohledně dávky aspirinu potřebné ke snížení rizika cévní mozkové příhody se vedou spory, protože neexistují žádné studie, které by tuto otázku definitivně vyřešily. Ukázalo se, že vyšší dávky aspirinu mohou být účinné u některých pacientů, kteří jsou rezistentní na antiagregační účinek nízkých dávek aspirinu. Je možné, že inhibice aktivity cyklooxygenázy není jediným mechanismem účinku aspirinu u cerebrovaskulárních onemocnění, protože aspirin také acetyluje řadu dalších proteinů. Vzhledem k tomu, že nízké dávky aspirinu jsou účinné v prevenci úmrtí v důsledku ischemické choroby srdeční a neexistují žádné údaje potvrzující, že se mechanismus okluze mozkových cév liší od okluze srdečních cév, zdá se pravděpodobné, že nízké dávky aspirinu by měly být u pacientů s cévní mozkovou příhodou poměrně účinné.

Současná praxe spočívá v předepisování nízkých dávek aspirinu (75 mg/den) ke snížení rizika cévních onemocnění u běžné populace a středních dávek (325 mg/den) u pacientů s vyšším rizikem, přičemž dávka se snižuje, pokud se objeví významné nežádoucí účinky. Vysoké dávky aspirinu (1300 mg/den) jsou indikovány pouze tehdy, pokud se během standardní léčby vyskytnou cerebrovaskulární příhody.

Nejčastějším nežádoucím účinkem aspirinu jsou gastrointestinální poruchy, které se vyskytují u 2–10 % pacientů užívajících standardní dávky analgetik. Toto procento se významně zvyšuje (až o 30–90 %), pokud je aspirin předepsán osobám s anamnézou peptického vředu nebo gastritidy. Mezi gastrointestinální nežádoucí účinky patří pálení žáhy, nevolnost a epigastrické diskomfort. Tyto účinky jsou závislé na dávce a jsou (alespoň částečně) vysvětleny lokálním dráždivým účinkem léku na sliznici gastrointestinálního traktu. Obecně jsou enterosolventní léky lépe snášeny většinou pacientů, včetně těch s anamnézou peptického vředu nebo gastritidy. Kromě toho se pro prevenci nežádoucích účinků doporučuje užívat aspirin s jídlem nebo s antacidy.

Aspirin by měl být užíván s opatrností u pacientů s aktivními gastrointestinálními poruchami (jako je gastritida nebo vředy) nebo s těmito poruchami v anamnéze. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné sledování, nízké dávky aspirinu a testování na okultní gastrointestinální krvácení. Opatrnost je nutná i při předepisování aspirinu pacientům, kteří konzumují alkohol nebo užívají kortikosteroidy. Jedinou absolutní kontraindikací aspirinu je vzácná přecitlivělost na salicyláty.

Podráždění žaludku způsobené dlouhodobým užíváním aspirinu může vést ke skrytému, bezbolestnému gastrointestinálnímu krvácení. Pokud dojde k významné ztrátě krve, může se rozvinout anémie z nedostatku železa.

Většina případů otravy aspirinem je způsobena dávkami výrazně vyššími, než jaké se používají k prevenci mrtvice. Prvními příznaky akutní nebo chronické intoxikace jsou často tinnitus a ztráta sluchu. Tyto příznaky obvykle odezní po snížení dávky aspirinu. Akutní předávkování aspirinem způsobuje metabolickou acidózu, která zahrnuje ospalost, zmatenost, nevolnost a hyperventilaci. Předávkování aspirinem může být fatální v důsledku selhání více orgánů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Léčivo blokuje agregaci krevních destiček inhibicí dráhy adenosindifosfátu. Stejně jako u aspirinu je účinek tiklopidinu nevratný.

Studie Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) porovnávala účinnost aspirinu a tiklopidinu v prevenci recidivy cévní mozkové příhody. Výsledky ukázaly, že tiklopidin byl ve své účinnosti lepší než aspirin. Studie zahrnovala 3 069 pacientů – míra recidivy cévní mozkové příhody s fatálním koncem nebo bez něj po 3 letech léčby byla 10 % u tiklopidinu a 13 % u aspirinu, takže ochranný účinek tiklopidinu byl o 21 % vyšší. Výhoda tiklopidinu se zachovala po celou dobu 5letého studijního období.

Průjem, často doprovázený břišními křečemi, je nejčastějším nežádoucím účinkem tiklopidinu. Obvykle se zlepší po dočasném snížení dávky. V klinické studii byly hlášeny také modřiny, petechie, epistaxe a mikroskopická hematurie, ale gastrointestinální krvácení bylo vzácné. Stejně jako u aspirinu by měl být tiklopidin vysazen jeden týden před plánovanou operací.

U malého procenta pacientů způsobuje tiklopidin změny v krevním obrazu, obvykle v prvních 3 měsících léčby. Nejčastěji se vyskytuje neutropenie (2,4 %). Agranulocytóza je pozorována méně často a mezi ještě vzácnější komplikace patří aplastická anémie, pancytopenie, trombocytopenie, trombotická trombocytopenická purpura a imunitní trombocytopenie. Během prvních 3 měsíců léčby tiklopidinem by se měl každé 2 týdny provádět klinický krevní test s počtem krevních destiček a bílých krvinek. Podávání tiklopidinu by mělo být okamžitě vysazeno, pokud se zjistí změny v krevním obrazu nebo pokud se rozvine infekce či krvácení.

Kromě toho se při užívání tiklopidinu mohou objevit kožní vyrážky a svědění, ale ty jsou zřídka závažné. V klinické studii s tiklopidinem byly vyrážky zjištěny u 5 % pacientů. Obvykle se vyskytovaly během prvních 3 měsíců léčby. V některých případech může být tiklopidin znovu předepsán po přestávce od užívání léků, která postačí k vymizení vyrážky – tento nežádoucí účinek se nemusí znovu objevit.

Stejně jako aspirin by měl být tiklopidin používán s opatrností u pacientů s peptickým vředem nebo gastritidou v akutní fázi. Vzhledem k tomu, že však na rozdíl od aspirinu tiklopidin nedráždí sliznici gastrointestinálního traktu, měl by být u této kategorie pacientů upřednostňován před aspirinem. Tiklopidin by měl být také používán s opatrností u pacientů se zvýšenou krvácivostí. Bezpečnost kombinace léku s aspirinem, warfarinem a trombolytiky nebyla studována.

Vzhledem k tomu, že tiklopidin se metabolizuje v játrech, je nutná opatrnost při jeho předepisování pacientům s onemocněním jater. Je kontraindikován při selhání jater.

Klopidogrel

Léčivo, chemicky příbuzné tiklopidinu, má podobný mechanismus účinku. Studie prokázala jeho účinnost jako prostředku sekundární prevence ischemických epizod. Při porovnání výsledků studií u pacientů s cévní mozkovou příhodou, infarktem myokardu a periferním cévním onemocněním se ukázalo, že ve skupině užívající klopidogrel byla cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo úmrtí spojené s cévními onemocněními zaznamenána u 9,78 % pacientů, zatímco ve skupině užívající aspirin se podobné epizody vyskytly u 10,64 % pacientů. Na rozdíl od tiklopidinu klopidogrel nezpůsobuje změny v krevním obrazu. V současné době je použití léku k sekundární prevenci cévní mozkové příhody schváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

Studie ESPS2 prokázala, že dipyridamol 200 mg dvakrát denně (ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním) byl stejně účinný jako aspirin (25 mg dvakrát denně) v prevenci cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a úmrtí v důsledku cévních onemocnění u pacientů s tranzitorní ischemickou chorobou srdeční (TIA) nebo mírnou cévní mozkovou příhodou. Ve srovnání s placebem bylo relativní snížení rizika cévní mozkové příhody nebo úmrtí 13 % u aspirinu a 15 % u dipyridamolu. Kombinace dipyridamolu (ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním) a aspirinu se také ukázala jako účinnější ve snižování rizika opakované cévní mozkové příhody (37 %) než placebo a samotný aspirin (22 %). Léková forma obsahující 200 mg dipyridamolu (s prodlouženým uvolňováním) a 25 mg aspirinu je v současné době schválena FDA pro použití v sekundární prevenci cévní mozkové příhody.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Jedná se o přirozeně se vyskytující skupinu molekul nacházejících se v žírných buňkách. Léčivo se obvykle získává z plicní nebo gastrointestinální tkáně skotu. Heparin je glykosaminoglykan. Jeho průměrná molekulová hmotnost je přibližně 12 000. Protože se heparin podává intravenózně, a proto má rychlý nástup účinku, používá se tam, kde je potřeba rychlý antikoagulační účinek, například k okamžité sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Heparin se používá u pacientů s nejvyšším rizikem cévní mozkové příhody za laboratorního sledování. Warfarin, perorální antikoagulant, se používá k dlouhodobé léčbě.

Zatímco antiagregační látky blokují agregaci krevních destiček a zpomalují tvorbu a růst trombů, heparin a warfarin přímo inhibují srážení krve. Při podávání v dostatečných dávkách může heparin proces srážení krve zcela zablokovat.

Heparin působí jako katalyzátor, který urychluje reakci, při které antitrombin III neutralizuje trombin, enzym, který pomáhá přeměňovat fibrinogen na fibrin. Vzhledem k tomu, že fibrin je hlavním proteinem tvořícím sraženinu v plazmě, blokování jeho produkce zabraňuje tvorbě trombu. Při nižších dávkách heparin zabraňuje přeměně faktoru X na protrombin a poté na trombin.

Ačkoli neexistují žádné přímé klinické důkazy podporující účinnost heparinu v akutní fázi cévní mozkové příhody, jeho použití je podpořeno údaji naznačujícími terapeutickou účinnost warfarinu, jelikož oba léky inhibují koagulaci, i když prostřednictvím různých mechanismů. Vzhledem k tomu, že antikoagulační účinek warfarinu se projevuje pomalu, heparin se používá v naléhavých situacích, kdy je potřeba rychlého účinku (například pokud existuje riziko opakované embolické cévní mozkové příhody v prvních několika dnech po cévní mozkové příhodě). Heparin je rychle působící antikoagulant, který se používá, dokud se neprojeví plný terapeutický účinek warfarinu.

Protože nízká dávka heparinu pouze zabraňuje aktivaci trombinu, je pravděpodobně nejužitečnější v prevenci tvorby trombů a může mít analogický účinek s antiagregačními látkami v prevenci agregace krevních destiček (International Stroke Trial, 1996). Vysoká dávka heparinu inaktivuje trombin, a proto je užitečnější v případech, kdy k aktivaci trombinu již došlo a cílem léčby je zabránit růstu trombu. Z teoretického hlediska je tedy hlavním účelem heparinu zabránit vzniku úplné okluze částečně trombózované tepny nebo zabránit šíření trombu z jedné tepny do druhé.

Vzhledem k tomu, že heparin by měl být obzvláště užitečný v situacích, kdy dochází k tvorbě trombu, obvykle se používá u pacientů s mozkovou ischemií s progresivními nebo mihotavými příznaky, kdy je postižena pouze část postižené tepny. Heparin je tedy indikován, pokud příznaky mozkové ischemie, které jsou přechodné, neustále se opakují nebo zvyšují („TIA crescendo“), nebo pokud se stanou perzistentními, mají tendenci progredovat (probíhající cévní mozková příhoda). Pokud se příznaky ischemie stabilizovaly a cévní mozková příhoda je považována za dokončenou, heparin se nepoužívá. Vzhledem k tomu, že je obtížné předpovědět, jak se bude konkrétní cévní epizoda v budoucnu vyvíjet, má smysl předepisovat heparin v akutní fázi ischemické cévní mozkové příhody. Po nástupu příznaků se příznaky často zhoršují a cévní mozková příhoda, která se zdá být ukončena, může ve skutečnosti progredovat. Po náhlém rozšíření ischemické zóny v důsledku postižení další části cévního řečiště může být na zahájení léčby zaměřené na prevenci šíření cévní mozkové příhody příliš pozdě.

Použití nízkomolekulárního heparinu významně rozšiřuje terapeutické možnosti. Studie s nízkomolekulární frakcí heparinu u pacientů s hlubokou žilní trombózou dolních končetin ukázala, že v tomto stavu je účinnější a pohodlnější léčbou než standardní heparinový přípravek.

V malé randomizované klinické studii byl pacientům s cévní mozkovou příhodou podáván nízkomolekulární heparin. Výsledky ukázaly, že by mohl zlepšit neurologický výsledek po 6 měsících (ve srovnání s placebem) s nízkým rizikem krvácivých komplikací. Léčba byla zahájena do 48 hodin od nástupu příznaků a pokračovala 10 dní, poté byl podán aspirin (ačkoli aspirin se obvykle neodkládá dříve než 10.–12. den). Vzhledem k tomu, že časná léčba aspirinem je považována za účinnou, je důležité porovnat účinnost nízkomolekulárního heparinu s aspirinem v této situaci.

Nežádoucí účinky heparinu souvisejí pouze s jeho antikoagulačním účinkem. Hlavním nežádoucím účinkem je krvácení, jehož závažnost se může lišit od drobných modřin až po velké krvácení. Zvláště znepokojivá je schopnost heparinu způsobit intrakraniální krvácení a podpořit hemoragickou transformaci infarktu. To vyžaduje opatrnost při podávání antikoagulační terapie pacientům s kardioembolickou cévní mozkovou příhodou. Riziko hemoragické transformace je nejvyšší v prvních 3 dnech po infarktu. V tomto ohledu se doporučuje odložit podávání antikoagulancií u pacientů s velkou kardioembolickou cévní mozkovou příhodou. Neexistuje obecně uznávané kritérium pro rozsah cévní mozkové příhody, ale obecně se uznává, že do této kategorie by měl být zahrnut jakýkoli infarkt postihující více než třetinu mozkové hemisféry.

Zvláštní opatrnost je nutná při předepisování heparinu pacientům s vysokým rizikem hemoragických komplikací. Tato kategorie zahrnuje pacienty po operaci, pacienty s gastrointestinálními onemocněními, jako je peptický vřed, divertikulitida nebo kolitida. Nedostatek spolehlivých informací o terapeutické účinnosti heparinu u pacientů s cévní mozkovou příhodou ztěžuje posouzení poměru rizika a přínosu heparinu. Pokud je riziko krvácení významné, doporučuje se použití antiagregačních látek nebo nízkých dávek warfarinu místo heparinu.

Heparin může také způsobit akutní reverzibilní trombocytopenii přímým ovlivněním krevních destiček nebo stimulací produkce protilátek, které podporují agregaci krevních destiček závislou na heparinu. Vzhledem k tomu, že trombocytopenie může být mírná, a to i při dlouhodobé léčbě, měla by být léčba heparinem ukončena pouze v případě, že počet krevních destiček významně klesne (pod 100 000/mm3 ⁾. Alergické reakce jsou sice možné, ale jsou vzácné.

Warfarin

Několik faktorů krevní koagulace podléhá během aktivace karboxylaci, což je enzymatická reakce zahrnující vitamin K. Narušením metabolismu vitaminu K warfarin snižuje produkci těchto faktorů, a tím inhibuje tvorbu trombů.

Je důležité si uvědomit, že warfarin přímo neovlivňuje proces srážení krve a neinaktivuje již fungující srážecí faktory, takže jeho nástup účinku závisí na době, kterou aktivované faktory potřebují k metabolizaci. Maximálního účinku warfarinu obvykle trvá několik dní pravidelného užívání. Užívání vyšší dávky v prvních dnech léčby nástup účinku neurychluje, ale může ztížit dosažení stabilní dávky.

Schopnost warfarinu snižovat riziko kardioembolické cévní mozkové příhody je dobře prokázána. Jeho účinnost byla v průběhu mnoha let prokázána u pacientů s vadou srdečních chlopní a umělými chlopněmi, u kterých je nejvyšší riziko cévní mozkové příhody. Až donedávna nebyla fibrilace síní nesouvisející s vadou srdečních chlopní považována za indikaci pro warfarin. Několik nedávných klinických studií však prokázalo, že u této kategorie pacientů warfarin snižuje riziko cévní mozkové příhody o 68 %, aniž by zvýšil pravděpodobnost závažných hemoragických komplikací. Dvě z těchto studií porovnávaly warfarin s aspirinem. V jedné studii neměl aspirin v dávce 75 mg/den žádný významný příznivý účinek, zatímco v druhé aspirin v dávce 325 mg/den snížil riziko cévní mozkové příhody u této kategorie pacientů, přičemž účinek byl obzvláště výrazný u pacientů s arteriální hypertenzí.

Warfarin se ukázal jako účinnější než aspirin a riziko hemoragických komplikací při jeho užívání není tak vysoké, jak se obecně předpokládá. Warfarin lze tedy považovat za lék volby u pacientů s fibrilací síní, kteří dodržují léčbu. Výjimkou jsou mladší jedinci, kteří nemají jiné rizikové faktory pro cévní mozkovou příhodu (např. hypertenze, cukrovka, kouření, srdeční onemocnění). Riziko cévní mozkové příhody u těchto pacientů s izolovanou fibrilací síní není tak vysoké, aby ospravedlňovalo užívání warfarinu.

Warfarin zřídka způsobuje jakékoli významné vedlejší účinky nesouvisející s jeho antikoagulačním účinkem. Stejně jako u heparinu je hlavním vedlejším účinkem warfarinu krvácení, od drobných modřin až po epizody masivního krvácení.

Bezpečnost dlouhodobého užívání warfarinu byla potvrzena v mnoha studiích v široké škále indikací. Hemoragické komplikace jsou obvykle spojeny se zvýšenými hladinami antikoagulancia v plazmě, což vyžaduje pravidelné sledování stavu pacienta. Hemoragické komplikace se však mohou vyskytnout i při terapeutických koncentracích léku v krvi - v případě žaludečního vředu nebo poranění.

Warfarin může vyvolat nekrózu, ale tato komplikace je vzácná. Většina případů se vyskytuje u žen a objevuje se na začátku léčby, i když ne vždy po první dávce. Nekróza postihuje kůži a podkožní tkáň v oblastech s největším množstvím podkožního tuku – břicho, hrudník, hýždě a stehna.

Během léčby warfarinem se vzácně vyskytují alergické reakce a dermatitida. Byla také popsána řada gastrointestinálních poruch (nevolnost, zvracení, průjem).

Další léčba mrtvice

Chirurgická léčba mrtvice

Severoamerická studie symptomatické karotické endarterektomie (NASCET) prokázala účinnost endarterektomie u pacientů se stenózou karotidy větší než 70 % na postižené straně. Důležité je, že studie nerozlišovala mezi lézemi velkých a malých cév, ani mezi cévní mozkovou příhodou a tranzitorní ischemickou atakou (TIA). Studie ukázala, že tato skupina má vysoké riziko recidivy cévní mozkové příhody, zejména v prvních několika týdnech po ischemické epizodě. To podporuje myšlenku, že maximálního přínosu endarterektomie je dosaženo, pokud je operace provedena co nejdříve – do několika dnů po první ischemické epizodě.