Primární imunodeficience

Primární imunodeficience - vrozené poruchy imunitního systému spojené s genetickými defekty jedné nebo více složek imunitního systému, a sice buněčné a humorální imunity, fagocytózy, systém komplementu. Primární stavy imunodeficience (IDS) jsou pouze případy přetrvávajícího narušení koncové efektorové funkce poškozeného spojení, které se vyznačují stabilitou a reprodukovatelnými laboratorními charakteristikami.

Co je to primární imunodeficience?

Klinický obraz primárních stavů imunodeficience je charakterizován opakovanými a chronickými infekčními nemocemi, v některých formách se zvyšuje frekvence alergie, autoimunitních onemocnění a výskyt některých maligních nádorů. Někdy může být primární imunodeficience po delší dobu asymptomatická.

Epidemiologie

Genetické defekty imunitního systému jsou podle nejběžnějších odhadů časté, přibližně u 1 z 10 000 narozených dětí. Výskyt různých forem PIDS však není stejný. Zastoupení četnosti různých forem PIDS mohou seznámit s četnými registry primární imunodeficience, která vede do různých zemí a dokonce i regionech. Nejčastější primární humorální imunitní nedostatečnosti, která je spojena s diagnózou snadné, a s lepší přežití těchto pacientů. Naproti tomu ve skupině scid, většina pacientů umírá během prvních měsíců života, často bez vivo diagnózy. Primární imunodeficience u jiných větších vad často má světlé vneimmunnye klinická a laboratorní markery, které umožňují diagnózu kombinovanou imunitní deficience s ataxie-telangiektázie, Wiskott-Aldrichův syndrom, chronická mukokutánní kandidóza.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Příčiny primární imunodeficience

V současné době bylo dešifrováno více než 140 přesných molekulárně-genetických defektů, které vedou k přetrvávající imunitní dysfunkci. Byly mapovány defektní geny, asociované abnormální produkty a postižené buňky různých forem primární imunodeficience.

V souvislosti s omezenou dostupností molekulární genetické diagnostiky primární imunodeficience převládá fenotypový přístup v každodenní klinické praxi na základě externích imunologických a klinických parametrů různých forem IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Symptomy primární imunodeficience

Navzdory výrazné heterogenitě jak klinických, tak imunologických projevů je možné vymezit společné rysy charakteristické pro všechny formy primární imunodeficience.

Primární imunodeficience má hlavní rys - nedostatečná náchylnost k infekcí, zatímco jiné projevy imunitní nedostatečnosti; Zvýšená frekvence alergií a autoimunitních projevů, stejně jako náchylnost k neoplaziím, jsou relativně malé a extrémně nerovné.

Alergické léze jsou nutné pro Wiskott-Aldrichův syndrom a hyper-IgE syndrom a učení se selektivním deficitem (atopická dermatitida, astma), - se vyskytují ve 40%, s normálním průtoku vzoru. V průměru, alergické projevy se vyskytují u 17% pacientů. Velmi významné pro pochopení alergických reakcí zjištění, že alergické léze v mnoha z nejzávažnějších forem primární imunitní nedostatečnosti (ID) chybí spolu se ztrátou schopnosti produkovat IgE a rozvíjet zpožděné hypersenzitivní reakce pseudoallergy (parallergicheskie) reakci (toksikodermiya, exantém k nesnášenlivosti podávané látky a potravin ) je možné provádět s jakoukoliv formu ID, včetně nejhlubší.

Autoimunitní destrukce byla zjištěna u 6% pacientů, což je mnohem častěji než v normální pediatrické populace, ale jejich frekvence je velmi nerovnoměrné. Revmatoidní artritida, sklerodermopodobny syndrom, hemolytická anémie, dochází autoimunitní endokrinopatie se zvýšenou frekvencí v určitých primární imunodeficience, jako je chronická mukokutánní kandidóza, společné variabilní imunodeficience, selektivní IgA deficitu. Psevdoautoimmunnye léze (reaktivní artritidu, infekční cytopenie, virová hepatitida) se může objevit v jakékoliv formě primární imunodeficience.

Totéž platí o maligních onemocněních, které se vyskytují častěji s některými formami primární imunodeficience. Téměř všechny případy maligní neoplasie představují ataxii-telangiektázii, syndrom Wiskott-Aldrichů a obecně proměnlivou imunitní nedostatečnost.

Infekce, které doprovázejí primární imunodeficitu, mají řadu charakteristických rysů. Jsou charakterizovány:

• chronický nebo opakující se průběh, sklon k pokroku;
• polytopické (mnohočetné léze různých orgánů a tkání);
• polyethiologická (náchylnost k mnoha patogeny současně);
• neúplnost čištění organismu z patogenů nebo neúplný léčebný účinek (nedostatek normální cyklickosti zdraví onemocnění).

Formuláře

Fenotypová klasifikace primární imunodeficience:

• syndromy nedostatečnosti protilátek (humorální primární imunodeficience):
• zejména buněčné (lymfatické) vady imunity;
• syndromy těžké kombinované imunodeficience (SCID),
• defekty fagocytózy;
• deficit komplementu;
• primární imunodeficience (PIDC) spojená s jinými hlavními vadami (jinými jasně vymezenými PIDC).

[14],

Diagnostika primární imunodeficience

Primární imunodeficience má charakteristickou sadu klinických a anamnestických příznaků, které umožňují podezření na nějakou formu primární imunitní nedostatečnosti.

Převládající primární imunodeficience T-buněk

• Časný nástup, zaostávání ve fyzickém vývoji.
• Kandidóza úst.
• Kožní vyrážky, řídké vlasy.
• Prodloužený průjem.
• Oportunní infekce: Pneurnocystis carinii, infekce CMV způsobena Epstein-Barrové (lymfoproliferativní syndrom), po očkování BCG systémové infekce, vyjádřený kandidóza.
• Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
• Kostní abnormality: nedostatek adenosin-deaminázy, trpasličí kvůli krátkým končetinám.
• Hepatosplenomegálie (syndrom mastí)
• Zhoubné novotvary

Převládající primární imunodeficience B-buněk

• Nástup onemocnění po vymizení mateřských protilátek z oběhu.
• Opakované infekce dýchacích cest: způsobené gram-pozitivními nebo gramnegativními bakteriemi, mykoplazma; zánět středního ucha a bradavkového výběžku, chronický zánět vedlejších nosních dutin, zápal plic a lobární zápal plic, bronchiektázie, plicní infiltráty, granulom (běžný variabilní imunodeficience); pneumonie způsobená Pneumocystis carinii (syndrom hyper-IgM spojený s X).
• Léze trávicího systému: syndromy malabsorpce, onemocnění způsobená Giardia Cryptosporidia (syndrom hyper-IgM spojený s X), Campylobacter; cholangitida (X-vázaná hyper-IgM syndrom splenomegalie (CVID, X-vázaná hyper-IgM syndrom), nodulární lymfoidní hyperplazie, ileitidy, kolitida (CVID).
• Muskuloskeletální léze: artritida (bakteriální, mykoplazmových, neinfekční) nebo fasciitis dermatomyozitida způsobené enterovirus (X-vázanou agamaglobulinémií).
• Léze CNS: moningoencefalitida způsobená enterovirusy.
• Jiné příznaky: lymfadenopatie postihující břišní, hrudní lymfatické uzliny (OVIN); neutropenie.

Poruchy fagocytózy

• Včasný vznik onemocnění.
• Nemoci způsobené gram-pozitivními a gramnegativními bakteriemi, katalázově pozitivními organismy (chronická granulomatózní nemoc).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Kožní léze (seboroická dermatitida, impetigo) zánět volných vláken bez hnisu (defekt adheze leukocytů).
• Později prolaps pupeční šňůry (defekt adheze leukocytů).
• Lymfatické uzliny (purulentní lymfadenitida) (hyper-IgE-sitzcr)
• Nemoci dýchacího systému: pneumonie, abscesy, pneumatologie (syndrom hyper-IgE).
• Poškození ústní dutiny (periodontida, vředy, abscesy)
• Nemoci gastrointestinálního traktu: Crohnova choroba, obstrukce antralní části žaludku, absces jater.
• Kosti lézí: osteomyelitida.
• Nemoci močového traktu: obstrukce močového měchýře.

Vady doplňku

• Nástup choroby v jakémkoli věku.
• Zvýšená citlivost na infekce kvůli nedostatku C1q, C1r / C1, C4, C2, C3 (streptokokové, neisserové infekční onemocnění); C5-C9 (neisserické infekční onemocnění), faktor D (opakované infekční onemocnění); faktoru B, faktoru I, properdin (infekční nemoci).
• Rheumatoidní poruchy (nejčastěji s nedostatkem časných složek.
• Systémový lupus erythematodes, diskoidní lupus erythematodes, dermatomyozitida, sklerodermie, vaskulitida, membránoproliferativní glomerulonefritidou souvisí nevýhoda: C1q, c1r / C1s, C4, C2; C6 a C7 (zřídka) (systémový lupus erythematodes); C3, faktor F (glomerulonefritida).
• Nedostatek inhibitoru C1-esterázy (angioedém, systémový lupus erythematodes).

Laboratorní výzkum

Laboratorní diagnostika primární imunodeficience vyžaduje kombinované použití široce používaných metod hodnocení imunity a také komplexních drahých studií, které jsou obvykle dostupné pouze specializovaným střediskám lékařského výzkumu.

Na počátku 80. Let minulého století L.V. Kovalchuk a A.N. Cheredeev vybral screeningové testy pro hodnocení imunitního systému a navrhl, aby jim vyzval testy úrovně 1. Patří sem:

• klinický krevní test:
• studium sérové koncentrace imunoglobulinů M, G, A; test na infekci HIV (přidán později v důsledku vývoje pandemie HIV).

Přeceňovat stanovení role sérové koncentrace IgM, IgG, IgA (celkem) v diagnostice stavu, jako je primární imunodeficience. Společně tyto studie až 70%, když se vedení pro diagnózu. Ve stejné době, relativně nízký obsah informace stanovení IgG podtříd. Úplná ztráta jednotlivé podtřídy téměř nevyskytuje, ale k relativnímu poklesu jejich podílu nalézt na různých klinických stavů, včetně vzdálených od symptom imunodeficitních stavů. Hlubší odhad imunita B-buněk může vyžadovat stanovení protilátkové odpovědi na vakcínu (záškrt-tetanus a pneumokokové vakcíny) se stanoví IgG in vitro syntézy v kulturách periferních lymfocytů po stimulaci mitogeny a na přítomnost protilátek anti-CD40 a lymfokiny studovat proliferační odpověď u B-buněk in vitro na anti-CD40 a interleukinu-4.

Rozsáhlý program posuzování imunity zahrnuje cytofluorometrické stanovení CD-antigenů lymfocytů periferní krve u pacientů s primární imunodeficiencí:

• T buňky (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-zabijáci (CD8)
• NK buňky (CD16 / CD56)
• B-lymfocyty (CD19.20);
• T-cell memory (CD45RO).

[15], [16], [17]

Léčba primární imunodeficience

Primární imunodeficience je nejčastěji zjištěna u dětí, obvykle již v raném dětství. Některé formy primární imunodeficience (například selektivní IgA nedostatichnost) podstatné části pacientů je dobře kompenzována, takže mohou být nejprve zjištěna u dospělých jako pozadí klinických projevů, a ve formě náhodných zjištění. Bohužel, primární imunodeficience extrémně nebezpečný špatně na terapii, a tudíž i značné, a v některých nosologie převážná část těchto pacientů nepřežije do dospělosti a zůstane znám především pediatrů (scid, ataxie-teleangiektázie, Wiskott-Aldrichův syndrom, hyper-IgE syndrom atd.). Nicméně, pokrok v léčbě a v některých případech další individuální faktory vedou k tomu, že rostoucí počet pacientů dokonce s těžkým primárním imunodeficitem přežít až do dospělosti.

Primární imunodeficience je léčena na pozadí použití metod izolace (disociace) pacientů se zdroji infekce. Požadovaný stupeň disociace se liší od abakteriální (gnotobiological) pro zablokování soufázové komory v závislosti na formě primární imunodeficience. Během náhradu škody požadované imunitní defekt a non-akutní infekční projevy ve většině forem primárního imunodeficitu přísných omezujících opatření: musí děti chodit do školy a podílet se na peer her, včetně sportu. Současně je velmi důležité vychovávat je nekuřáky a nepodléhat pasivnímu kouření, spíše k užívání drog. Je nesmírně důležité mít kůži a sliznice WC, širokou aplikaci fyzikálních metod potlačení infekce.

Pacienti primární imunodeficience se všemi formami závažným nedostatkem celkových protilátek a těžkou buněčnou imunodeficiencí nemůže očkovat živými vakcínami proti dětské obrně, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, tuberkulóza kvůli riziku vzniku infekcí vakcín. Paralytický poliomyelitidě chronická encefalitida, s prodlouženým uvolňováním polioviru mnohokrát popsány pro náhodný určovacích živých vakcín takových pacientů. V domácím prostředí těchto pacientů je také nutné používat pouze inaktivovanou vakcínu proti obrně. Pozorování dětí infikovaných virem HIV prokázaly, že pokud je úroveň CD4 buněk ve 200 ul výše uvedené aplikace je bezpečné živé vakcíny. Nicméně, děti s primárním imunodeficitem nejsou schopny protilátkové odpovědi, a proto se je snaží očkovat neúčinné. Použití živých vakcín bezpečně schodku na selektivní IgA, mukokutánní kandidózy u pacientů s primární imunodeficience imunitou intaktní buňky na jiné antigeny, pokud vady fagocytózu (s výjimkou vakcíny BCG) a komplementu. Pacienti s dostatečnou protilátkové odpovědi (například IgG deficience podtřídy, ataxie-teleangiektázie) mohou být podávány inaktivovanou vakcínu.

Obecné principy antimikrobiální terapie u pacientů s primárním imunodeficitem jsou: Časná podávání širokospektrých antibiotik nebo sulfonamidů, v kombinaci s hrozbou infekce; brzy změna léku s jeho neefektivnosti, ale dlouhodobé (až 3-4 týdnů nebo více), používaných v pozitivním účinku určitého léku; parenterální, intravenózní a intramuskulární podávání léků; a současně antifungální, podle indikace, antimykobakteriální, antivirotika a antiprotozoálních střední doba antimikrobiální terapie u pacientů s primárním imunodeficitem v závislosti na klinické příznaky a snášenlivost dlouhodobé léčby může být celý život; periodické nebo opakované nebo epizodické. Antivirová terapie se úspěšně používá v mnoha imunodeficitách. V chřipky použitý amantadin, rimantadin inhibitory a neuraminidázy, zanamivir a oseltamiviru. Když epizody závažných onemocnění herpes simplex, varicella zoster předepsat acyclovir, zatímco parainfluenzy a respirační syncytiální virus infekce - ribavirin. Topické podávání cidofoviru mohou být použity pro léčení závažné epizody infekce molluscum contagiosum. Před zubními a chirurgickými zákroky se doporučuje předepisování antibiotik. Dlouhodobé profylaktická antibiotika užívaná v imunodeficitních syndromů s rychlým rozvojem infekčních komplikací v nedostatečností komplementárního systému, u splenectomized pacientů s Wiskott-Aldrichův syndrom, těžkých fagocytujících vad, stejně jako u pacientů s deficitem protilátek na rozvoj infekce, která také substituční imunoglobulinové terapie. Nejčastěji předepsané amoxicilin nebo dikloxacilin 0,5 a 1,0 g za den: další poměrně účinný systém založený na příjmu azithromycinu v denní dávce 5 mg / kg, ale ne více než 250 mg, přičemž musí být věnována v jednom kroku, přičemž první tři po sobě jdoucí dny každé 2 ned. Doporučená profylaxe pneumonie pneumonie (patogen Pneumocystis carinii nebo jiraveci) Pokud dlouhodobá primární nebo sekundární T buněčné imunodeficience, pokud je úroveň CD4 lymfocytů klesne pod 200 buněk / ml u dětí mladších 5 let, alespoň 500 buněk / ml od 2 do 5 let, méně než 750 buněk / ul 1 rok až 2 let a méně než 1500 buněk / mm pro děti do 1 roku. Se provádí prevence trimetoprimsulfometaksozolom rychlosti 160 mg / m2 plochy těla trimethoprimu nebo 750 mg / m2 a pro sulfometaksozolu den. Denní dávka je rozdělena na 2 dávky a na první tři dny každého týdne.

Korekce imunitní nedostatečnosti (imunoreakce) lze dosáhnout pouze použitím zvláštních metod léčby. Metody imunokorce mohou být rozděleny do 3 skupin:

1. Immunorekonstruktsiya - to znamená, obnovení imunity, zpravidla, transplantace živých polypotentních hematopoetických kmenových buněk
2. Substituční terapie - náhrada chybějících faktorů imunity.
3. Imunomodulační terapie - účinky na poruchy imunitního stavu organismu prostřednictvím regulačních mechanismů prostřednictvím imunomodulační léky, které mohou stimulovat nebo inhibovat imunitní systém a celý nebo jeho jednotlivé odkazy.

Metody imunorefekce jsou založeny především na transplantaci kostní dřeně nebo na kmenových buňkách pocházejících z pupečníkové krve.

Účelem transplantace kostní dřeně u pacientů s primární imunodeficiencí je poskytnout příjemci normální hematopoetické buňky, které mohou napravit genetický defekt imunitního systému.

Vzhledem k tomu, první transplantace kostní dřeně u pacientů s primárním imunodeficitem na světě, v roce 1968 bylo více než 800 takových transplantátů pouze SCID přežití pacientů přibližně 80% příjemců HLA-identického nefraktsinirovannogo kostní dřeně a 55% příjemců haploidentických kostní dřeně ochuzené o T-buněk. Kromě SCID transplantaci kostní dřeně bylo podáno 45 pacientů se syndromem Omeina přežilo 75% pacientů léčených HLA-identický kostní dřeně od dárce SIB a 41% pacientů léčených HLA-identický kostní dřeň. Přežili až 40 z 56 pacientů dostávalo BMT X-vázanou hyper-IgM syndrom (deficitem CD40 ligand).

Nejběžnější variantou substituční terapie u pacientů s primární imunodeficiencí je použití alogenního imunoglobulinu. Zpočátku byly imunoglobuliny vytvořeny pro intramuskulární injekci a v posledních letech se stalo dominantním užíváním imunoglobulinů pro intravenózní podání. Tyto přípravky neobsahují balastních bílkovin, vysoké koncentraci, což umožňuje snadno a rychle dosáhnout potřebnou úroveň IgG u pacienta relativně bezproblémové, v bezpečí hemoragické syndromu, mají normální poločas IgG, vzácně nežádoucí účinky. Významnou nevýhodou je vysoká cena a komplexní technologie přípravy těchto léků. V zahraničí byly široce používány metody pomalé hypodermické infuze 10 až 16% imunoglobulinu původně vyvinuté pro intramuskulární injekci; podobné přípravky by neměly obsahovat merziolát. Primární imunodeficience, ve které je indikována imunoglobulinová terapie, je uveden níže.

Primární imunodeficience, u nichž je indikována léčba imunoglobulinem

• Syndromy nedostatku protilátek
• X-spojená a autosomální recesivní atamaglobulinémie.
• OVIN, který zahrnuje nedostatek ICOS, Baff receptorů, CD19, TACI.
• Hyper IgM syndrom (X-spojená a autosomální recesivní forma).
• Přechodná kojenecká hypogamaglobulinémie.
• Nedostatek podtříd IgG s nebo bez deficitu IgA.
• Nedostatek protilátek při normálních hladinách imunoglobulinů
• Kombinovaná primární imunodeficience