ribomustin

Bendamustin hydrochlorid je alkylační protirakovinné léčivo s bifunkční alkylační aktivitou.

Indikace ribomustin

• Terapie první linie pro chronickou lymfocytární leukémii (fáze B a C), když je kombinovaná terapie s fludarabinem nevhodná.
• Monotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma for disease progression during or 6 months after rituximab or rituximab-containing therapy.-First-line therapy in combination with prednisone for multiple myeloma (Dury-Salmon classification stage II with progression or stage III) in patients over 65 years of age for whom stem cell transplantation is inappropriate and who have clinical neuropathy at the time of diagnosis using Thalidomid nebo bortezomib.

Farmakodynamika

Antineoplastický a cytotoxický účinek hydrochloridu bendamustinu je způsoben hlavně tvorbou zesítění molekul DNA sjednotných a dvouřetězcových DNA v důsledku alkylace. Výsledkem je, že funkce matice DNA a její syntéza jsou narušena.

Antineoplastický účinek hydrochloridu bendamustinu byl potvrzen v mnoha in vitro studiích na různých nádorových buněčných liniích (karcinom prsu, nemasoladu a malé buňky plic, rakovina vaječníků a různých typy leukémie) a in vivo na různých modelech glandulárních nádorů, sarkomu, lymfomu, leukémie).

Profil aktivity hydrochloridu bendamustinu byl patrný v lidských nádorových buňkách a lišil se od profilu jiných alkylačních látek.

Hydrochlorid bendamustin nevykazuje žádnou nebo jen mírnou zkříženou rezistenci v liniích lidských nádorových buněčných linií s různými mechanismy rezistence, což je alespoň částečně způsobeno interakcemi s DNA, které vydrží déle ve srovnání s jinými alkylačními látkami. Klinické studie navíc zjistily, že neexistuje žádná úplná zkřížená rezistence mezi bendamustinem a antracykliny nebo alkylačními látkami nebo rituximabem. Avšak malý počet PA

Farmakokinetika

Rozdělení

Poločas ve fázi 1 (T 1/2) po intravenózní infuzi bendamustinu v dávce 120 mg/m 2 povrchu těla byla 28,2 minut. Po intravenózní infuzi léčiva po dobu 30 minut byl centrální distribuční objem 19,3 L. Po bolusovém podávání léčiva v rovnováze byl objemový distribuční objem 15,8-20,5 L.

Více než 95% účinné látky se váže na proteiny krevní plazmy (hlavně albumin).

Metabolismus

Hydrochlorid bendamustinu je metabolizován hlavně v játrech. Hlavní cestou vylučování hydrochloridu bendamustinu z těla je jeho hydrolýza za vzniku monohydroxy- a dihydroxybendamustinu.Cytochrom p450 isoenzym CYP 1A2 je zapojena do tvorby n-desmetylbendamustin a metabolitu lamaxydrom-hmalma-hydroch. Metabolismus bendamustinu zahrnuje vazbu na glutathion. In vitro Bendamustine neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 a CYP ZA4.

Vylučování

Průměrná celková clearance po 30minutové infuzi léčiva na 12 subjektů v dávce 120 mg/m2 byla 639,4 ml/min. Asi 20% podávané dávky bylo vylučováno močí do 24 hodin.

Pisonálně vylučovaný nezměněný bendamustin a jeho metabolity jsou distribuovány v klesajícím pořadí následovně: Monohydroxybendamustine & gt; Bendamustine & gt; dihydroxybendamustine & gt; oxidovaný metabolit & gt; N-desmethylbendamustin.

Polární metabolity jsou převážně vylučovány žluči.

Farmakokinetika v dysfunkci jater

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), Polos-life beta-fáze (T 1/2p), objem distribuce, clearance a vylučování.

Farmakokinetika v dysfunkci ledvin

U pacientů s clearance kreatininu & GT; 10 ml/min (včetně pacientů na dialýze) Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin nebyly žádné významné rozdíly v: ve beta fázi (1/2p), objemu distribuce a vylučování.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie zahrnovaly pacienti do 84 let. Faktor BIC nemá významný vliv na farmakokinetiku hydrochloridu bendamustinu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na hydrochlorid a/nebo mannitol hydrochloridu Bendamustinu; období kojení; těžká jaterní nedostatečnost (hladina bilirubinu & 3,0 mg/dl); žloutenka; závažné potlačení kostní dřeně a výrazné změny počtu prvků formy v krvi (snížení počtu leukocytů až do 3 × 109 /l a /nebo destiček & lt; 75 × 109 /l); chirurgický zákrok méně než 30 dní před léčbou; infekce, zejména injekce doprovázené leukopenií; Období očkování proti žluté zimnici

Vedlejší efekty ribomustin

Nejběžnější nežádoucí účinky s hydrochloridem bendamustin jsou hematologické nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), toxicita kůže (alergické reakce), ústavní symptomy (horečka) a gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení).

CLAS /SYSTE-MA /Organizace od Meddra	Velmi často. ≥ 1/10	Často ≥ 1/100 až & lt; 1/10	Zřídka ≥ 1/1000 Do & 1/100	Zřídka ≥ 1/10 000 na & lt; 1/1000	Velmi vzácné & lt; 1/10000	Frekvence neznámá (nelze odhadnout z dostupných údajů)
Infekce a zamoření	Infekce NOS. Včetně oportunních infekcí (např. Herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitida B)	Pneumo-cystic Zápal plic	Sepse	Primární atypická pneumonie
Nová formace Dobro- Kvalitativní, maligní	Syndrom nádorové lýzy	Myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie
Krev a lymfatický systém	Leukopenia nos*, trombocytopenie, lymfopenie	Krvácení, anémie, Neutropenie	Pancytopenia	Porazit Kostní dřeň	Hemolýza
Imunitní systém	Reakce přecitlivělosti NOS *	Anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce	Anafylaktický šok
Nervový systém	Bolest hlavy	Nespavost, Závrať	Ospalost, Afonie	Poruchy chuti, parestézie, periferní smyslová neuropatie, anticholinergní syndrom, neurologické poruchy, ataxie, encefalitida
Na straně srdce	Srdeční funkční poruchy, jako jsou palpitace, angina pectoris, arytmie	Perikardiální výtok, infarkt myokardu, srdeční selhání	Tachykardie	Fibrilace síní
Cévní	Hypotenze, hypertenze.	Akutní oběh Cévní nedostatečnost	Phlebitis
Respirační systém, hrudní a mediastinální orgány.	Plicní dysfunkce	Plicní fibróza
Poruchy gastrointestinálního traktu	Nevolnost, blu- Shafting	Průjem, zácpa, stomatitida	Hemoragická ezofagitida, gastrointestinální krvácení.
Kůže a podkožní tkáň	Alopecie, Poruchy kůže Nas.	Erythema, dermatitida, svědění, makulopapu-lesionální vyrážka, hyperhidróza	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, Reakce léčiva s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom oblékání)*
Poruchy reprodukčního systému a mléčné žlázy	Amenorea	Neplodnost
Hepatobiliární poruchy	Selhání jater
Obecné poruchy, poruchy v místě správy	Zánět slizničních membrán, Slabost, Pyrexia.	Bolest, horečka, dehydratace, anorexie.	Polyorganské selhání
Laboratorní testy	Snížení hemoglobinu, zvýšení kreatininu a močoviny	Zvýšení alaninového amino-trans-fenase/ Aspartát-amino-transferáza, alkalická fosfatáza, úroveň bilirubinu, hypokalémie
Ledvinové a genitourinární poruchy	Selhání ledvin

NOS - jinak není specifikováno.

* Kombinovaná terapie s rituximabem.

Byly izolované zprávy o kopřice; místní podráždění a tromboflebitida; nekróza měkkých tkání po náhodném podávání z cévy; Pancytopenia; Reaktivace viru hepatitidy B; Syndrom nádorové lýzy a anafylaxe.

Riziko myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie se zvyšuje u pacientů, kteří dostávají alkylační činidla (včetně bendamustinu). Výskyt sekundárních nádorů se může vyvinout několik let po přerušení chemoterapie.

Předávkovat

Maximální tolerovaná dávka byla 280 mg/m 2 30minutová infuze ribomustinu jednou za 3 týdny.

Srdeční události obecných kritérií pro toxicitu stupně 2 se projevily ischemickými změnami EKG a byly hodnoceny jako hraniční dávku související s dávkou.

V další studii s 30minutovou infuzí ribomustinu ve dnech 1 a 2 kurzu každé tři týdny byla maximální tolerovaná dávka 180 mg/m 2. Toxicita omezující dávku byla trombocytopenie stupně 4. Srdeční toxicita nebyla v tomto léčebném režimu toxicitou omezující dávku.

V případě předávkování je možné zvýšit projevy nežádoucích účinků.

Terapeutická opatření

Neexistuje žádný specifický protijed. Pro opravu hematologických vedlejších účinků může být nutná transplantace kostní dřeně a transfúzní terapie (destičky, hmota červených krvinek) nebo použití hematologických růstových faktorů. Bendamustine hydrochlorid nebo jeho metabolity jsou během dialýzy bezvýznamně odstraněny.

Interakce s jinými léky

Nebyly provedeny žádné studie in vivo.

Při souběžném použití ribomustinu s myelosupresivními látkami může být účinný účinek ribomustinu a/nebo léků ovlivňujících kostní dřeň. Podávání jakékoli léčby, která oslabuje obecný stav pacienta nebo potlačuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxické účinky ribomustinu.

Současné použití ribomustinu s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k významné imunosupresi s rizikem lymfoproliferace.

Cytostatika může snížit produkci protilátek po očkování živými vakcínami a zvýšit riziko infekce, což může být fatální. Riziko se zvyšuje u pacientů s oslabeným imunitním systémem v důsledku základního onemocnění.

Bendamustin je metabolizován izoenzymem CYP 1A2 cytochromu P450 (viz sekce farmakokinetiky). Existuje tedy potenciální interakce s inhibitory CYP 1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir a cimetidin.

Podmínky skladování

Uložte na místě chráněném před světlem při teplotě nepřesahující 25 ° с. Udržujte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Myelosuprese

Pacienti používající bendamustin se mohou vyvinout myelosuprese, takže je nutné sledovat hladinu leukocytů, destiček, hemoglobinu a neutrofilů alespoň jednou týdně. Průběh léčby ribomustinem může pokračovat, pokud jsou následující ukazatele: leukocyty & 4 × 109 / l a destičky & gt; 100 × 109 / L.

Infekce

Byly hlášeny infekce vážnými nebo fatálními výsledky s bendamustinem, včetně bakteriálních infekcí (pneumonie a sepse) a infekcí způsobené oportunistickými mikroorganismy (oportunní infekce), jako je pneumocystis pneumonia, rituumaberus. Byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních případů.

Léčba hydrochloridem bendamustinem může vést k prodloužené lymfocytopenii (

Při provádění diferenciální diagnózy u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními příznaky nebo příznaky by měla být vyhodnocena přítomnost progresivní multifokální leukoencefalopatie. Pokud je podezření na PML, měly by být provedeny vhodné diagnostické testy a Bendamustin by měl být přerušen, dokud nebude vyloučena přítomnost PML.

Reaktivace hepatitidy B.

K reaktivaci hepatitidy B u pacientů s chronickým průběhem onemocnění dochází po léčbě hydrochloridem bendamustinu. V některých případech bylo pozorováno akutní selhání jater, včetně fatálního výsledku. Před zahájením léčby hydrochloridem bendamustinu by měli být pacienti testováni na infekci HBV. Před zahájením léčby by se pacienti s pozitivními výsledky testu u hepatitidy B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a pacienti s pozitivními výsledky během léčby měli konzultovat s lékařem (hepatolog). Nosiče HBV vyžadující léčbu hydrochloridem bendamustinu by měly být pečlivě sledovány, pokud jde o příznaky aktivních projevů infekce HBV během celého průběhu terapie a několik měsíců po skončení terapie.

Kožní reakce

Byly hlášeny kožní reakce včetně vyrážky, toxických kožních reakcí a bulózního exantému. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a systémové symptomy (oblékání) byly hlášeny ve spojení s použitím hydrochloridu bendamustinu, někdy s fatálním výsledkem.

K některým reakcím došlo, když byl v kombinaci s jinými protirakovinovými látkami použit hydrochlorid bendamustinu, takže kauzální vztah nelze jasně stanovit. Kožní reakce, ke kterým došlo, mohou postupovat při pokračující léčbě a jejich projevy se mohou zhoršit. Pokud se kožní reakce postupují, měl by být ribomostin zadržen. V případě závažných kožních reakcí, když je podezření na příčinný vztah s bendamustinem, mělo by být užívání léčiva přerušeno.

Srdeční poruchy

Během léčby hydrochloridem bendamustinu by pacienti se srdečním onemocněním měli nechat monitorovat hladinu draslíku v krvi a používat přípravky draslíku, pokud je hladina draslíku & LT; 3,5 mmol/l a elektrokardiografické monitorování by mělo být provedeno.

Během léčby bendamustinem byly hlášeny fatální infarkt myokardu a srdeční selhání. Pacienti se srdečními chorobami nebo anamnézou srdečních chorob by měli být pečlivě sledováni.

Nevolnost, zvracení

Pro symptomatickou léčbu nevolnosti a zvracení by měly být použity antiemetické léky.

Syndrom nádorové lýzy

V klinických studiích byl hlášen syndrom lýzy nádoru (TLS). Obvykle se vyskytuje do 48 hodin po první dávce léčiva a bez léčby může vést k OPN a smrti. Před terapií se používají profylaktická opatření, jako je adekvátní hydratace, pečlivé monitorování chemie krve (zejména hladiny kyseliny draslíku a močové) a použití hyperticemických činidel (alopurinol a razburikáza).

Několik případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy bylo hlášeno při souběžném použití bendamustinu a alopurinolu.

Anafylaxe

Infúzní reakce na bendamustin se v klinických studiích často vyskytly. Příznaky byly obvykle mírné a zahrnovaly horečku, zimnici, svědění a vyrážku. Zřídka se vyskytly závažné anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu terapie by měli být pacienti zpochybňováni ohledně jejich anamnézy symptomů charakteristických pro infuzní reakce. Pro pacienty s anamnézou infuzních reakcí by měla být zvážena opatření k zabránění takovým reakcím, včetně použití antihistamin, antipyretik a kortikosteroidů.

Pacienti, kteří zažili třídu III nebo vyšší alergické reakce, by neměly být léčivo znovu předepsány.

Rakovina kůže nemelanomu

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali terapii obsahující bedamustin, zaznamenáno zvýšené riziko rakoviny pokožky nemelanomu (bazalom a rakovina skvamózních buněk). Periodické kožní vyšetření se doporučuje pro všechny pacienty, zejména u pacientů s rizikovými faktory pro rakovinu kůže.

Antikoncepce

Hydrochlorid Bendamustin má teratogenní a mutagenní účinky. Ženy by měly používat účinné antikoncepční metody k zabránění těhotenství během léčby. Pacienti se doporučuje používat účinné antikoncepční metody během terapie a po dobu 6 měsíců po použití léčiva. Před léčbou hydrochloridem bendamustinu se doporučuje zvážit zachování spermií kvůli možnosti nevratné neplodnosti.

Extravazace

Pokud dojde k extravazaci, infuze by měla být okamžitě zastavena. Po krátké aspiraci by měla být jehla stažena. Oblast extravazace by měla být ochlazena; Zvedněte rameno, kde došlo k extravazaci. Použití kortikosteroidů, jakož i adjuvantní léčby, nevyvolává významné zlepšení.

Použití během těhotenství nebo laktace.

Těhotenství

Během těhotenství neexistují dostatečné údaje o použití ribomustinu. V předklinických studiích má bendamustin embryo/fetotoxické, teratogenní a genotoxické účinky. Těhotné ženy by neměly být předepisovány lék, s výjimkou použití pro životně důležité indikace. Žena by měla být informována o potenciálním riziku pro nenarozené dítě. Pokud dojde k těhotenství během léčby, je nutné genetické poradenství.

Antikoncepce

Doporučuje se používat účinné antikoncepční metody před a během léčby.

Pacienti se doporučuje, aby se během terapie vyhýbali otcovství a po dobu 6 měsíců po použití léčiva. Vzhledem k možnosti nevratné neplodnosti se před léčbou hydrochloridem bendamustinu doporučuje zachování spermií.

Kojení

Není známo, zda bendamustin prochází do mateřského mléka, proto je podávání hydrochloridu bendamustinu během laktace kontraindikováno (viz část „kontraindikace“). Pokud je během laktace nutné použít hydrochlorid bendamustinu, mělo by být kojení přerušeno.

Schopnost ovlivňovat reakční rychlost při řízení motorového přenosu nebo jiných mechanismů

Ribomustin má významný vliv na schopnost řídit auto a další mechanismy.

Ataxie, periferní neuropatie a somnolence byly hlášeny během léčby rybomustinem (viz oddíl „Nežádoucí účinky“). Pacienti by měli být upozorněni, že pokud k takovým reakcím dojde, je třeba se zabránit řízení motorické dopravy a práce s jinými mechanismy.

Skladovatelnost

3 roky.