Singulair

Podle klinických studií přípravek Singulair inhibuje bronchospasmus po inhalaci v dávce 5 mg. Montelukast při perorálním podání je aktivní sloučenina, která se váže CysLT1 -receptory s vysokou selektivitou a afinitou.

Indikace Singulara

Jako doplňková léčba bronchiálního astmatu u pacientů s přetrvávajícím mírným až středně těžkým astmatem nedostatečně kontrolovaným inhalačními kortikosteroidy, jakož i v případě nedostatečné klinické kontroly astmatu krátkodobě působícími agonisty β-adrenoreceptorů užívanými v případě potřeby. U pacientů s astmatem užívajících přípravek Singulair® tento léčivý přípravek také zmírňuje příznaky sezónní alergické rýmy.

Prevence astmatu, jehož dominantní složkou je bronchospasmus vyvolaný cvičením.

Úleva od příznaků sezónní a celoroční alergické rýmy. Rizika neuropsychiatrických příznaků u pacientů s alergickou rýmou mohou převážit přínos přípravku Singulair®, proto by měl být přípravek Singulair® používán jako pohotovostní lék u pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na alternativní léčbu.

Farmakodynamika

Cysteinyl leukotrieny ( LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné eikosanoidy zánětu vylučované různými buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinylové leukotrienové receptory (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v lidských dýchacích cestách (včetně buněk hladkého svalstva dýchacích cest a makrofágů v dýchacích cestách) a také v dalších prozánětlivých buňkách (včetně eozinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Přítomnost CysLT receptorů koreluje s patofyziologií astmatu a alergické rýmy. U astmatu účinky zprostředkované leukotrieny zahrnují bronchokonstrikci, sekreci hlenu, vaskulární permeabilitu a eozinofilii. U alergické rýmy je protein CysLT vylučován z nosní sliznice po expozici alergenu při rozvoji reakcí časného i pozdního typu, což je doprovázeno příznaky alergické rýmy. Podle studií mělo intranazální podání CysLT za následek zvýšení odporu nosních dýchacích cest a zvýšení příznaků nazální kongesce.

Montelukast při perorálním podání je aktivní sloučenina, která se váže CysLT1-receptory s vysokou selektivitou a afinitou. Podle klinických studií montelukast inhibuje bronchospasmus po inhalaci LTD4 v adávka 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání; tento účinek byl aditivní k bronchodilataci vyvolané β-agonisty. Léčba montelukastem inhibovala časnou i pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenní stimulací. Montelukast ve srovnání s placebem snížil počet eozinofilů v periferní krvi u dospělých pacientů a dětí. V samostatné studii užívání montelukastu významně snížilo počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno sputem) a periferní krvi a zlepšilo klinickou kontrolu astmatu.

Ve studiích zahrnujících dospělé prokázal montelukast v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem významné zlepšení ráno PEF1 (změna oproti výchozí hodnotě o 10,4 %, resp. 2,7 %), ranní maximální exspirační průtok (PEFR) (změna oproti výchozí hodnotě o 24,5 l/min a 3,3 l/min, v tomto pořadí) a významné snížení celkového užívání β-agonistů (změna od výchozí hodnoty -26,1 %, resp. -4,6 %). Zlepšení pacientem hlášených měření denních a nočních příznaků astmatu bylo významně lepší než u placeba.

Studie zahrnující dospělé prokázaly schopnost montelukastu doplňovat klinický účinek inhalačních kortikosteroidů (změna (v %) počáteční rychlosti u inhalačního beklometazonu plus montelukastu ve srovnání s beklomethasonem, resp. PEF1: 5,43 % a 1,04 %; použití β-agonistů: -8,70 % a 2,64 %). Ve srovnání s inhalačním beklomethasonem (200 μg dvakrát denně, distanční zařízení) montelukast vykázal rychlejší počáteční odpověď, ačkoli beklomethason vedl k výraznějšímu průměrnému terapeutickému účinku během 12týdenní studie (% změna počáteční rychlosti pro OFV1: 7,49 % a 13,3 %; Použití β-agonistů: -28,28 % a -43,89 %). Ve srovnání s beklomethasonem však více pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobné klinické odpovědi (tj. 50 % pacientů léčených beklomethasonem dosáhlo zlepšení EFV1 přibližně 11 % nebo více oproti výchozí hodnotě, zatímco 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Byla provedena klinická studie s cílem vyhodnotit montelukast jako látku pro symptomatickou léčbu sezónní alergické rýmy u pacientů starších 15 let s astmatem a souběžnou sezónní alergickou rýmou. V této studii bylo prokázáno, že tablety montelukastu při podávání v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem prokázaly statisticky významné zlepšení průměrného skóre denních příznaků rinitidy. Průměrné skóre denních příznaků rýmy je průměr nosních příznaků hodnocených během dne (průměrná nazální kongesce, rinorea, kýchání, svědění nosu) a v noci (průměrná nazální kongesce při probuzení, potíže s usínáním a frekvence nočních probouzení). V porovnání s užíváním placeba bylo dosaženo výrazně lepších výsledků v celkovém hodnocení léčby alergické rýmy pacienty i lékaři. Posouzení účinnosti této léčby u astmatu nebylo primárním cílem této studie.

V 8týdenní studii zahrnující děti ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně zlepšil respirační funkci (změna oproti výchozímu stavu SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, změna ranního PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) a podle potřeby snížila frekvenci užívání β-agonistů (změna od výchozí hodnoty -11,7 % vs. +8,2 %).

Během 12týdenní studie u dospělých bylo prokázáno významné snížení bronchospasmu spojeného se zátěží (EAB) (maximální snížení EFV1 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo, čas do zotavení do 5 % počátečního EFV1 44,22 min (proti 60,64 min). Tento účinek byl pozorován během 12týdenního období studie. Snížení BFN bylo prokázáno také během krátké studie zahrnující děti ve věku 6 až 14 let (maximální snížení OFV1 18,27 % vs. 26,11 %; čas do zotavení do 5 % původního OFV1 17,76 min vs. 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci intervalu při podávání jednou denně.

U pacientů citlivých na aspirin, kteří dostávali současnou léčbu inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy, vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna počáteční PEF1 je 8,55 % vs. -1,74 % a změna ve snížení celkového užívání β-agonistů -27,78 % vs. 2,09 %).

Farmakokinetika

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání 10 mg potahovaných tablet dospělým nalačno se průměrná maximální koncentrace ( Cmax) v plazmě bylo dosaženo po 3 hodinách ( Tmax). Průměrná biologická dostupnost při perorálním podání je 64 %. Příjem běžné potravy neovlivnil biologickou dostupnost a Cmax při perorálním podání. Bezpečnost a účinnost byla potvrzena v klinických studiích s 10 mg potahovanými tabletami bez ohledu na dobu jídla.

Pro žvýkací tablety 5 mg, Cmax u dospělých bylo dosaženo 2 hodiny po požití nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 73 % a snižuje se na 63 %, když se užívá se standardním jídlem.

Rozdělení

Více než 99 % montelukastu se váže na plazmatické proteiny. Distribuční objem montelukastu ve stacionární fázi je v průměru 8 až 11 litrů. Ve studiích na potkanech s použitím radioaktivně značeného montelukastu byl průchod hematoencefalickou bariérou minimální. Kromě toho byly koncentrace radioizotopově značeného materiálu ve všech ostatních tkáních 24 hodin po podání dávky také minimální.

Metabolismus

Montelukast je aktivně metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami nebyly u dospělých a kojenců stanoveny plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu v ustáleném stavu.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Kromě toho hrají cytochromy CYP 3A4 a 2C9 menší roli v metabolismu montelukastu, ačkoli itrakonazol (inhibitor CYP WA4) neměnil farmakokinetické parametry montelukastu u zdravých dobrovolníků užívajících 10 mg montelukastu. Podle výsledků in vitro studií s použitím lidských jaterních mikrozomů terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují cytochromy P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 a 2D6. Účast metabolitů na terapeutickém účinku montelukastu je minimální.

Vybrání

Plazmatická clearance montelukastu u zdravých dospělých dobrovolníků je v průměru 45 ml/min. Po perorálním podání izotopem značeného montelukastu se 86 % vyloučí stolicí do 5 dnů a méně než 0,2 % močí. Spolu s perorální biologickou dostupností montelukastu to naznačuje, že montelukast a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány žlučí.

Farmakokinetika u různých skupin pacientů

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Studie zahrnující pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány žlučí, není úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin považována za nezbytnou. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici).

Při užívání vysokých dávek montelukastu (20 a 60násobek dávky doporučené pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatické koncentrace theofylinu. Tento účinek není pozorován při užívání doporučené dávky 10 mg jednou denně.

Kontraindikace

Přecitlivělost na složky léčivého přípravku. Děti do 15 let (pro dávku 10 mg).

Vedlejší efekty Singulara

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích:

• 10 mg potahované tablety – u asi 4 000 pacientů s astmatem ve věku 15 let a starších;
• 10 mg potahované tablety – u přibližně 400 pacientů s astmatem a sezónní alergickou rýmou ve věku 15 let a starších;
• 5 mg žvýkací tablety – u přibližně 1 750 pacientů s astmatem ve věku 6 až 14 let.

V klinických studiích byly následující nežádoucí účinky hlášeny často (≥ 1/100 až

stůl 1

Třídy orgánových systémů	Dospělí pacienti a děti od 15 let (dvě 12týdenní studie; n=795)
Nervový systém	Bolest hlavy
Poruchy gastrointestinálního traktu (GIT).	Bolest břicha

Během klinických studií se bezpečnostní profil během dlouhodobé léčby malého počtu dospělých pacientů po dobu 2 let a dětí ve věku 6 až 14 let po dobu 12 měsíců nezměnil.

Postmarketingové období

Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém období jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a za použití specifických termínů v tabulce 2. Četnost je stanovena podle údajů z relevantních klinických studií.

Tabulka 2

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence*
Infekce a zamoření	Infekce horních cest dýchacích †	velmi často
Poruchy krve a lymfatického systému	Tendence ke zvýšení krvácení.	zřídka
	Trombocytopenie	velmi zřídka
Imunitní systém	Hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe	zřídka
	Eozinofilní infiltrace jater	velmi zřídka
Po mentální stránce	Poruchy spánku, včetně nočních můr, nespavost, somnambulismus, úzkost, agitovanost včetně agresivního chování nebo nepřátelství, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podrážděnosti, neklidu, třesu §)	zřídka
	Porucha pozornosti, poruchy paměti, tiky.	zřídka
	Halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražda), obsedantně-kompulzivní porucha, dysfémie	velmi zřídka
Nervový systém	Závratě, ospalost, parestézie/hypestezie, křeče	zřídka
Na straně srdce	Palpitace	zřídka
Dýchací systém, hrudník a mediastinální orgány.	Krvácení z nosu	zřídka
	Churg-Stross syndrom (viz část „Podrobnosti o podávání“), plicní eozinofilie	velmi zřídka
Gastrointestinální poruchy	Průjem ‡, nevolnost ‡, zvracení ‡	často
	Sucho v ústech, dyspepsie.	zřídka
Hepatobiliární systém	Zvýšení sérových transamináz (ALT, AST)	často
	Hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného onemocnění jater)	velmi zřídka
Kůže a podkožní tkáně	Vyrážka ‡	často
	Hematom, kopřivka, svědění.	zřídka
	Angioedém	zřídka
	Nodulární erytém, erythema multiforme	velmi zřídka
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně	Artralgie, myalgie, včetně svalových křečí	zřídka
Poruchy ledvin a močových cest	Enuréza u dětí	zřídka
Celkové poruchy a nežádoucí reakce způsobené užíváním léku	Pyrexie ‡	často
	Astenie/únava, malátnost, edém	zřídka
*Frekvence je definována podle frekvence hlášení v databázi klinických studií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až † Tento nežádoucí účinek byl hlášen s frekvencí „velmi časté“ u pacientů užívajících montelukast au pacientů užívajících placebo během klinických studií. ‡ Tato nežádoucí reakce byla hlášena s frekvencí „často“ u pacientů užívajících montelukast i u pacientů užívajících placebo během klinických studií. § Zřídka.

Předávkovat

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Singulair®. Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván v dávkách až 200 mg/den dospělým pacientům po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích - až 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích bylo hlášeno akutní předávkování přípravkem Singulair®. Zahrnovaly podávání léku dospělým a dětem v dávkách přesahujících 1000 mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Získané klinické a laboratorní údaje byly v souladu s bezpečnostním profilem u pacientů a dětí. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem léčivého přípravku Singulair® a zahrnovaly: bolest břicha, somnolenci, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast vylučován peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Interakce s jinými léky

Singulair lze podávat společně s jinými léky běžně používanými k profylaxi nebo dlouhodobé léčbě astmatu. Ve studii lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu žádný významný klinický účinek na farmakokinetiku následujících léčivých přípravků: theofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepce (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin .

U pacientů, kteří současně užívali fenobarbital, byla plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) pro montelukast snížena přibližně o 40 %. Vzhledem k tomu, že montelukast je metabolizován CYP ZA4, 2C8 a 2C9, je třeba opatrnosti, zvláště u dětí, pokud je montelukast podáván současně s induktory CYP ZA4, 2C8 a 2C9, např. fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP 2C8. Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a rosiglitazon (markerový substrát; metabolizovaný CYP 2C8) však ukázaly, že montelukast není CYP 2C8 inhibitorv vivo. Tím pádemmontelukast významně neovlivňuje metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxel, rosiglitazon a repaglinid).

In vitro studiích bylo zjištěno, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a v menší míře 2C9 a 3A4. V klinické studii lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvýšil gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Při současném užívání s gemfibrozilem nebo jinými inhibitory CYP 2C8 není nutná úprava dávky montelukastu, ale lékař by měl vzít v úvahu zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Podle výsledků z in vitro studiích se neočekává výskyt klinicky významných interakcí s méně účinnými inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprim). Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

Podmínky skladování

Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 30 °С.

Uchovávejte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Pacienti by měli být upozorněni, že přípravek Singulair® pro perorální podání se nikdy nepoužívá k léčbě akutních astmatických záchvatů a že by s sebou měli vždy nosit vhodný pohotovostní lék. Při akutním záchvatu je třeba použít krátkodobě působící inhalační β-agonisty. Pacienti by se měli co nejdříve poradit se svým lékařem, pokud potřebují více krátkodobě působícího β-agonisty než obvykle.

Léčba inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy by neměla být náhle nahrazena montelukastem.

Neexistují žádné důkazy o tom, že by dávka perorálních kortikosteroidů mohla být snížena při současném užívání montelukastu.

Neuropsychiatrické reakce, jako jsou změny chování, deprese a sebevražedné sklony, byly hlášeny u pacientů všech věkových kategorií užívajících montelukast (viz část Nežádoucí účinky). Projevy mohou být závažné a mohou přetrvávat, pokud není léčba přerušena. Proto by mělo být užívání montelukastu přerušeno, pokud se objeví neuropsychiatrické příznaky. Pacienti a/nebo ošetřovatelé by si měli dávat pozor na neuropsychiatrické reakce a hlásit svému lékaři, pokud dojde ke změnám chování.

V ojedinělých případech mohou mít pacienti užívající antiastmatika včetně montelukastu systémovou eozinofilii, někdy spolu s klinickými projevy vaskulitidy, tzv. Churg-Stross syndrom, léčeni systémovou kortikosteroidní terapií. Takové případy byly obvykle (ale ne vždy) spojeny se snížením dávky nebo vysazením kortikosteroidu. Možnost, že antagonisté leukotrienových receptorů mohou souviset s výskytem Churg Stross syndromu, nelze vyvrátit ani potvrdit. Lékaři by si měli být vědomi možnosti, že se u pacientů objeví eozinofilie, vaskulitická vyrážka, zhoršení plicních příznaků, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se rozvinou takové příznaky, by měli být přehodnoceni a přehodnocen jejich léčebný režim.

Léčba montelukastem brání pacientům s astmatem závislým na aspirinu v užívání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků.

Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními, jako je intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat.

Lék obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na tabletu, což znamená, že prakticky neobsahuje sodík.

Použití během těhotenství nebo kojení.

Těhotenství. Studie na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj.

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií užívání montelukastu u těhotných žen hodnotících významné vrozené malformace u dětí neprokázaly riziko spojené s užíváním tohoto léku. Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malých velikostí vzorků, v některých případech retrospektivního sběru dat a nekompatibilních srovnávacích skupin.

Singulair® by měl být během těhotenství užíván pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.

Kojení. Studie na potkanech prokázaly, že montelukast přechází do mléka. Není známo, zda se montelukast u žen vylučuje do mateřského mléka.

Singulair lze během kojení používat pouze tehdy, je-li to považováno za bezpodmínečně nutné.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorové dopravy nebo jiných mechanismů.

Neočekává se, že montelukast ovlivní schopnost pacienta řídit motorová vozidla nebo jiné mechanismy. Velmi vzácně však byla hlášena ospalost nebo závratě.

Skladovatelnost

3 roky.

Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.