Singulair

Podle klinických studií inhibuje Singulair bronchospasmus po inhalaci v dávce 5 mg. Montelukast je při perorálním podání účinná látka, která se váže na CysLT1 receptory s vysokou selektivitou a afinitou.

Indikace Singulara

Jako doplňková léčba bronchiálního astmatu u pacientů s přetrvávajícím lehkým až středně těžkým astmatem, které není dostatečně kontrolováno inhalačními kortikosteroidy, a také v případě nedostatečné klinické kontroly astmatu krátkodobě působícími agonisty β-adrenoreceptorů používanými v případě potřeby. U pacientů s astmatem užívajících přípravek Singulair tento léčivý přípravek také zmírňuje příznaky sezónní alergické rýmy.

Prevence astmatu, jehož dominantní složkou je bronchospasmus vyvolaný námahou.

Úleva od příznaků sezónní a celoroční alergické rýmy. Rizika neuropsychiatrických příznaků u pacientů s alergickou rýmou mohou převážit nad přínosem přípravku Singulair, proto by měl být Singulair používán jako záložní lék u pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na alternativní léčbu.

Formulář vydání

1 potahovaná tableta obsahuje montelukast sodný 10,4 mg (ekvivalent montelukastu 10 mg);

• Pomocné látky: hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát;
• Obal tablety: hydroxypropylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), karnaubský vosk.

Potahované tablety.

Hlavní fyzikálně-chemické vlastnosti: béžové, čtvercové tablety se zaoblenými hranami, potahované, s vyraženým nápisem SINGULAIR na jedné straně a MSD 117 na druhé straně.

Farmakodynamika

Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné eikosanoidy zánětu vylučované různými buňkami, včetně mastocytů a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinylové leukotrienové receptory (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v lidských dýchacích cestách (včetně buněk hladkého svalstva dýchacích cest a makrofágů v dýchacích cestách) a také v dalších prozánětlivých buňkách (včetně eosinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Přítomnost receptorů CysLT koreluje s patofyziologií astmatu a alergické rýmy. U astmatu zahrnují účinky zprostředkované leukotrieny bronchokonstrikci, sekreci hlenu, vaskulární permeabilitu a eosinofilii. U alergické rýmy je protein CysLT vylučován z nosní sliznice po expozici alergenu při rozvoji reakcí časného i pozdního typu, což je doprovázeno příznaky alergické rýmy. Podle studií vedlo intranazální podání CysLT ke zvýšenému odporu nosních dýchacích cest a ke zvýšení příznaků ucpaného nosu.

Montelukast je při perorálním podání účinná látka, která se s vysokou selektivitou a afinitou váže na receptory CysLT1. Podle klinických studií montelukast inhibuje bronchospasmus po inhalaci LTD4 v dávce 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání; tento účinek byl aditivní k bronchodilataci vyvolané β-agonisty. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce vyvolané antigenní stimulací. Montelukast ve srovnání s placebem snížil počet eozinofilů v periferní krvi u dospělých pacientů a dětí. V samostatné studii užívání montelukastu významně snížilo počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a periferní krvi a zlepšilo klinickou kontrolu astmatu.

Ve studiích zahrnujících dospělé osoby prokázal montelukast v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem významné zlepšení ranního PEF1 (změna oproti výchozímu stavu o 10,4 %, respektive 2,7 %), ranní maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna oproti výchozímu stavu o 24,5 l/min, respektive 3,3 l/min) a významné snížení celkového užívání β-agonistů (změna oproti výchozímu stavu o 26,1 %, respektive 4,6 %). Zlepšení pacientům hlášených denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie zahrnující dospělé prokázaly schopnost montelukastu doplňovat klinický účinek inhalačních kortikosteroidů (změna (v %) počáteční frekvence podávání inhalačního beklomethasonu plus montelukastu ve srovnání s beklomethasonem pro PEF1: 5,43 % a 1,04 %; použití β-agonistů: -8,70 % a 2,64 %). Ve srovnání s inhalačním beklomethasonem (200 μg dvakrát denně, inhalační nástavec) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, ačkoli beklomethason vedl k výraznějšímu průměrnému terapeutickému účinku během 12týdenní studie (% změna počáteční frekvence podávání OFV1: 7,49 % a 13,3 %; použití β-agonistů: -28,28 % a -43,89 %). Ve srovnání s beklometasonem však více pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobné klinické odpovědi (tj. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení EFV1 přibližně o 11 % nebo více oproti výchozímu stavu, zatímco 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Byla provedena klinická studie s cílem zhodnotit účinnost montelukastu jako látky pro symptomatickou léčbu sezónní alergické rýmy u pacientů starších 15 let s astmatem a souběžnou sezónní alergickou rýmou. V této studii bylo prokázáno, že tablety montelukastu podávané v dávce 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem vykazovaly statisticky významné zlepšení průměrného denního skóre symptomů rýmy. Průměrné denní skóre symptomů rýmy je průměr nosních symptomů hodnocených během dne (průměrná nosní kongesce, rinorea, kýchání, svědění v nose) a v noci (průměrná nosní kongesce při probuzení, potíže s usínáním a frekvence nočních probuzení). Ve srovnání s placebem byly v celkovém hodnocení léčby alergické rýmy pacienty i lékaři dosaženy významně lepší výsledky. Posouzení účinnosti této léčby u astmatu nebylo primárním cílem této studie.

V 8týdenní studii zahrnující děti ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně zlepšil respirační funkce (změna od výchozího stavu SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, změna ranního PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) a snížil frekvenci užívání β-agonistů dle potřeby (změna od výchozího stavu -11,7 % vs. +8,2 %).

Během 12týdenní studie u dospělých bylo prokázáno významné snížení bronchospasmu spojeného s fyzickou námahou (EAB) (maximální snížení EFV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, doba do zotavení do 5 % od počáteční EFV1 44,22 min (oproti 60,64 min). Tento účinek byl pozorován během 12týdenního období studie. Snížení BFN bylo prokázáno také během krátké studie zahrnující děti ve věku 6 až 14 let (maximální snížení OFV1 18,27 % oproti 26,11 %; doba do zotavení do 5 % od počáteční OFV1 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci intervalu při podávání jednou denně.

U pacientů citlivých na aspirin, kteří jsou v současné době léčeni inhalačními a/nebo perorálními kortikosteroidy, vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna počátečního PEF1 je 8,55 % vs. -1,74 % a změna ve snížení celkového užívání β-agonistů -27,78 % vs. 2,09 %).

Farmakokinetika

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání 10mg potahovaných tablet dospělým nalačno bylo průměrné maximální koncentrace (Cmax) v plazmě dosaženo po 3 hodinách (Tmax). Průměrná biologická dostupnost při perorálním podání je 64 %. Příjem běžné potravy neovlivnil biologickou dostupnost a Cmax při perorálním podání. Bezpečnost a účinnost byly potvrzeny v klinických studiích s 10mg potahovanými tabletami bez ohledu na dobu jídla.

U žvýkacích tablet o síle 5 mg bylo Cmax u dospělých dosaženo 2 hodiny po požití nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 73 % a při užití se standardním jídlem klesá na 63 %.

Rozdělení

Více než 99 % montelukastu se váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem montelukastu ve stacionární fázi je v průměru 8 až 11 litrů. Ve studiích na potkanech s použitím radioaktivně značeného montelukastu byl průchod hematoencefalickou bariérou minimální. Kromě toho byly koncentrace radioizotopově značené látky ve všech ostatních tkáních 24 hodin po podání dávky také minimální.

Metabolismus

Montelukast je aktivně metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami nebyly u dospělých a kojenců stanoveny plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu v rovnovážném stavu.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Cytochromy CYP 3A4 a 2C9 navíc hrají v metabolismu montelukastu menší roli, ačkoli itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nezměnil farmakokinetické parametry montelukastu u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 10 mg montelukastu. Podle výsledků studií in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomů terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují cytochromy P450 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 a 2D6. Účast metabolitů na terapeutickém účinku montelukastu je minimální.

Odnětí

Plazmatická clearance montelukastu u zdravých dospělých dobrovolníků je v průměru 45 ml/min. Po perorálním podání izotopicky značeného montelukastu se 86 % vyloučí stolicí do 5 dnů a méně než 0,2 % močí. Spolu s perorální biologickou dostupností montelukastu to naznačuje, že montelukast a jeho metabolity se téměř úplně vylučují žlučí.

Farmakokinetika u různých skupin pacientů

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Studie zahrnující pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že montelukast a jeho metabolity se vylučují žlučí, úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepovažuje za nezbytnou. Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici).

Při užívání vysokých dávek montelukastu (20 a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován pokles plazmatické koncentrace theofylinu. Tento účinek se nepozoruje při užívání doporučené dávky 10 mg jednou denně.

Dávkování a aplikace

Dávkování pro pacienty (ve věku 15 let a starší) s astmatem nebo s astmatem a souběžnou sezónní alergickou rýmou je 10 mg (1 tableta) denně večer. Pro zmírnění příznaků alergické rýmy se doba podávání upravuje individuálně.

Obecná doporučení. Terapeutický účinek léčivého přípravku Singulair na parametry kontroly astmatu se dostaví během 1 dne. Léčivý přípravek lze užívat nezávisle na jídle. Pacientům je třeba doporučit, aby v užívání přípravku Singulair pokračovali i po dosažení kontroly astmatu, a to i v obdobích exacerbace astmatu. Singulair by se neměl užívat současně s léčivými přípravky obsahujícími léčivou látku montelukast.

U starších pacientů, pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování pro muže a ženy je stejné.

Užívání léku Singulair v závislosti na jiné léčbě astmatu.

Lék Singulair lze přidat ke stávajícímu režimu léčby astmatu.

Inhalační kortikosteroidy: Singulair lze použít jako doplňkovou léčbu u pacientů, u kterých inhalační kortikosteroidy spolu s krátkodobě působícími β-agonisty, používanými dle potřeby, neposkytují uspokojivou klinickou kontrolu onemocnění.

Lék Singulair by neměl drasticky nahrazovat inhalační kortikosteroidy (viz bod „Podrobnosti o podávání“).

Děti: Použití u dětí od 15 let. Děti do 15 let by měly užívat léčivý přípravek ve formě žvýkacích tablet.

Kontraindikace

Přecitlivělost na kteroukoli složku léčivého přípravku. Děti do 15 let (pro dávku 10 mg).

Vedlejší efekty Singulara

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích:

• 10mg potahované tablety – u přibližně 4 000 pacientů s astmatem ve věku 15 let a starších;
• 10mg potahované tablety – u přibližně 400 pacientů s astmatem a sezónní alergickou rýmou ve věku 15 let a starších;
• 5mg žvýkací tablety – u přibližně 1 750 pacientů s astmatem ve věku 6 až 14 let.

V klinických studiích byly u pacientů léčených montelukastem často hlášeny následující nežádoucí účinky (≥ 1/100 až < 1/10) a s vyšší frekvencí než u pacientů léčených placebem.

Tabulka 1

Třídy orgánových systémů	Dospělí pacienti a Děti od 15 let (dvě 12týdenní studie; n=795)
Nervový systém	Bolest hlavy
Poruchy gastrointestinálního traktu (GIT)	Bolest břicha

Během klinických studií se bezpečnostní profil nezměnil při dlouhodobé léčbě malého počtu dospělých pacientů po dobu 2 let a dětí ve věku 6 až 14 let po dobu 12 měsíců.

Období po uvedení na trh

Nežádoucí účinky hlášené v postmarketingovém období jsou uvedeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů a s použitím specifických termínů. Četnost je stanovena na základě údajů z relevantních klinických studií.

Tabulka 2

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence*
Infekce a infestace	Infekce horních cest dýchacích †	Velmi často
Poruchy krve a lymfatického systému	Tendence ke zvýšenému krvácení.	Zřídka
	Trombocytopenie	Velmi zřídka
Imunitní systém	Reakce z přecitlivělosti, včetně anafylaxe	Zřídka
	Eozinofilní infiltrace jater	Velmi zřídka
Po psychické stránce	Poruchy spánku, včetně nočních můr, nespavost, somnambulismus, úzkost, agitovanost včetně agresivního chování nebo nepřátelství, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podrážděnosti, neklidu, tremoru §)	Zřídka
	Porucha pozornosti s deficitem, poruchy paměti, tiky.	Zřídka
	Halucinace, dezorientace, sebevražedné myšlenky a chování (suicidalita), obsedantně-kompulzivní porucha, dysfemie	Velmi zřídka
Nervový systém	Závratě, ospalost, parestézie/hypestézie, záchvaty	Zřídka
Na straně srdce	Palpitace	Zřídka
Dýchací systém, hrudník a mediastinální orgány.	Krvácení z nosu	Zřídka
	Churg-Strossův syndrom (viz bod „Podrobnosti o podávání“), plicní eozinofilie	Velmi zřídka
Gastrointestinální poruchy	Průjem ‡, nevolnost ‡, zvracení ‡	Často
	Sucho v ústech, dyspepsie.	Zřídka
Hepatobiliární systém	Zvýšení sérových transamináz (ALT, AST)	Často
	Hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smíšeného onemocnění jater)	Velmi zřídka
Kůže a podkožní tkáně	Vyrážka ‡	Často
	Hematom, kopřivka, svědění.	Zřídka
	Angioedém	Zřídka
	Nodulární erytém, multiformní erytém	Velmi zřídka
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně	Artralgie, myalgie, včetně svalových křečí	Zřídka
Poruchy ledvin a močových cest	Enuréza u dětí	Zřídka
Celkové poruchy a nežádoucí účinky způsobené užíváním léku	Pyrexie ‡	Často
	Astenie/únava, malátnost, edém	Zřídka
*Frekvence je definována podle frekvence hlášení v databázi klinických studií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). † Tento nežádoucí účinek byl hlášen s frekvencí „velmi časté“ u pacientů užívajících montelukast a u pacientů užívajících placebo během klinických studií. ‡ Tento nežádoucí účinek byl hlášen s frekvencí „často“ u pacientů užívajících montelukast i u pacientů užívajících placebo během klinických studií. § Zřídka.

Předávkovat

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Singulair. Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům v dávkách až 200 mg/den po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích až 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Akutní předávkování přípravkem Singulair bylo hlášeno v postmarketingových a klinických studiích. Zahrnovaly podávání léku dospělým i dětem v dávkách přesahujících 1000 mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Získané klinické a laboratorní údaje byly v souladu s bezpečnostním profilem u pacientů a dětí. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem léčivého přípravku Singulair a zahrnovaly: bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda se montelukast vylučuje peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Interakce s jinými léky

Přípravek Singulair lze podávat společně s dalšími léky běžně používanými k profylaxi nebo dlouhodobé léčbě astmatu. V lékové interakční studii neměla doporučená klinická dávka montelukastu žádný významný klinický vliv na farmakokinetiku následujících léčivých přípravků: theofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepce (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

U pacientů současně užívajících fenobarbital byla plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) montelukastu snížena přibližně o 40 %. Vzhledem k tomu, že montelukast je metabolizován enzymy CYP ZA4, 2C8 a 2C9, je nutná opatrnost, zejména u dětí, pokud je montelukast podáván současně s induktory CYP ZA4, 2C8 a 2C9, např. fenytoinem, fenobarbitalem a rifampicinem.

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a rosiglitazon (markerový substrát; metabolizován CYP 2C8) však ukázala, že montelukast není inhibitorem CYP 2C8 in vivo. Montelukast tedy významně neovlivňuje metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxel, rosiglitazon a repaglinid).

V in vitro studiích bylo zjištěno, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a v menší míře 2C9 a 3A4. V klinické studii lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) zvýšil gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Při současném užívání s gemfibrozilem nebo jinými inhibitory CYP 2C8 není úprava dávky montelukastu nutná, ale lékař by měl vzít v úvahu zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Podle výsledků studií in vitro se neočekávají klinicky významné interakce s méně účinnými inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprim). Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

Podmínky skladování

Skladujte v původním obalu při teplotě nepřesahující 30 °C.

Uchovávejte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Pacienty je třeba upozornit, že perorální přípravek Singulair se nikdy nepoužívá k léčbě akutních astmatických záchvatů a že by s sebou měli vždy nosit vhodný lék pro případ nouze. Při akutním záchvatu by se měly použít krátkodobě působící inhalační β-agonisté. Pacienti by se měli co nejdříve poradit se svým lékařem, pokud potřebují více krátkodobě působícího β-agonisty než obvykle.

Léčba inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy by neměla být náhle nahrazena montelukastem.

Neexistují žádné důkazy o tom, že by dávka perorálních kortikosteroidů mohla být snížena při současném užívání montelukastu.

U pacientů všech věkových kategorií užívajících montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické reakce, jako jsou změny chování, deprese a sebevražedné sklony (viz bod Nežádoucí účinky). Projevy mohou být závažné a mohou přetrvávat, pokud není léčba ukončena. Proto je třeba užívání montelukastu ukončit, pokud se objeví neuropsychiatrické příznaky. Pacienti a/nebo pečovatelé by měli být opatrní na neuropsychiatrické reakce a pokud se objeví změny v chování, měli by je hlásit svému lékaři.

V ojedinělých případech se u pacientů užívajících antiastmatika, včetně montelukastu, může vyskytnout systémová eozinofilie, někdy spolu s klinickými projevy vaskulitidy, tzv. Churg-Strossova syndromu, léčená systémovými kortikosteroidy. Takové případy byly obvykle (ale ne vždy) spojeny se snížením dávky nebo vysazením kortikosteroidů. Možnost, že antagonisté leukotrienových receptorů mohou souviset s výskytem Churg-Strossova syndromu, nelze vyvrátit ani potvrdit. Lékaři by si měli být vědomi možnosti, že se u pacientů objeví eozinofilie, vaskulitická vyrážka, zhoršení plicních symptomů, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto příznaky rozvinou, by měli být přehodnoceni a jejich léčebný režim by měl být přehodnocen.

Léčba montelukastem brání pacientům s astmatem závislým na kyselině acetylsalicylové v užívání aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků.

Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními, jako je intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, by tento lék neměli užívat.

Léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na tabletu, což znamená, že je prakticky bez sodíku.

Použití během těhotenství nebo kojení.

Těhotenství. Studie na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na těhotenství ani embryonální/fetální vývoj.

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií užívání montelukastu u těhotných žen, které hodnotily významné vrozené vady u dětí, neprokázaly riziko spojené s užíváním léku. Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malé velikosti vzorku, v některých případech retrospektivního sběru dat a nekompatibilních srovnávacích skupin.

Singulair by se měl během těhotenství užívat pouze v nezbytně nutných případech.

Kojení. Studie na potkanech prokázaly, že montelukast přechází do mateřského mléka. Není známo, zda se montelukast vylučuje do mateřského mléka u žen.

Singulair lze užívat během kojení pouze tehdy, je-li to považováno za bezpodmínečně nezbytné.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorových vozidel nebo jiných mechanismů.

Neočekává se, že by montelukast ovlivňoval schopnost pacienta řídit motorová vozidla nebo řídit jiné mechanismy. Nicméně velmi vzácně byla hlášena ospalost nebo závratě.

Skladovatelnost

3 roky.

Nepoužívejte léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.