Standardy léčby ischemické a hemoragické mrtvice

V roce 1995 byly publikovány výsledky studie tkáňového aktivátoru plazminogenu, publikované u Národního ústavu neurologických nemocí a mrtvice (NINDS). Jednalo se o historický mezník v léčbě mrtvice, protože to byl první nepochybný důkaz, že poškození mozku mrtvice může být omezeno na terapeutickou intervenci. Díky tomu se mrtvice v pravém slova smyslu stalo naléhavým neurologickým stavem. V současné době je tkáňový aktivátor plazminogenu s následným dlouhodobým užíváním antitrombotického činidla jedinou metodou léčby mrtvice, jejíž účinnost byla prokázána. Nicméně řada léčiv s údajným neuroprotektivním účinkem je v současnosti podstupována klinickými studiemi fáze II-III. Je možné, že brzy, stejně jako v případě srdeční ischémie, bude kombinace reperfuze s cytoprotekcí použita k léčbě mrtvice.

V minulosti se obecně předpokládalo, že se ischemické poškození mozku rychle rozvíjí, protože neurologický defekt dosáhne svého maximálního rozsahu krátce po nástupu prvních příznaků. Předpokládalo se, že i když by mozková tkáň v rizikové zóně mohla být zachráněna, nemělo by to vliv na konečný výsledek, protože funkční vada by se nezměnila. Kromě toho nebyly k dispozici žádné informace o době nutném k výskytu nevratného poškození mozku, neboť nebyla příležitost zasahovat do průběhu tohoto procesu. Analýza klinických údajů naznačuje, že poškození mozku probíhá rychle a dosáhne maximální závažnosti při nástupu příznaků.

Tento závěr byl do jisté míry podpořen údaji získanými při studiu perfúze mozku v případě zástavy srdce. V tomto případě je snadné vyhodnotit časový rámec cerebrální ischémie. Po zastavení srdeční činnosti mozková perfuze rychle klesá na nulu a reperfuzie mozku jasně odpovídá okamžiku obnovení arteriálního tlaku. Moznost může tolerovat zastavení přívodu krve ne více než 10 minut, po kterém se objeví nevratné poškození v nejcitlivějších oblastech mozku. Méně citlivé oblasti mozku jsou schopny přežít s globální ischémií jen několik dalších minut. Tak, masivní poškození mozkové kůry nastane, jestliže pacient resuscitates více než 15 minut po zástavě srdce. Jiné orgány nejsou mnohem odolnější vůči ischemii než mozek. Obličky, játra, srdce jsou obvykle významně poškozeny zástojem srdce tak dlouho, což je dostatečné pro vznik masivního poškození mozku. Okamžitý vývoj příznaků mrtvice vedl k přesvědčení, že poškození mozku se rychle stává nevratným. To nedávno vedlo k závěru, že léčba cévní mozkové příhody v akutní fázi pravděpodobně nebude mít žádný účinek.

Ischemická penumbra

Naštěstí okluze arterie odpovědné za rozvoj ischemické cévní mozkové příhody nezastaví přívod krve do všech zainteresovaných oblastí mozku, protože jen v některých oblastech klesá pokles perfúze na hladinu pozorovanou při zástavě srdeční činnosti. V této centrální zóně ischemie se nezvratné poškození pravděpodobně vyvíjí během několika minut a přinejmenším zatím není léčitelné. Nicméně většina postižených mozkových tkání je vystavena střední míře ischémie, protože čím větší je vzdálenost od centrální zóny, tím vyšší je perfuze až do oblasti normální perfúze poskytované jinou nádobou. Existuje určitá prahová hodnota perfúze, nad kterou může mozková tkáň přežít neurčitě; je možné dočasně vypnout funkci, ale infarkt se nikdy nevyvíjí. Hranice infarktové zóny s uzavřením mozkové tepny je určena prahovou úrovní perfúze - odděluje tkáň, která přežije od té, která se následně podrobí nekróze.

Snížená perfúze způsobuje okamžitou ztrátu funkce, což vysvětluje, že rychlý výskyt příznaků rychle dosáhl maximálního vývoje. I když se příznaky projeví rychle, vývoj úplného srdečního záchvatu trvá nějakou dobu. Na experimentálních modelech cerebrální ischémie bylo prokázáno, že mírná ischémie by měla být udržována po dobu 3-6 hodin, aby došlo k infarktu. Pokud se infarkt nevytvoří po 6 hodinách snadné redukce cerebrální perfúze, pak se v budoucnu nevyvíjí. Oblast mezilehlého poklesu perfúze, u níž se infarkt může vyvinout po několik hodin, se nazývá ischemická "penumbra" (penumbra). To je hlavní cíl pro terapii nouzového mozku. Reálnost ischemické penumbry jako zóny mozku, která může být zachráněna po vzniku příznaků mrtvice, je obtížné prokázat u pacientů, ale její existence vyplývá z výsledků získaných u experimentálních modelů ischémie. Až do nedávné doby neexistovaly žádné metody, které by umožnily studovat cerebrální perfuzii nebo funkční stav mozku u osoby během ischemické epizody. V současné době jsou studovány možnosti nových metod magnetické rezonance - diferenciální vážení a perfuzní MRI - v diferenciaci reverzibilních a nevratných ischemických lézí mozku.

Skupina mrtvice a pojem "brainstorm"

Vzhledem k organizačním potížím spojeným s dodávkou pacientů do nemocnice a mobilizací lékařů k provádění naléhavých diagnostických a léčebných aktivit by měly být v lékařských zařízeních zřízeny zvláštní skupiny specializující se na léčbu mrtvice. Termín "brainstorm" je navržen jako alternativa k termínu "mozková příhoda", aby se zdůraznilo, že cerebrální ischémie je v současné době stejně vyléčitelná jako srdeční záchvat.

Vzhledem k tomu, že terapie nouzového postižení se stává standardem péče, měl by být zaveden systém včasného vyšetření pacientů se známkami cerebrální ischémie v nemocnicích, stejně jako při srdeční ischémii. Stejně jako u akutní ischémie srdce by pacienti s akutní mozkovou ischémií měli být hospitalizováni pouze v nemocnicích, kde je možné rychle vyšetřit a zahájit léčbu.

Jediná současná možnost specifické nouzové terapie pro ischemickou mrtvici je tAP, která by měla být podána během prvních 3 hodin po nástupu příznaků. Před zavedením tPA by měla být prováděna CT vyšetření hlavy, aby se vyloučilo mozkové krvácení. Proto minimální požadavky na zdroje potřebné k léčbě mrtvice zahrnují možnost rychlého neurologického vyšetření, dostupnost výpočetní tomografie a kohoutků.

Terapeutické strategie pro léčbu mrtvice

Principy nouzové terapie pro mrtvici jsou stejné jako při léčbě srdeční ischémie. Při srdeční ischémii se k minimalizaci poškození srdečního svalu používá několik strategií, z nichž první je reperfuzie. Průtok krve by měl být obnoven co nejdříve, aby nedošlo k dalšímu poškození. Pro tento účel, v akutní fázi je obvykle vyrobena trombolýzu pro obnovení perfuze, která je pak často doplněno strukturální tepnu snížení buď balónkové angioplastice nebo operaci koronárního bypassu arterie roubování používat. Cytoprotektivní terapie se také používá ke zvýšení stability srdečního svalu na ischemii, která jí umožňuje přežít déle při nízkém stupni perfúze. Farmakologický zásah tak snižuje zátěž srdce, což umožňuje, aby ischemická tkáň přežila období nízké perfúze. Navíc pacienti se srdeční ischemií jsou předepsanými léky k prevenci následných ischemických epizod. Za tímto účelem se k prevenci tvorby trombu používají antikoagulancia a antiagreganty.

Reperfuzní a trombolytická léčba

Vzhledem k neschopnosti rychlého a spolehlivého měření perfúze u pacientů se symptomy cerebrální ischémie je málo známo spontánní průběh ischémie. Existující údaje ukazují, že v případě cerebrální ischemie se často objevuje spontánní reperfúze. Přesto se zdá, že tato reperfuze vznikla poté, co již byla omezena možnost poškození poškozeného tkáně.

První zkušenosti trombolytické terapii srdeční ischémie byl získán intraarteriální podávání enzymů, které se rozpouštějí sraženiny, nebo aktivátory, jako je například urokináza, streptokináza nebo tPA. Po prokázání praktické hodnoty intraarteriální terapie byla zkoumána možnost intravenózní lýzy trombu pod kontrolou koronární angiografie.

Počáteční studie trombolýzy v mozkové mrtvici byly také prováděny s intraarteriální injekcí trombolytik. Výsledky se často nazývají dramatické: po rozpuštění trombu a rychlém vyloučení okluze velké nádoby mnoho pacientů zaznamenalo významné oživení neurologických funkcí. Nicméně studie ukázaly, že hlavní komplikací trombolytické léčby je krvácení, které bylo zvláště časté, když se trombus pokoušel lýzu mnoho hodin po vzniku ischémie.

Studie tAP provedená Národním zdravotním ústavem (USA) prokázala účinnost intravenózní trombolýzy v mozkové mrtvici. Zlepšení výsledku mrtvice po 3 měsících bylo zaznamenáno podle 4 stupnic. Studie tAP byla dobře plánovaná a potvrdila nutnost minimalizovat čas mezi vývojem příznaků a zahájením léčby. Jedním z cílů této studie bylo ověření klinického protokolu, který by mohl být použit v jakékoliv nemocnice, kde rychlý neurologické vyšetření a CT Jelikož účelem provedení studie bylo vyhodnotit účinnost tPA v rutinních klinických stavů, angiografie nebyla provedena. V tomto ohledu byl předpoklad přítomnosti okluze cévy a vyhodnocení účinnosti léčby založen pouze na klinických údajích. Výzkumné úkoly nezahrnovaly pokus o zjištění, zda daná droga skutečně způsobuje reperfuzi.

Hlavní komplikací trombolytické terapie je cerebrální krvácení. Výskyt intracerebrálního krvácení ve studii tAP byl 6,4%. Tento ukazatel byl mnohem nižší než u evropské studie streptokinázy (21%), která nepotvrdila terapeutický účinek trombolýzy. Přestože podávání tAP způsobilo několik případů intracerebrálních krvácení s letálními následky, nebyl žádný významný rozdíl ve výši úmrtnosti ve 3 měsících mezi léčenou skupinou a kontrolní skupinou.

Protokol pro léčbu aktivátoru tkáňového plazminogenu (tAP)

Kritéria inkluze

• Podezření na akutní ischemickou mrtvici
• Možnost zavedení tAP do 3 hodin po vzniku prvních příznaků
• Absence nových změn v CT (vyjma mírně vyjádřených časných příznaků ischémie)

Kritéria vyloučení

• Intracerebrální krvácení nebo podezření na spontánní subarachnoidní krvácení
• Rychlé zlepšení, což svědčí o TIA
• Minimální závažnost příznaků (hodnocení provedené Národním ústavem pro hodnocení zdravotního stavu mrtvice, USA - méně než 5 bodů)
• Zdvih nebo těžké poranění hlavy během posledních 3 měsíců
• Přítomnost v anamnéze intracerebrálního krvácení, které může zvýšit riziko následného krvácení u tohoto pacienta
• Závažné chirurgické zákroky za posledních 14 dní
• Krvácení z gastrointestinálního traktu nebo urogenitálního traktu za poslední 3 týdny
• Nekompenzovaná punkce artérie v předchozích 7 dnech
• Lumbální punkce během posledních 7 dnů
• Systolický tlak> 185 mm Hg. Art. Nebo diastolický tlak> 110 mm Hg. Art. Nebo potřeba aktivní antihypertenzní terapie (například s nitroprusidem)
• Použití warfarinu nebo heparinu během předchozích 48 hodin (použití aspirinu nebo tiklopidinu je povoleno)
• Koagulopatie (se zvýšeným parciálním tromboplastinem a protrombinovým časem nebo poklesem počtu krevních destiček - pod 100 000 v 1 μl)
• Možnost těhotenství (fertilní ženy by měly mít negativní těhotenský test)
• Podezření na perikarditidu
• Známky závažného onemocnění jater nebo terminálního onemocnění ledvin
• Epileptické záchvaty při nástupu mrtvice
• Kóma v době přijetí
• Symptomatická hypoglykemie

Doporučení pro klinické použití kohoutků vyhovují studijnímu protokolu. Dávka léku by měla být 0,9 mg / kg a nesmí přesáhnout 90 mg. Zvláště důležité je požadavek, aby pacient před podáním léčiva neprodělal více než 3 hodiny od počátku prvních příznaků (čas, který musí být jasně definován). Pacienti s mírnými nebo rychle regresivními příznaky nejsou indikováni. Kontraindikace k použití kohoutků jsou příznaky intracerebrálního krvácení podle CT. V klinické studii nebyly zahrnuty pacienti, jejichž systolický tlak překročil 185 mm Hg. Art. Nebo diastolický tlak překročil 110 mm Hg. Art. V některých případech byly použity lehké antihypertenzivá - takže krevní tlak splňoval kritéria pro zařazení. Přestože je třeba dodržovat tento protokol, je třeba dbát na to, aby nedošlo k nadměrnému snížení krevního tlaku.

Je třeba dbát na předepisování kohoutků a u pacientů s hypodensitivními ložisky na CT. I když tyto nejsou pacienti ze studie vyřazeni tPA, výsledky ukázaly, že se frekvence gipodensivnyh změny u pacientů se symptomatickou intrakraniální krvácení dosáhla 9% (čtyři z těchto pacientů byla zavedena tPA, 2 - placebo), zatímco v celkové skupině tento index byl 4%. Od počátku vzhled gipodensivnyh změny na CT může indikovat chybu v načasování začátku příznaků a počtu pacientů je malá, tato skupina pacientů, pravděpodobně lepší upustit od ustanovení tPA.

Na základě výsledků testu TAP někteří odborníci vznášejí námitky proti užívání této drogy a argumentují tím o svém názoru na poměrně vysoké riziko komplikací. Avšak i při zohlednění těchto omezení je třeba poznamenat, že užívání léčiva obecně mělo za následek statisticky významné zlepšení výsledků mozkové mrtvice. Je pravděpodobné, že se zkušenost s užíváním léku akumuluje, rozšíří se jeho využití. V současné době se provádí pokusy optimalizovat protokol, aby se minimalizovaly hemoragické komplikace a zjistit, zda je kombinace kohoutků s jinými léčivy účinná, primárně s neuroprotektivními činidly.

Aktivátor tkáňového plazminogenu a reperfúze

Během testu nebyl vyšetřen stav mozkových cév. Test byl rozdělen na dvě části. První byla dokončena vyšetřením pacienta 24 hodin po zavedení tAP - v době, kdy účinek léčby ještě nebyl prokázán pomocí klinických stupnic. Terapeutický účinek se projevil během druhé fáze studie - 3 měsíce po podání léku. Některé studie používající intraarteriální podávání kohoutů obsahovaly identifikaci okludovaných tepen, které umožnily korelovat průchodnost tepny s klinickými projevy. Vzhledem k tomu, v některých případech, obnovení průtoku krve je doprovázena dramatickým regresi příznaků, lze předpokládat, že účinek tPA může být spojena nejen s přímým působením na uzavřeného tepny, avšak její vliv na primárních zajišťovacích nástrojů, které procházejí sekundární okluzi v důsledku nízkého průtoku krve. Na druhou stranu, není pochyb o tom, že tPA podporuje reperfuzi postižené oblasti mozku, protože zpoždění za účelem drogy je spojeno s rozvojem krvácení, svědčící o reperfuzi.

Jiné strategie, které podporují reperfuzi

Na modelu reverzibilní okluze střední cerebrální tepny u potkanů bylo prokázáno, že blokování adheze leukocytů snižuje velikost ischemického zaostření. Po ischémii zvyšují endotelové buňky v postižené oblasti mozku expresi molekuly adheze leukocytů ICAM-1. Vzhledem k tomu, velikost ischemické oblasti se sníží o experimentálního modelu s monoklonálními protilátkami proti ICAM-1, zavedené v průběhu reperfuze, lze předpokládat, že v ischemie, endoteliální reakce zpomaluje zotavení na reperfúze. Obnova perfúze může být proto dokončena, když inhibuje adheze leukocytů.

Dalším faktorem, který je schopen snížit tok mozku v průběhu reperfuzie, je trombóza malých vedlejších cév. Je možné, že rozpuštění těchto trombů je důležitou součástí působení tAP. Antitrombotické činidla, například aspirin nebo heparin, mohou být také užitečné v těchto případech.

Pro zlepšení perfuze po ischémii lze realizovat jiné strategie, jejichž účinnost byla zkoumána jak u pokusných zvířat, tak u pacientů. Z nich byla intenzivně studována arteriální hypertenze a hemodiluce. Možnosti indukce arteriální hypertenze jsou dobře studovány na příkladu kraniocerebrálního trauma, u kterého zvýšený intrakraniální tlak omezuje cerebrální perfuzii. Arteriální hypertenze se často používá při léčbě subarachnoidálního krvácení, kdy vazospazmus mozkových cév omezuje perfuzii a může vést k sekundárnímu ischemickému poškození mozku.

Endotelium uvolněné oxidem dusnatým také hraje důležitou roli v reperfuzi mozkové tkáně. Oxid dusnatý se vyrábí v různých tkáních, včetně endotelu, kde slouží jako intracelulární a intercelulární mediátor. Oxid dusnatý, který má silný vazodilatační účinek, normálně udržuje arteriální průtok krve, ale může také být prostředkem poškození ischemických neuronů. Účinky na úrovni oxidu dusnatého na experimentálních modelech cerebrální ischemie dávají protichůdné výsledky, protože výsledek závisí na vztahu mezi jeho účinkem na cerebrální perfuzii a neurotoxickým účinkem.

V klinickém prostředí v akutní fázi cévní mozkové příhody není vždy nutné usilovat o přísnou kontrolu krevního tlaku v úzkém rozmezí, s výjimkou již zmíněného k situaci, kdy pacienti podané tPA. Ačkoli dlouhodobě je hypertenze rizikovým faktorem mozkové mrtvice, v akutní fázi cévní mozkové příhody může pomoci zlepšit perfuzii. Teprve tehdy, když nárůst krevního tlaku dosáhne nebezpečných limitů, je nutný odpovídající zákrok. V akutní fázi mrtvice antihypertenziva jsou často převrácené, ale to je kontraindikován u pacientů užívajících beta-blokátory, jako ukončení jejich přijetí může způsobit ischemii myokardu, a proto výhodné prostředky, které snižují příznaky arteriální okluze. Farmakodynamické účinky těchto léků by měly ovlivnit kontraktivní odpověď cév, průtok krve mozkem a reologické vlastnosti krve.

Halidor (bcycliklan) významně zvyšuje intravenózní hladiny mozkového průtoku krve v ischemické oblasti, aniž by působil účinek "krádeže". V této souvislosti je třeba zmínit údaje, podle kterých může bacciclan relaxovat skleroticky pozměněná plavidla. Při ischemii se zvyšuje pravděpodobnost potlačení schopnosti erytrocytů pohybovat se. Použití bencyklan Patogenetické vyvolává dva efekty: potlačení osmotický viskozitu plazmolýza a erytrocytů cytosolu a eliminovat nehomogenní distribuci membránového proteinu.

Četnost opakování okluze stenotických cév po katabolické deoblitrii metodou Dotter může být významně snížena použitím bicyklanu. Ve dvojitě slepé studii Zeitler (1976) zjistil, že cyklopentan v dávce 600 mg denně orálně snižuje frekvenci revaskularní trombózy s obnovením průchodnosti ve stejném rozsahu jako ASA.

Jednotlivé složky viskozity plné krve - agregace a elasticita krevních destiček, koagulace - se mění s určitým farmakologickým účinkem. Korelační analýza odhalila lineární vztah mezi koncentrací cyklopentanu a poklesem spontánní agregace krevních destiček. Léčivo snižuje zachycení adenosinu destičkami, zatímco inhibuje uvolňování obsahu destiček vyvolané serotoninem. To se nejprve týká bílkovin beta-tromboglobulinu (P-TG). Podle nejnovějších údajů by měl obsah beta-TG korelovat s AH. Při použití bicyklu se hladina beta-TG v krevní plazmě výrazně snížila.

Benzylan blokuje Ca kanály, snižuje intracelulární koncentraci Ca ²⁺, aktivuje NO-syntetázu, zvyšuje produkci NO. Současně ingibiruetfosfodiesterazu selektivní blokování 5-HT receptory serotoninu v krevních destičkách a erytrocytů a akumulaci cyklického AMP, což nepřímo ovlivňuje pokles adheze leukocytů, což umožňuje obnovení průtoku krve v mikrocévách.

Proto je použití přípravku Galidor u pacientů s mrtvicí pochopitelné. Doporučená dávka léku by měla být alespoň 400 mg v denní dávce. Trvání léku závisí na vyjádření vaskulární patologie a pohybuje se v rozmezí od 3 týdnů do 3 měsíců, následované opakovanými kursy za šest měsíců.

Zároveň bychom neměli zapomenout na skutečnost, že používání bencyklan u pacientů s těžkou srdeční patologie může způsobit zvýšení tachyarytmie však ukázala, že u 90% pacientů se vyskytly nežádoucí účinky a komplikace při uplatňování bencyklan.

Kontraindikace pro jmenování léku jsou tachyarytmie, renální nebo jaterní nedostatečnost, věk do 18 let.

Halidorum kompatibilní s přípravky jiných farmakologických skupin, nicméně, když v kombinaci s srdečními glykosidy a diuretika, je nutné sledovat hladinu draslíku v krevním séru možný rozvoj hypokalemie. Při kombinaci s těmito léky a léky, které snižují myokard, se dávka přípravku Halidor sníží na 200 mg denně.

Prevence recidivujících ischemických epizod

Studie důsledně vykazují vysoké riziko rozšíření ischemické zóny nebo výskytu opakované mrtvice v jiné části mozku. To odpovídá konceptu, že většina ischemických mrtvicích je ze své podstaty embolická, s embolismem srdce nebo ateromatózní plaky ve velkých cévách. Proto se předpokládá, že včasné zahájení léčby antitrombotickými látkami může vést ke snížení rizika opakovaných ischemických epizod. Účinnost tohoto přístupu však nelze považovat za prokázanou, protože většina publikovaných studií odhadla frekvenci pozdních relapsů u pacientů, kteří byli zařazeni do těchto studií několik týdnů nebo měsíců po mrtvici. V současné době probíhá několik klinických studií, které vyhodnocují účinnost časné terapie antitrombotickými látkami, aby se zabránilo rozšíření ischemické zóny a zabránilo následným ischemickým epizodám.

Tvorba a zvýšení trombu nastává za účasti krevních destiček a trombinu. Přestože první nebo druhý z těchto prvků může v daném případě hrát důležitější roli, obě mohou pravděpodobně přispět k časnému recidivě mozkové mrtvice. Most zveřejněna studie zaměřené na posouzení účinnosti antiagregační léčby a je založen na dlouhodobé užívání aspirinu nebo tiklopidin, aby se zabránilo opakující se mrtvice u pacientů bez jasně definované etiologie mrtvice. Takové studie by měly být velké, protože riziko mozkové mrtvice i v této populaci je relativně malé. V uplynulých letech bylo provedeno několik testů, které hodnotily účinnost léků v období přechodné mrtvice, kdy je riziko recidivy mozkové mrtvice obzvláště vysoké.

Aspirin

Aspirin (kyselina acetylsalicylová) nevratně inhibuje cyklooxygenázu acetylací funkčně významného serinového zbytku enzymu. Cyklooxygenasa podporuje konverzi kyseliny arachidonové na různé eikosanoidy, včetně prostaglandinů a thromboxanů. I když aspirin může mít jiný účinek, inhibice cyklooxygenázy je rozhodující pro prevenci trombózy. Vzhledem k tomu, že krevní destičky nemají jádro, nejsou schopny syntetizovat nový enzym poté, co je dostupná cyklooxygenasa inhibována aspirinem. Proto by měl být lék užíván jednou denně, i když jeho poločas eliminace nepřesahuje 3 hodiny, ale trvání jeho účinku odpovídá životnosti trombocytů.

Aspirin je lék, který se nejčastěji používá ke snížení rizika recidivy mrtvice. Byly provedeny nejméně čtyři hlavní klinické studie, které dokazují účinnost aspirinu u pacientů, kteří podstoupili TIA nebo mrtvici. Nevýhodou těchto testů je, že hodnocení účinnosti účinné látky obecně zahrnovalo nejen opakované mrtvice, ale i další události, například smrtelné následky. Preventivním účinkem aspirinu na srdeční ischemii bylo proto obtížné interpretovat výsledky některých těchto studií pro recidivující cévní mozkovou příhodu. Nicméně aspirin se doporučuje všem pacientům, kteří neužívají jiné antiagregační činidla nebo antikoagulancia.

I když se důkazy o schopnosti aspirin pro snižování rizika recidivy cévní mozkové příhody není pochyb, při analýze výsledků těchto studií je třeba pochopit specifika daného problému. Proto je riziko recidivující mrtvice obecně poměrně nízké - 5-10% ročně. Při léčbě aspirinem se tento indikátor snižuje o přibližně 25%. Někdy je potřeba velkého počtu pacientů potřebných k provádění takových studií, chybně interpretovány jako znamení nízké účinnosti aspirinu. Velké skupiny pacientů by měly být vyšetřeny i v případě vybraných osob s vysokým rizikem recidivy cévní mozkové příhody, jako v tomto případě, že pravděpodobnost takových epizod je poměrně malý. Na druhé straně, někdy existuje mylný dojem, že antiagreganty zcela zabraňují mrtvici. Nicméně léky pouze snižují riziko mrtvice, zatímco riziko recidivy mrtvice je sníženo pouze o méně než polovinu. Lidé, kteří utrpěli mrtvici, by proto měli být informováni o pokračujícím riziku cévní mozkové příhody a relativní účinnosti aspirinu. Pacienti s vysokým rizikem recidivy mrtvice by měli být informováni o moderních metodách léčby, které mohou být použity v případě nového mrtvice. V posledních letech se prokázalo, že aspirin určený akutní mrtvice fáze (během prvních 48 hodin po nástupu příznaků), snižuje předčasné úmrtnosti a frekvence recidivy relapsů zdvihu, ale zřejmě žádný významný vliv na úroveň zbytkového vady.

Existuje spor o optimální dávku aspirinu v sekundární prevenci mozkové mrtvice. Klinické důkazy naznačují, že v dávce 75 mg / den může aspirin účinně snížit riziko mrtvice a snížit pravděpodobnost úmrtí na infarkt myokardu. Experimentální laboratorní údaje ukazují, že nízké dávky aspirinu mohou zcela inhibovat cyklooxygenázu. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální vedlejší účinky jsou závislými na dávce, je vhodné použít nižší dávky. Nicméně zůstává otevřenou otázkou, zda vyšší dávky léčiva mají dodatečný ochranný účinek, který převáží riziko nežádoucích účinků. V posledních letech se odborníci shodli, že při léčbě kardiovaskulárních onemocnění jsou účinné v nízkých dávkách kyseliny acetylsalicylové, ale není tam žádná podobná shoda ohledně užívání aspirinu v léčbě mrtvice.

Existují konfliktní názory ohledně dávky aspirinu potřebné ke snížení rizika mozkové mrtvice, protože neexistují žádné studie, jejichž výsledky by jednoznačně vyřešily tento problém. Bylo prokázáno, že vyšší dávky aspirinu mohou být účinné u některých pacientů, kteří jsou rezistentní vůči antiagregačnímu účinku nízkých dávek aspirinu. Je možné, že inhibice cyklooxygenázy činnosti - není jediný mechanismus účinku aspirinu v cerebrovaskulárních onemocnění, jako acetyluje a různých jiných proteinů. Vzhledem k tomu, aspirin s nízkou dávkou účinné pro prevenci úmrtí v důsledku ischemické choroby srdeční a neexistuje žádný důkaz, že mechanismus uzávěru mozkových cév, se liší od srdeční cévní okluze, je pravděpodobné, že podávání nízkých dávek aspirinu by měl být účinný u pacientů s cévní mozkovou příhodou.

Současná praxe je přiřadit nízké dávky aspirinu A (75 mg / den), aby se snížilo riziko vaskulárního onemocnění v obecné populaci a střední dávku (325 mg / d), - u pacientů s vyšším rizikem, s výskytem významných vedlejších účinků, dávka může být snížena . Vysoké dávky aspirinu (1300 mg / den) jsou uvedeny pouze tehdy, když se objevují cerebrovaskulární epizody na pozadí standardní léčby.

Nejčastějším nežádoucím účinkem aspirinu jsou gastrointestinální poruchy, které se vyskytují u 2-10% pacientů užívajících standardní analgetické dávky. Toto procento je významně zvýšeno (až 30-90%), kdy je předepisován aspirin osobám, které dříve trpěly peptickým vředem nebo gastritidou. Gastrointestinální vedlejší účinky zahrnují pálení žáhy, nevolnost, epigastrické nepohodlí. Tyto účinky jsou závislé na dávce a vysvětlují (alespoň částečně) lokální dráždivý účinek léčiva na sliznici gastrointestinálního traktu. Obecně platí, že přípravky ve střevě, které se rozpouštějí ve střevě, jsou lépe tolerovány většinou pacientů, včetně těch, kteří dříve měli peptický vřed nebo gastritidu. K prevenci nežádoucích účinků se doporučuje podávat aspirin během jídla nebo spolu s antacidami.

Aspirin by měl být používán s opatrností u pacientů s aktivním gastrointestinálním onemocněním (jako je gastritida nebo vřed), stejně jako ulice, které v minulosti trpěly těmito nemocemi. U této skupiny pacientů se doporučuje pravidelné sledování, nízké dávky aspirinu a vyšetření na latentní gastrointestinální krvácení. Pozornost je třeba věnovat také při předepisování aspirinu pacientům, kteří konzumují alkohol nebo užívají kortikosteroidy. Jedinou absolutní kontraindikací pro jmenování aspirinu je vzácná přecitlivělost na salicyláty.

Podráždění žaludku způsobené prodlouženým příjmem aspirinu může vést k latentnímu bezbolestnému gastrointestinálnímu krvácení. Při významné ztrátě krve se může vyvinout anémie s nedostatkem železa.

Většina případů toxických účinků aspirinu je způsobena použitím dávek, které jsou daleko vyšší než dávky použité pro prevenci mrtvice. Prvými příznaky akutní nebo chronické intoxikace jsou často tinnitus a ztráta sluchu. Tyto projevy se obvykle vyskytují s poklesem dávky aspirinu. Pokud akutní předávkování aspirinem nastane metabolická acidóza, projevující se ospalostí, zmateností, nauzeou, hyperventilací. Při předávkování aspirinem je možný smrtelný výsledek, který je spojen s dysfunkcí více orgánů.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tiklopidin

Lék blokuje agregaci krevních destiček, což inhibuje dráhu adenosin-difosfátu. Stejně jako u aspirinu, účinek ticlopidinu je nevratný.

Studie tiklopidin a kyselina acetylsalicylová zdvihu (Ticlopidin Aspirin Stroke Study - TASS) porovnávala účinnost aspirinu a ticlopidin v prevenci recidivy cévní mozkové příhody. Výsledky studie ukázaly, že ticlopidin je účinnější než aspirin. Studie zahrnovala 3069 pacientů - frekvence recidivy cévní mozkové příhody fatální nebo nefatální 3 roky po zahájení léčby byla 10% pro tiklopidin a aspirinu - 13%, čímž se ochranný účinek tiklopidinu byl o 21% vyšší. Výhoda ticlopidinu zůstala po dobu pětiletého studijního období.

Průjem, často doprovázený křečemi v břiše, je nejčastějším vedlejším účinkem ticlopidinu. Obvykle se zhoršuje dočasným snížením dávky léku. V klinickém hodnocení jsou také zaznamenány svrbení, petechie, nazální krvácení, mikrohematuria, ale krvácení z gastrointestinálního traktu je vzácné. Stejně jako aspirin by měl být ticlopidin zrušen týden před plánovanou operací.

U malého procenta pacientů způsobuje tiklopidin krevní změny obvykle během prvních 3 měsíců léčby. V tomto případě je nejčastější neutropenie (2,4%). Pozorována jen vzácně agranulocytózu, ještě vzácnější komplikací - aplastická anémie, pancytopenie, trombocytopenie, trombotická trombocytopenická purpura, imunitní trombocytopenie. Každých 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby ticlopidinem by měl být proveden klinický krevní test, aby se počítnul počet krevních destiček a stanovil se leukocytový vzorec. Ticlopidin by měl být okamžitě odebrán, pokud byly zjištěny změny krve, a to buď s infekcí nebo krvácením.

Kromě toho je při užívání ticlopidinu možné kožní vyrážky a svědění, ale jsou jen zřídka vyjádřeny. V klinické studii s ticlopidinem byly vykázány vyrážky u 5% pacientů. Obvykle se vyskytly během prvních 3 měsíců léčby. V některých případech může být ticlopidin znovu předepsán po přerušení léčby postačujícím k vymizení vyrážky - tento nežádoucí účinek se nemusí opakovat.

Tak jako aspirin, ticlopidin by měl být používán s opatrností u pacientů s peptickým vředem nebo gastritidou ve fázi exacerbace. Ale vzhledem k tomu, na rozdíl od aspirin, tiklopidin není dráždí sliznice trávicího traktu, je třeba dát přednost aspirinu u těchto pacientů. Ticlopidin by měl být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným krvácením. Bezpečnost kombinace léků s aspirinem, warfarinem a trombolytiky nebyla studována.

Vzhledem k tomu, že ticlopidin je metabolizován v játrech, je třeba se ujistit, že je podáván pacientům s poškozením jater. Při selhání jater je kontraindikováno.

klopidogrelem

Lék, chemicky blízký ticlopidinu, má podobný mechanismus účinku. Studie ukazuje jeho účinnost jako prostředku sekundární prevence ischemických epizod. Při porovnání výsledků studií u pacientů s cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a onemocnění periferních cév bylo zjištěno, že ve skupině užívající klopidogrel, mrtvice, infarkt myokardu nebo úmrtí v souvislosti s vaskulárním onemocněním, bylo pozorováno u 9,78% pacientů, zatímco ve skupině , kteří užívali aspirin, podobné epizody vznikají u 10,64% pacientů. Na rozdíl od ticlopidinu klopidogrel nezpůsobuje krevní změny. V současné době je použití léčiva pro účely sekundární prevence mrtvice schváleno FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Sochař

Ve studii ESPS2 bylo prokázáno, že při dipyridamol v dávce 200 mg dvakrát denně (ve formě tablet s opožděným uvolňováním) je stejně účinný jako aspirin (25 mg, 2 x denně) u pacientů s TIA nebo menšího zdvihu při prevenci mrtvice, infarktu myokardu a letálního výsledku spojeného s vaskulárními lézemi. Ve srovnání s placebem bylo relativní snížení rizika cévní mozkové příhody nebo úmrtí u aspirinu o 13% a u dipyridamolu o 15%. Je také ukázáno, že kombinace dipyridamolu (ve formě s prodlouženým uvolňováním), aspirinu a účinněji snižuje riziko mrtvice recidivy (37%) v porovnání s placebem a použití aspirinu samotného (22%). Léková forma s obsahem 200 mg dipyridamolu (zpožděné uvolňování) a 25 mg kyseliny acetylsalicylové, je v současné době schválen FDA pro použití jako činidlo pro sekundární prevenci mrtvice.

[17], [18],

Heparin

Je to přirozená rodina molekul nalezených v žírných buňkách. Lék se obvykle získává z plic nebo gastrointestinálních tkání skotu. Heparin je glykosaminoglykan. Jeho průměrná molekulová hmotnost asi 12 000. Vzhledem k tomu, heparin intravenózně, a tudíž se vyznačuje rychlým nástupem účinku pro to, že se používá v případech, kdy je nutné získat rychlý antikoagulační účinek, například, na naléhavou sekundární prevenci mrtvice. Heparin se používá u pacientů s nejvyšším rizikem mrtvice pod kontrolou laboratorních indikátorů. Pro dlouhodobou léčbu použijte warfarin - antikoagulant, který je určen uvnitř.

Zatímco antiagreganty blokují agregaci trombocytů a zpomalují tvorbu a růst trombu, heparin a warfarin přímo inhibují srážení krve. Při podávání v dostatečných dávkách je heparin schopen zcela blokovat proces koagulace krve.

Heparin působí jako katalyzátor, urychluje reakci, během níž antitrombin III neutralizuje trombin, enzym, který usnadňuje konverzi fibrinogenu na fibrin. Vzhledem k tomu, že fibrin je hlavní trombogenní plazmatický protein, blokáda jeho produktů zabraňuje tvorbě trombu. V nižších dávkách heparin zabraňuje přeměně faktoru X na protrombin a pak na trombin.

I když žádné přímé klinické důkazy podporující účinnost heparinu v akutní fázi cévní mozkové příhody, její použití je podloženo údaji o terapeutickou účinnost warfarinu, protože oba léky inhibují koagulaci, i když v důsledku různých mechanismů. Vzhledem k tomu, že antikoagulační účinek warfarinu se pomalu projevují v nouzových situacích, kdy je potřeba získat rychlý účinek (například na riziko re-embolické mrtvice v prvních několika dnech po cévních mozkových příhodách) použitý heparin. Heparin je vysokorychlostní antikoagulant, který se používá až do úplného prokázání terapeutického účinku warfarinu.

Vzhledem k tomu, heparin s nízkou dávkou pouze zabránit aktivaci trombinu, je pravděpodobné, že bude velmi užitečná pro prevenci trombózy a případně podobný účinku antiagregancií varování agregaci krevních destiček (Stroke Trial Internastional, 1996). Vysoké dávky heparinu inaktivují trombin, takže jsou užitečnější v případech, kdy již došlo k aktivaci trombinu a cílem léčby je zabránit růstu trombu. Tudíž, z teoretického hlediska, že hlavním účelem heparinu je zabránit neprůchodnosti tepny nebo částečně zatrombirovannoy, aby se zabránilo šíření sraženin z jedné tepny do druhé.

Vzhledem k tomu, heparinu by měly být užitečné zejména v situacích, kdy je krevní sraženina, se obecně používá u pacientů s cerebrální ischemii v postupných symptomů nebo bliká, když zapojen pouze část pánve postiženého tepny. Například heparin je indikována, pokud symptomy mozkové ischemie, se přechodné povahy, je neustále obnovován a roste ( „TIA-crescendo“), nebo tím, že se perzistentní, mají sklon k progrese (vývoj zdvihu). Pokud se příznaky ischémie stabilizují a mrtvice se považuje za kompletní, heparin se nepoužívá. Vzhledem k tomu, že je nejprve těžké předpovědět, jak se tato nebo tato vaskulární epizoda vyvine v budoucnu, je vhodné předepisovat heparin v nejaktívnější fázi ischemické mrtvice. Po nástupu příznaků se symptom často vyvíjí a mrtvice, která se zdá být dokončena, může ve skutečnosti postupovat. Zahájení léčby zaměřené na zabránění šíření mrtvice po náhlém rozšíření ischemické zóny způsobené účinkem další části cévního bazénu může být pozdě.

Použití heparinu s nízkou molekulovou hmotností významně rozšiřuje možnosti léčení. Test nízkomolekulární frakce heparinu u pacientů s hlubokou žilní trombózou dolních končetin ukázal, že v tomto stavu je účinnější a pohodlnější než standardní příprava heparinu.

V malé randomizované klinické studii byl heparin s nízkou molekulovou hmotností předepisován pacientům s mozkovou mrtvicí. Výsledky ukázaly možnost zlepšení neurologického výsledku za 6 měsíců (ve srovnání s placebem) s nízkým rizikem hemoragických komplikací. Léčba byla zahájena v prvních 48 hodinách po nástupu příznaků a trvala 10 dní, po níž byl předepisován aspirin (ačkoli zpravidla není jmenování aspirinu zpravidla odloženo do 10-12 dní). Vzhledem k tomu, že včasná léčba aspirinem je uznána za účinnou, je důležité porovnat účinnost nízkomolekulárního heparinu s aspirinem v této situaci.

Nežádoucí účinky heparinu jsou spojeny pouze s jeho antikoagulačním účinkem. Hlavním nežádoucím účinkem jsou krvácení, které se mohou lišit od závažnosti až po závažné krvácení. Zvláštní pozornost je věnována schopnosti heparinu vést k rozvoji intrakraniálních hemoragií ak podpoře hemoragické transformace infarktu. To vyžaduje opatrnost při provádění antikoagulační léčby u pacientů s kardioembolickou cévní mozkovou příhodou. Riziko hemoragické transformace je nejvyšší v prvních 3 dnech po infarktu. V této souvislosti se doporučuje odložit stanovení antikoagulancií u pacientů s významnou kardioembolickou mrtvicí. Neexistuje žádné všeobecně uznávané kritérium pro rozlehlost cévní mozkové příhody, ale je všeobecně uznáváno, že v této kategorii by měl být zařazen jakýkoliv infarkt zahrnující více než třetinu mozkové hemisféry.

Zvláštní opatrnost je nutná při podávání heparinu pacientům s vysokým rizikem hemoragických komplikací. Do této kategorie patří pooperační pacienti, pacienti s onemocněním gastrointestinálního traktu, například peptický vřed, divertikulitida nebo kolitida. Nedostatek spolehlivých informací o terapeutické účinnosti heparinu u pacientů s cévní mozkovou příhodou ztěžuje posouzení poměru rizika a přínosu heparinu. Doporučuje se, aby antiagregační činidla nebo nízké dávky warfarinu byly použity místo heparinu s významným rizikem krvácení.

Heparin může také způsobit akutní reverzibilní trombocytopenii, přímo ovlivňující krevní destičky nebo stimulovat tvorbu protilátek, které podporují agregaci krevních destiček závislou na heparinu. Vzhledem k tomu, že trombocytopenie může být mírná, i při prodloužené léčbě musí být léčba heparinem přerušena pouze tehdy, je-li významný pokles počtu krevních destiček (pod 100 000 / mm ³ ). Ačkoli jsou alergické reakce možné, jsou zřídka pozorovány.

Warfarin

Několik koagulační faktory v procesu aktivace se podrobí karboxylace - enzymatické reakce, která probíhá za účasti vitamínu K. Breaking metabolismus vitamínu K warfarinem snižuje produkci těchto faktorů, a proto inhibuje trombózu.

Je důležité poznamenat, že warfarin přímo neovlivňuje proces koagulace krve a neaktivuje již fungující koagulační faktory, takže nástup jeho účinku závisí na době, kdy dochází k metabolismu aktivovaných faktorů. Obvykle je pro dosažení maximálního účinku warfarinu zapotřebí několik dní pravidelného podávání. Užívání zvýšené dávky v prvních dnech léčby nezrychluje nástup účinku, ale může způsobit obtížné dosažení stabilní dávky.

Schopnost warfarinu snížit riziko vzniku kardioembolické mrtvice je dobře zavedená. Jeho účinnost je prokázána dlouholetými zkušenostmi u pacientů se srdečními defekty a umělými ventily, u kterých je riziko mrtvice nejvyšší. Dosavadní fibrilace síní, která není spojena s chlopňovým onemocněním srdce, nebyla považována za indikaci pro jmenování warfarinu. Nicméně, několik nedávných klinických studií prokázaly, že u těchto pacientů warfarin snižuje riziko cévní mozkové příhody o 68%, aniž by se zvyšuje pravděpodobnost závažných krvácivých komplikací. Ve dvou z těchto studií byl warfarin porovnáván s aspirinem. V jedné studii, aspirin v dávce 75 mg / den nečiní žádný významný pozitivní dopad na druhé straně - aspirin v dávce 325 mg / den snižuje riziko cévní mozkové příhody u těchto pacientů, a účinek byl nejvýraznější u pacientů s hypertenzí.

Ukázalo se, že warfarin je stejně účinný jako aspirin a riziko hemoragických komplikací při jeho užívání není tak vysoké, jak se běžně věří. Proto může být warfarin považován za volbu léku u pacientů s fibrilací síní. Výjimku tvoří mladší osoby, které nemají jiné rizikové faktory pro mrtvici (například arteriální hypertenzi, diabetes, kouření, srdeční onemocnění). Riziko mrtvice u těchto pacientů s izolovanou fibrilací síní není tak vysoké, aby ospravedlňovalo použití warfarinu.

Warfarin zřídka způsobuje jakékoli významné nežádoucí účinky, které nejsou spojené s jeho antikoagulačním účinkem. Stejně jako v případě heparinu jsou hlavním vedlejším účinkem warfarinu krvácení z drobných modřin na epizody masivního krvácení.

Bezpečnost dlouhodobého užívání warfarinu je potvrzena v řadě studií zaměřených na širokou škálu indikací. Hemoragické komplikace jsou obvykle spojeny se zvýšenou hladinou antikoagulancia v plazmě, což vyžaduje pravidelné sledování stavu pacienta. Nicméně hemoragické komplikace se mohou objevit i při terapeutické koncentraci léčiva v krvi - když nastane žaludeční vřed nebo trauma.

Warfarin může vyvolat vývoj nekrózy, ale tato komplikace je vzácná. Většina těchto případů je zaznamenána u žen a vyskytuje se na počátku léčby, i když ne vždy po prvním podání léku. Nekróza zahrnuje kůži a podkožní tkáně v těch oblastech, kde je nejvýraznější podkožní tuk - v břiše, hrudníku, hýždích, stehnech.

Někdy se při léčbě warfarinem objevují alergické reakce a dermatitida. Popisuje se a řada gastrointestinálních poruch (nevolnost, zvracení, průjem).

Další léčba mrtvice

Chirurgická léčba mrtvice

North American studie karotidové endarterektomii u pacientů se symptomatickou krkavice stenózou projevuje (North American symptomatická karotidové endarterektomii Trial - NASCET) prokázaly účinnost karotidové endarterektomii u pacientů s carotid stenosis více než 70% na postižené straně. Je důležité poznamenat, že studie nerozlišovala léze spojené s postižením velkých a malých plavidel, stejně jako mrtvice a TIA. Studie ukázala, že tato skupina má vysoké riziko recidivy, zejména v prvních týdnech po ischemické epizodě. To potvrzuje názor, že maximálního účinku je dosaženo v endarterektomie, když je chirurgický zákrok proveden co nejrychleji - během několika dní po počátečním ischemické příhody.