Singulair

Podle klinických studií Singulair inhibuje bronchospasmus po inhalaci v dávce 5 mg. Montelukast, když je podáván orálně, je aktivní sloučenina, která se váže na CysLT1-receptory s vysokou selektivitou a afinitou.

Indikace Singulara

Jako dodatečná léčba bronchiálního astmatu u pacientů s přetrvávajícím mírným až středním astmatem nedostatečně kontrolovaným inhalovanými kortikosteroidy, jakož i v případě nedostatečné klinické kontroly astmatu s krátkodobě působícími agonisty p-adrenoreceptoru. U pacientů s astmatem, který využívá singulair, tento léčivý produkt také zmírňuje příznaky sezónní alergické rýmy.

Prevence astmatu, jejíž dominantní složkou je bronchospasmus vyvolaný cvičením.

Reliéf příznaků sezónní a celoroční alergické rýmy. Rizika neuropsychiatrických symptomů u pacientů s alergickou rinitidou mohou převažovat nad přínosem Singulair, proto by singulair měl být použit jako pohotovostní lék u pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na alternativní terapii.

Farmakodynamika

Cysteinyl leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné eikosanoidy zánětu vylučované různými buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CYSLT1) se nachází v lidských dýchacích cestách (včetně buněk hladkého svalstva dýchacích cest a makrofágů v dýchacích cestách) a dalších prozánětlivých buňkách (včetně eozinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Přítomnost CysLT receptorů koreluje s patofyziologií astmatu a alergické rýmy. U astmatu zahrnují účinky zprostředkované leukotrienem bronchokonstrikcí, sekrece hlenu, cévní propustnost a eozinofilii. U alergické rýmy je protein CYSLT vylučován z nosní sliznice po expozici alergenu ve vývoji jak časných i pozdních typových reakcí, a to je doprovázeno příznaky alergické rýmy. Podle studií vedlo intranazální podávání CYSLT ke zvýšenému odporu nosních dýchacích cest a ke zvýšení příznaků nosního přetížení.

Montelukast, když je podáván orálně, je aktivní sloučenina, která se váže na CysLT1-receptory s vysokou selektivitou a afinitou. Podle klinických studií Montelukast inhibuje bronchospasmus po inhalaci LTD4AT dávky 5 mg. Bronchodilace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání; Tento účinek byl aditivum k bronchodilataci vyvolané β-agonisty. Léčba montelukastem inhibovala jak ranou, tak pozdní fáze bronchokonstrikce vyvolané antigenní stimulací. Montelukast ve srovnání s placebem snížil počet periferních krve eozinofilů u dospělých pacientů a dětí. V samostatné studii přijímání Montelukastu významně snížilo počet eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno sputem) a periferní krví a zlepšila klinická kontrola astmatu.

Ve studiích zahrnujících dospělé, montelukast v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem prokázalo významná zlepšení ranního PEF1 (změna z výchozí hodnoty o 10,4% a 2,7%), ranní pík exspirační rychlost (PEFR) (změna od výchozí hodnoty o 24,5 l/min a 3,3 l/min, respektive) a významné snižování β-agonistického průtoku (změna od 4,3 a-min), respektive 3,3 l/min) a významné snižování (PEFR) (změna z výchozí hodnoty a-min), respektive 3,3 l/min) a významné snižování (PEFR) (změna od výchozí hodnoty o 24,5 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,3 l/min a 3,. respektive). Zlepšení měření příznaků denních a nočních astmatických příznaků hlášených pacientem bylo výrazně lepší než u placeba.

Studie zahrnující dospělé prokázaly schopnost Montelukastu doplňovat klinický účinek inhalovaných kortikosteroidů (změna (v %) v počáteční rychlosti inhalovaného beclomethasonu plus montelukast ve srovnání s beclomethasonem, respektive 2,64 %). Ve srovnání s inhalovaným beclomethasonem (200 μg dvakrát denně, rozpěrkovým zařízením), Montelukast prokázal rychlejší počáteční odpověď, ačkoli Beclomethason vedl k výraznějšímu průměrnému terapeutickému účinku na 12týdenní studii ( % změny počáteční míry pro OF1: 7,49 % a 13,3 %; β-agonisty; -28,28 %). Avšak ve srovnání s Beclomethasonem dosáhlo více pacientů léčených Montelukast podobnou klinickou odpověď (tj. 50% pacientů léčených Beclomethasonem dosáhlo zlepšení EFV1 přibližně 11% nebo více z výchozí hodnoty, zatímco 42% pacientů léčených Montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Byla provedena klinická studie za účelem vyhodnocení Montelukastu jako činidla pro symptomatickou léčbu sezónní alergické rýmy u pacientů starších 15 let astmatem a souběžnou sezónní alergickou rinitidou. V této studii bylo prokázáno, že tablety Montelukastů, když jsou podávány v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem, prokázaly statisticky významné zlepšení průměrného denního skóre symptomů rinitidy. Průměrné denní skóre symptomu rinitidy je průměr nosních symptomů hodnocených během dne (průměrná nosní přetížení, rinorrhea, kýchání, svědění nosu) a v noci (průměrná nosní přetížení při probuzení, potíže se spánkem a frekvence zimního probuzení). Ve srovnání s používáním placeba byly významně lepší výsledky při celkovém vyhodnocení alergické rýmy republiky pacienty a lékaři. Hodnocení účinnosti této léčby u astmatu nebylo primárním cílem této studie.

V 8týdenní studii zahrnující děti ve věku 6 až 14 let, Montelukast v dávce 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně zlepšila respirační funkce (změna od výchozího SPF1: 8,71% vs. 4,16%, změna v ranní PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) a snížila frekvenci použití (změny od Passe-11%).

Během 12týdenní studie u dospělých bylo prokázáno významné snížení bronchospasmu spojeného s cvičením (EAB) (maximální snížení EFV1 22,33% pro Montelukast oproti 32,40% u placeba, čas do zotavení do 5% počátečního EFV1 44,22 minut (oproti 60,64 min). Tento účinek byl také pozorován po dobu 12 let. Zapojení dětí ve věku 6 až 14 let (maximální snížení OFV1 18,27% vs. 26,11%; čas do zotavení do 5% počátečního OF1 17,76 min vs. 27,98 minut) byl prokázán na konci intervalu, když byl podáván jednou denně.

U pacientů citlivých na aspirin, kteří dostávali současnou terapii s inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy, vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna počátečního PEF1 je 8,55% vs-1,74% a změna ve snížení celkového β-egonisty use-27,78% vs. 2,09%).

Farmakokinetika

Montelukast je po perorálním podání rychle absorbován. Po podání 10 mg tablet potažených filmem u dospělých na prázdném žaludku byla průměrná maximální koncentrace (CMAX) v plazmě dosažena po 3 hodinách (TMAX). Průměrná biologická dostupnost během ústní podávání je 64%. Příjem běžného jídla neovlivnil biologickou dostupnost a CMAX během ústního podání. Bezpečnost a účinnost byla potvrzena v klinických studiích s 10 mg filmovými tabletami bez ohledu na čas jídla.

U žvýkacích tablet 5 mg bylo CMAX u dospělých dosaženo 2 hodiny po požití na lačný žaludek. Průměrná orální biologická dostupnost je 73% a při užívání standardního jídla se sníží na 63%.

Rozdělení

Více než 99% Montelukast se váže na plazmatické proteiny. Objem distribuce Montelukastu ve stacionární fázi průměruje 8 až 11 litrů. Ve studiích potkanů používajících radioaktivně značený Montelukast byl průchod přes bariéru krve-chvění minimální. Kromě toho byly koncentrace materiálu značeného radioizotopem ve všech ostatních tkáních 24 hodin po podání dávky také minimální.

Metabolismus

Montelukast je aktivně metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami nebyly u dospělých a kojeneckých pacientů stanoveny plazmatické koncentrace metabolitů Montelukastů.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu Montelukastu. Kromě toho cytochromy CYP 3A4 a 2C9 hrají menší roli v metabolismu Montelukastu, ačkoli itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nezměnil farmakokinetické parametry Montelukastu u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 10 mg Montelukastu. Podle výsledků studií in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují cytochromy P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2C19 a 2D6. Účast metabolitů na terapeutickém účinku Montelukast je minimální.

Odnětí

Plazmatická vůle Montelukast u zdravých dospělých dobrovolníků v průměru 45 ml/min. Po perorálním podání izotopů značeného Montelukast se 86% vylučuje výkaly do 5 dnů a méně než 0,2% s močí. Spolu s perorální biologickou dostupností Montelukastu to naznačuje, že Montelukast a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány žluči.

Farmakokinetika u různých skupin pacientů

U pacientů s mírným až středním jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávky. Studie zahrnující pacienty se zhoršenou funkcí ledvin nebyly provedeny. Protože Montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány žluči, není u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin považováno za nezbytné. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice Montelukastu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (více než 9 bodů v měřítku dětského pughu).

Při užívání vysokých dávek Montelukastu (20 a 60krát vyšší dávka doporučená pro dospělé) bylo pozorováno snížení koncentrace Theofylinu v plazmě. Tento účinek není pozorován při užívání doporučené dávky 10 mg jednou denně.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na složky léčivého produktu. Děti mladší 15 let (po dobu 10 mg).

Vedlejší efekty Singulara

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích:

• 10 mg tablet potažených filmem - u asi 4 000 pacientů s astmatem ve věku 15 let a starší;
• 10 mg tablet potažených filmem - u přibližně 400 pacientů s astmatem a sezónní alergickou rinitidou ve věku 15 let a starších;
• 5 mg žvýkací tablety - u přibližně 1 750 astmatických pacientů ve věku 6 až 14 let.

V klinických studiích byly u pacientů léčených Montelukast a s větší frekvencí a u pacientů léčených placebem často hlášeny následující nežádoucí účinky (≥ 1/100 až 1/10) u pacientů léčených montelukastem a s větší frekvencí než u pacientů léčených placebem.

Tabulka 1

Třídy orgánových systémů	Dospělí pacienti a Děti od 15 let (dvě 12týdenní studie; n = 795)
Nervový systém	Bolest hlavy
Poruchy gastrointestinálního traktu (GIT)	Bolest břicha

Během klinických studií se bezpečnostní profil nezměnil během dlouhodobé léčby malého počtu dospělých pacientů po dobu 2 let a dětí ve věku 6 až 14 let po dobu 12 měsíců.

Období po trhu

Nežádoucí účinky uvedené v období po trhu jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a používají specifické termíny v tabulce 2. Frekvence je stanovena podle údajů příslušných klinických studií.

Tabulka 2

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence*
Infekce a zamoření	Infekce horních cest dýchacích †	Velmi často
Poruchy krve a lymfatického systému	Tendence ke zvýšení krvácení.	Zřídka
	Trombocytopenie	Velmi zřídka
Imunitní systém	Hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe	Zřídka
	Eosinofilní infiltrace jater	Velmi zřídka
Na mentální straně	Poruchy spánku, včetně nočních můr, nespavosti, somnambulismu, úzkosti, agitace, včetně agresivního chování nebo nepřátelství, deprese, psychomotorické hyperaktivity (včetně podrážděnosti, neklidu, třesu §)	Zřídka
	Porucha pozornosti, porucha paměti, tiky.	Zřídka
	Halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (sebevražda), obsedantně-kompulzivní porucha, dysfémie	Velmi zřídka
Nervový systém	Závratě, ospalost, parestézie/hypoestzie, záchvaty	Zřídka
Na straně srdce	Palpitace	Zřídka
Respirační systém, hrudní a mediastinální orgány.	Krvácení z nosu	Zřídka
	Churg-Stross Syndrom (viz část „Podrobnosti o správě“), plicní eosinofilie	Velmi zřídka
Gastrointestinální poruchy	Průjem ‡, nevolnost ‡, zvracení ‡	Často
	Sucho v ústech, dyspepsie.	Zřídka
Hepatobiliární systém	Zvýšení sérových transamináz (ALT, AST)	Často
	Hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného onemocnění jater)	Velmi zřídka
Kůže a podkožní tkáně	Vyrážka ‡	Často
	Hematom, úly, svědění.	Zřídka
	Angioedema	Zřídka
	Nodulární erytém, erythema multiforme	Velmi zřídka
Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně	Artralgia, Myalgia, včetně svalových křečí	Zřídka
Poruchy ledvin a močových cest	Enuresis u dětí	Zřídka
Obecné poruchy a nežádoucí účinky způsobené užíváním drogy	Pyrexia ‡	Často
	Astenia/únava, malátnost, edém	Zřídka
*Frekvence je definována podle frekvence zpráv v databázi klinických studií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 1/10), zřídka (≥ 1/1000 až & lt; 1/100), vzácné (1/10000 až & lt; 1/1000), velmi vzácné (& lt; 1/100). † Tato nežádoucí reakce byla hlášena s frekvencí „velmi běžného“ u pacientů používajících Montelukast a u pacientů, kteří dostávali placebo během klinických studií. ‡ Tato nežádoucí reakce byla hlášena s frekvencí „často“ u pacientů používajících Montelukast a u pacientů, kteří během klinických studií dostávali placebo. § Zřídka.

Předávkovat

Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o léčbě předávkování s Singulair. V chronických studiích astmatu byl Montelukast podáván v dávkách až 200 mg/den dospělým pacientům po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích - až 900 mg/den po dobu asi jednoho týdne, bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Akutní předávkování Singulair bylo hlášeno při používání po trhu a v klinických studiích. Zahrnovaly podávání léčiva u dospělých a dětí v dávkách přesahujících 1000 mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Získané klinické a laboratorní údaje byly v souladu s bezpečnostním profilem u pacientů a dětí. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem léčivého produktu Singulair a zahrnovaly: bolest břicha, somnolence, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorická hyperaktivita.

Není známo, zda je Montelukast vylučován peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Interakce s jinými léky

Singulair může být podáván společně s jinými léky, které se běžně používají pro profylaxi nebo dlouhodobé léčby astmatu. Ve studii interakce léčiva léčiva neměla doporučená klinická dávka Montelukastu žádný důležitý klinický účinek na farmakokinetiku následujících léčivých produktů: Theophylin, prednison, prednisolon, orální antikoncepční prostředky (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

U pacientů souběžně užívající fenobarbital byla oblast pod křivkou koncentrace času (AUC) pro Montelukast snížena přibližně o 40%. Protože je Montelukast metabolizován CYP ZA4, 2C8 a 2C9, měla by být prováděna opatrnost, zejména u dětí, pokud je Montelukast podáván souběžně s induktory CYP ZA4, 2C8 a 2C9, např. Fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro ukázaly, že Montelukast je silným inhibitorem CYP 2C8. Údaje ze studie klinické interakce léčiva zahrnující Montelukast a Rosiglitazon (substrát markeru; metabolizovaný CYP 2C8) však ukázala, že Montelukast není inhibitorem CYP 2C8 in vivo. Montelukast tedy významně neovlivňuje metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. Paclitaxel, rosiglitazon a repagnidid).

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že Montelukast je substrátem CYP 2C8 a v menší míře 2C9 a 3A4. Ve studii interakce klinické léčiva zahrnující Montelukast a Gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvýšil Gemfibrozil systémovou expozici Montelukast 4,4krát. Při současném použití s Gemfibrozilem nebo jinými inhibitory inhibitorů CYP 2C8 není nastavení dávky montelukastu nutné, ale lékař by měl vzít v úvahu zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Podle výsledků studií in vitro se neočekává, že dojde k klinicky důležitým interakcím s méně silnými inhibitory CYP 2C8 (např. Trimethoprim). Současné podávání montelukastu s Itraconazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

Podmínky skladování

Uložte v původním balíčku při teplotě nepřesahující 30 ° с.

Udržujte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Pacienti by měli být upozorněni, že Singulair pro ústní použití se nikdy nepoužívá k léčbě akutních útoků astmatu a že by s sebou měli vždy nést vhodnou pohotovostní medicínu. Při akutním útoku by se měli používat krátkodobějící inhalační p-agonisté. Pacienti by měli co nejdříve konzultovat se svým lékařem, pokud vyžadují více krátkodobě působící β-agonista než obvykle.

Terapie inhalovanými nebo ústními kortikosteroidy by neměla být náhle nahrazena montelukastem.

Neexistuje žádný důkaz, že dávka perorálních kortikosteroidů může být snížena souběžným použitím Montelukastu.

U pacientů všech věkových skupin užívajících Montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické reakce, jako jsou změny chování, deprese a sebevražda (viz část nežádoucích účinků). Projevy mohou být vážné a mohou přetrvávat, pokud není léčba přerušena. Pokud dojde k neuropsychiatrickým příznakům, mělo by být ukončeno použití Montelukastů. Pacienti a/nebo pečovatelé by měli být ostražití na neuropsychiatrické reakce a podat zprávu svému lékaři, pokud dojde ke změnám chování.

V izolovaných případech mohou pacienti dostávat antiastmatická činidla, včetně Montelukast, systémovou eozinofilii, někdy spolu s klinickými projevy vaskulitidy, tzv. Churg-Strosova syndromu, léčeného systémovou kortikosteroidní terapií. Takové případy byly obvykle (ale ne vždy) spojeny se snížením dávky nebo stažením kortikosteroidního činidla. Možnost, že antagonisté leukotrienu receptoru mohou být spojeni s výskytem syndromu Churg Stross, nelze vyvrátit nebo potvrdit. Lékaři by měli mít na paměti možnost, že pacienti zažívají eosinofilii, vaskulitickou vyrážku, zhoršující se plicní symptomy, srdeční komplikace a/nebo neuropatii. Pacienti, u nichž se tyto příznaky vyvinou, by měli být přehodnoceni a jejich režim léčby přezkoumáni.

Léčba montelukastem zabraňuje pacientům s aspirinem závislou astmatem v používání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léčiv.

Pacienti se vzácnými zděděnými stavy, jako je intolerance galaktózy, deficit lapp laktázy nebo malabsorpce glukózo-galaktózy, by tento lék neměli používat.

Lék obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na tabletu, což znamená, že je prakticky bez sodíku.

Použití během těhotenství nebo laktace.

Těhotenství. Studie na zvířatech nevykazují žádné škodlivé účinky na těhotenství nebo vývoj embryonálního/plodu.

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií užívání montelukastů u těhotných žen hodnotících významné vrozené malformace u dětí neznamenaly riziko spojené s užíváním léčiva. Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malých velikostí vzorků, v některých případech retrospektivní sběr dat a nekompatibilní srovnávací skupiny.

Singulair by měl být používán během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Kojení. Studie u potkanů ukázaly, že Montelukast prochází do mléka. Není známo, zda je Montelukast vylučován mateřským mlékem u žen.

Singulair lze použít během kojení, pouze pokud je považován za bezpodmínečně nezbytný.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorového přenosu nebo jiných mechanismů.

Očekává se, že Montelukast ovlivní schopnost pacienta řídit motorová vozidla nebo jiné mechanismy. Byla však hlášena velmi zřídka ospalost nebo závratě.

Skladovatelnost

3 roky.

Nepoužívejte léčivý produkt po datu vypršení platnosti uvedeného v balíčku.