ribomustin

Bendamustin hydrochlorid je alkylační protinádorové léčivo s bifunkční alkylační aktivitou.

Indikace ribomustin

• Léčba první linie u chronické lymfocytární leukémie (Binetovo stadium B a C), kdy kombinovaná léčba s fludarabinem není vhodná.
• Monoterapie indolentního non-Hodgkinského lymfomu pro progresi onemocnění během nebo 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo rituximabem obsahujícím terapii.-Terapie první linie v kombinaci s prednisonem pro mnohočetný myelom (Dury-Salmon klasifikace stadium II s progresí nebo stadium III) u pacientů nad 65 let, pro které je transplantace kmenových buněk nevhodná a kteří mají v době diagnózy thalidomid nebo bortezomib klinickou neuropatii.

Farmakodynamika

Antineoplastický a cytotoxický účinek bendamustin-hydrochloridu je způsoben především tvorbou příčných vazeb jedno- a dvouvláknových molekul DNA v důsledku alkylace. V důsledku toho je narušena funkce matrice DNA a její syntéza.

Antineoplastický účinek bendamustin-hydrochloridu byl potvrzen v mnoha in in vitro studie na různých nádorových buněčných liniích (rakovina prsu, nemalobuněčný a malobuněčný karcinom plic, rakovina vaječníků a různé typy leukémie) a v vivo na různých experimentálních modelech tumorů žláz, sarkomu, lymfomu, leukémie a malobuněčného karcinomu plic).

Profil aktivity bendamustin-hydrochloridu byl zřejmý v lidských nádorových buňkách a lišil se od profilu jiných alkylačních činidel.

Bendamustin hydrochlorid nevykazuje žádnou nebo pouze mírnou zkříženou rezistenci u lidských nádorových buněčných linií s různými mechanismy rezistence, což je alespoň částečně způsobeno interakcemi s DNA, které trvají déle ve srovnání s jinými alkylačními činidly. Kromě toho klinické studie zjistily, že neexistuje úplná zkřížená rezistence mezi bendamustinem a antracykliny nebo alkylačními činidly nebo rituximabem. Nicméně malý počet pa

Farmakokinetika

Rozdělení

Poločas ve fázi 1 (t 1/2 ) po intravenózní 30minutové infuzi bendamustinu v dávce 120 mg/m 2 plocha tělesného povrchu byla 28,2 min. Po nitrožilní infuzi léku po dobu 30 minut byl centrální distribuční objem 19,3 l. Po bolusovém podání léku v rovnováze byl distribuční objem 15,8-20,5 l.

Více než 95 % léčivé látky se váže na bílkoviny krevní plazmy (hlavně albumin).

Metabolismus

Bendamustin-hydrochlorid je metabolizován hlavně v játrech. Hlavní cestou vylučování bendamustin-hydrochloridu z těla je jeho hydrolýza za vzniku monohydroxy- a dihydroxybendamustinu. Isoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 se podílí na tvorbě N-desmethylbendamustinu a metabolitu gama-hydroxybendamustinu v játrech. Další významné cesty bendamustinu metabolismus zahrnuje vazbu na glutathion. Bendamustin in vitro neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 a CYP ZA4.

Vylučování

Průměrná celková clearance po 30minutové infuzi léku 12 subjektům v dávce 120 mg/m 2 byla 639,4 ml/min. Asi 20 % podané dávky bylo vyloučeno močí během 24 hodin.

Nezměněný bendamustin vyloučený močí a jeho metabolity jsou distribuovány v klesajícím pořadí následovně: monohydroxybendamustin >gt; bendamustin > dihydroxybendamustin > gt; oxidovaný metabolit > N-desmethylbendamustin.

Polární metabolity jsou vylučovány převážně žlučí.

Farmakokinetika u jaterní dysfunkce

U pacientů s 30-70% postižením nádorových/metastatických orgánů a mírným poklesem jaterních funkcí (sérový bilirubin mah ), čas k dosažení maximální koncentrace v krvi (t mah ), plocha pod farmakokinetickou křivkou (AUC), poločas beta fáze (t 1/2p ), distribuční objem, clearance a vylučování.

Farmakokinetika u renální dysfunkce

v pacienti s clearance kreatininu >gt; 10 ml/min (včetně pacientů na dialýze) ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin nebyly žádné významné rozdíly : ve fázi beta (t 1/2p ), distribuční objem a vylučovací objem.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie zahrnovaly pacienty ve věku do 84 let. Bic faktor nemá významný vliv na farmakokinetiku bendamustin-hydrochloridu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na bendamustin-hydrochlorid a/nebo mannitol; období kojení; těžká jaterní insuficience (hladina bilirubinu > 3,0 mg/dl); žloutenka; závažný útlum kostní dřeně a výrazné změny v počtu formových prvků v krvi (snížení počtu leukocytů až na /L a/nebokrevní destičky /L); chirurgický zákrok méně než 30 dní před léčbou; infekce, zejména ty doprovázené leukopenií; období očkování proti žluté zimnici

Vedlejší efekty ribomustin

Nejčastějšími nežádoucími účinky bendamustin-hydrochloridu jsou hematologické nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), kožní toxicita (alergické reakce), konstituční příznaky (horečka) a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení).

Clas /system-ma /organization podle MedDRA	Velmi často. ≥ 1/10	Často ≥ 1/100 až	Zřídka ≥ 1/1000 do < 1/100	Zřídka ≥ 1/10 000 až	Velmi vzácné < 1/10 000	Frekvence neznámá (nelze odhadnout z dostupných údajů)
Infekce a zamoření	NOS infekce. včetně oportunních infekcí (např. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitida B)		Pneumocystická zápal plic	Sepse	Primární atypická pneumonie
Nová formace dobro- kvalitativní, maligní		Syndrom rozpadu nádoru	Myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie
Krevní a lymfatický systém	Leukopenie NOS*, trombocytopenie, lymfopenie	Krvácení, anémie, neutropenie	Pancytopenie	Porazit kostní dřeně	Hemolýza
Imunitní systém		NOS hypersenzitivní reakce*		Anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce	Anafylaktický šok
Nervový systém	Bolest hlavy	Nespavost, závrať		Ospalost, afonie	Poruchy chuti, parestézie, periferní senzorická neuropatie, anticholinergní syndrom, neurologické poruchy, ataxie, encefalitida
Na straně srdce		Srdeční funkční poruchy, jako jsou palpitace, angina pectoris, arytmie	Perikardiální výpotek, infarkt myokardu, srdeční selhání		Tachykardie	Fibrilace síní
Cévní		Hypotenze, hypertenze.		Akutní oběh - cévní nedostatečnost	Flebitida
Dýchací systém, hrudník a mediastinální orgány.		Plicní dysfunkce			Plicní fibróza
Poruchy gastrointestinálního traktu	Nevolnost, modrá hřídelování	Průjem, zácpa, stomatitida			Hemoragická ezofagitida, gastrointestinální krvácení.
Kůže a podkožní tkáň		alopecie, kožní poruchy NAS.		Erytém, dermatitida, pruritus, makulopapu-lezionální vyrážka, hyperhidróza		Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom)*
Poruchy reprodukčního systému a mléčných žláz		Amenorea			Neplodnost
Poruchy jater a žlučových cest						Selhání jater
Celkové poruchy, poruchy v místě aplikace	Zánět sliznic, slabost, pyrexie.	Bolest, horečka, dehydratace, anorexie.			Selhání polyorganismu
Laboratorní testy	Snížení hemoglobinu, zvýšení kreatininu a močoviny	Zvýšení alaninamino-trans-ferázy/ aspartát-amino-transferáza, alkalická fosfatáza, hladina bilirubinu, hypokalémie
Renální a genitourinární poruchy						Selhání ledvin

NOS - Není jinak specifikováno.

* kombinovaná léčba s rituximabem.

Ojediněle byly hlášeny případy kopřivky; lokální podráždění a tromboflebitida; nekróza měkkých tkání po náhodném mimocévním podání; pancytopenie; reaktivace viru hepatitidy B; syndrom rozpadu nádoru a anafylaxe.

Riziko myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie je zvýšené u pacientů užívajících alkylační látky (včetně bendamustinu). Výskyt sekundárních nádorů se může vyvinout několik let po ukončení chemoterapie.

Předávkovat

Maximální tolerovaná dávka byla 280 mg/m 2 30minutová infuze Ribomustin jednou za 3 týdny.

Srdeční příhody obecných kritérií toxicity 2. stupně se projevily ischemickými změnami na EKG a byly hodnoceny jako hraničně závislé na dávce.

V další studii s 30minutovou infuzí Ribomustin ve dnech 1 a 2 cyklu každé tři týdny byla maximální tolerovaná dávka 180 mg/m 2. Toxicitou limitující dávku byla trombocytopenie 4. stupně. Srdeční toxicita nebyla v tomto léčebném režimu toxicitou limitující dávku.

V případě předávkování je možné zvýšit projevy nežádoucích účinků.

Terapeutická opatření

Neexistuje žádné specifické antidotum. Ke korekci hematologických nežádoucích účinků může být nezbytná transplantace kostní dřeně a transfuzní terapie (trombocyty, hmota červených krvinek) nebo použití hematologických růstových faktorů. Bendamustin-hydrochlorid nebo jeho metabolity jsou během dialýzy odstraňovány nevýznamně.

Interakce s jinými léky

Ne in vivo byly provedeny studie.

Při současném užívání ribomustinu s myelosupresivy může být účinek ribomustinu a/nebo léků ovlivňujících kostní dřeň zesílen. Podávání jakékoli léčby, která oslabuje celkový stav pacienta nebo potlačuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxické účinky přípravku Ribomustin.

Současné užívání ribomustinu s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k významné imunosupresi s rizikem lymfoproliferace.

Cytostatika mohou snížit produkci protilátek po očkování živými vakcínami a zvýšit riziko infekce, která může být smrtelná. Riziko je zvýšené u pacientů s oslabeným imunitním systémem v důsledku základního onemocnění.

Bendamustin je metabolizován izoenzymem CYP 1A2 cytochromu P450 (viz část Farmakokinetika). Existuje tedy potenciální interakce s inhibitory CYP 1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir a cimetidin.

Podmínky skladování

Uchovávejte na místě chráněném před světlem při teplotě do 25 °С. Uchovávejte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Myelosuprese

U pacientů užívajících bendamustin se může vyvinout myelosuprese, proto je nutné monitorovat hladinu leukocytů, krevních destiček, hemoglobinu a neutrofilů alespoň jednou týdně. Léčba přípravkem Ribomustin může pokračovat, pokud jsou splněny následující ukazatele: leukocyty >4×109 / L a krevní destičky >100x 109 / L.

Infekce

V souvislosti s bendamustinem byly hlášeny infekce se závažnými nebo smrtelnými následky, včetně bakteriálních infekcí (pneumonie a sepse) a infekcí způsobených oportunními mikroorganismy (oportunní infekce), jako je pneumocystická pneumonie, varicella zoster a cytomegalovirus. s rituximabem nebo obinutuzumabem byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních případů.

Léčba bendamustin-hydrochloridem může mít za následek prodlouženou lymfocytopenii (

Při stanovení diferenciální diagnózy u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy by měla být vyhodnocena přítomnost progresivní multifokální leukoencefalopatie. Pokud je podezření na PML, je třeba provést příslušné diagnostické testy a léčbu bendamustinem přerušit, dokud není přítomnost PML vyloučena.

Reaktivace hepatitidy B

K reaktivaci hepatitidy B u pacientů s chronickým průběhem onemocnění dochází po léčbě bendamustin-hydrochloridem. V některých případech bylo pozorováno akutní selhání jater, včetně fatálního konce. Před zahájením léčby bendamustin-hydrochloridem by měli být pacienti testováni na infekci HBV. Před zahájením léčby by se pacienti s pozitivními výsledky testů na hepatitidu B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a pacienti s pozitivními výsledky na infekci HBV během léčby měli poradit s lékařem (hepatologem ). Nositelé HBV vyžadující léčbu bendamustin-hydrochloridem by měli být pečlivě sledováni na příznaky aktivních projevů infekce HBV během celého průběhu léčby a několik měsíců po ukončení léčby.

Kožní reakce

Byly hlášeny kožní reakce včetně vyrážky, toxických kožních reakcí a bulózního exantému. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a systémové příznaky (DRESS syndrom) byly hlášeny v souvislosti s užíváním bendamustin-hydrochloridu, někdy s fatálním koncem.

Při použití bendamustin-hydrochloridu v kombinaci s jinými protinádorovými látkami se objevily některé reakce, takže příčinnou souvislost nelze jednoznačně stanovit. Kožní reakce, které se objevily, mohou při pokračující léčbě progredovat a jejich projevy se mohou zhoršovat. Pokud kožní reakce progredují, je třeba ribomostin vysadit. V případě závažných kožních reakcí, kdy je podezření na příčinnou souvislost s bendamustinem, je třeba užívání léku přerušit.

Srdeční poruchy

Během léčby bendamustin-hydrochloridem by měli mít pacienti se srdečním onemocněním monitorovány hladiny draslíku v krvi a používat přípravky obsahující draslík, pokud hladiny draslíku

Během léčby bendamustinem byl hlášen fatální infarkt myokardu a srdeční selhání. Pacienti se srdečním onemocněním nebo srdečním onemocněním v anamnéze by měli být pečlivě sledováni.

Nevolnost, zvracení

Pro symptomatickou léčbu nevolnosti a zvracení by měla být použita antiemetika.

Syndrom rozpadu nádoru

V klinických studiích byl hlášen syndrom rozpadu nádoru (TLS). Obvykle se objeví do 48 hodin po první dávce léku a bez léčby může vést k OPN a smrti. Před léčbou se používají profylaktická opatření, jako je adekvátní hydratace, pečlivé sledování biochemických parametrů krve (zejména hladiny draslíku a kyseliny močové) a použití hypourikemických látek (allopurinol a razburikáza).

Při současném užívání bendamustinu a alopurinolu bylo hlášeno několik případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Anafylaxe

Reakce na infuzi na bendamustin se v klinických studiích vyskytly často. Příznaky byly obvykle mírné a zahrnovaly horečku, zimnici, svědění a vyrážku. Vzácně se vyskytly závažné anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu terapie by se měli pacienti dotazovat na jejich anamnézu příznaků charakteristických pro reakce na infuzi. U pacientů s anamnézou reakcí na infuzi je třeba zvážit opatření k prevenci takových reakcí, včetně použití antihistaminik, antipyretik a kortikosteroidů.

Pacientům, kteří prodělali alergické reakce stupně III nebo vyšší, by neměl být lék znovu předepisován.

Nemelanomová rakovina kůže

V klinických studiích bylo u pacientů užívajících léčbu obsahující bendamustin zaznamenáno zvýšené riziko nemelanomového karcinomu kůže (bazalomu a spinocelulárního karcinomu). Pravidelné kožní prohlídky se doporučují všem pacientům, zvláště těm s rizikovými faktory rakoviny kůže.

Antikoncepce

Bendamustin hydrochlorid má teratogenní a mutagenní účinky. Ženy by měly během léčby používat účinné antikoncepční metody, aby zabránily otěhotnění. Mužským pacientům se doporučuje používat účinné antikoncepční metody během léčby a 6 měsíců po použití léku. Před léčbou bendamustin-hydrochloridem se doporučuje zvážit konzervaci spermií kvůli možnosti nevratné neplodnosti.

Extravazace

Pokud dojde k extravazaci, infuze by měla být okamžitě zastavena. Po krátké aspiraci je třeba jehlu vytáhnout. Oblast extravazace by měla být ochlazena; zvedněte paži tam, kde došlo k extravazaci. Použití kortikosteroidů, stejně jako adjuvantní léčba, nepřináší významné zlepšení.

Použití během těhotenství nebo kojení.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o užívání ribomustinu během těhotenství. V předklinických studiích má bendamustin embryo/fetotoxické, teratogenní a genotoxické účinky. Těhotným ženám by neměl být lék předepisován s výjimkou použití pro životně důležité indikace. Žena by měla být informována o možném riziku pro nenarozené dítě. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutné genetické poradenství.

Antikoncepce

Před a během léčby se doporučuje používat účinné antikoncepční metody.

Mužským pacientům se doporučuje vyhýbat se otcovství během léčby a 6 měsíců po užití léku. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti se před léčbou bendamustin-hydrochloridem doporučuje uchovat spermie.

Kojení

Není známo, zda bendamustin přechází do mateřského mléka, proto je podávání bendamustin-hydrochloridu během kojení kontraindikováno (viz bod „Kontraindikace“). Pokud je nutné užívat bendamustin-hydrochlorid během kojení, kojení by mělo být přerušeno.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorové dopravy nebo jiných mechanismů

Ribomustin má významný vliv na schopnost řídit auto a další mechanismy.

Během léčby přípravkem Rybomustin byly hlášeny ataxie, periferní neuropatie a somnolence (viz bod „Nežádoucí účinky“). Pacienti by měli být upozorněni, že pokud se takové reakce objeví, je třeba se vyvarovat řízení motorové dopravy a práce s jinými mechanismy.

Skladovatelnost

3 roky.