Primární imunodeficience

Primární imunodeficience - vrozené poruchy imunitního systému spojené s genetickými defekty jedné nebo více složek imunitního systému, a to buněčné a humorální imunity, fagocytózy a systému komplementu. Primární imunodeficience (IDS) zahrnují pouze případy přetrvávajícího poškození konečné efektorové funkce poškozeného článku, charakterizované stabilitou a reprodukovatelnými laboratorními charakteristikami.

Co je primární imunodeficience?

Klinický obraz primárních imunodeficienčních stavů je charakterizován opakovanými a chronickými infekčními onemocněními, přičemž u některých forem je zvýšený výskyt alergií, autoimunitních onemocnění a rozvoj některých maligních nádorů. Někdy může být primární imunodeficit dlouhodobě asymptomatický.

Epidemiologie

Genetické vady imunitního systému jsou vzácné, podle nejběžnějších odhadů se vyskytují u přibližně 1 z 10 000 narozených dětí. Zároveň prevalence různých forem PIDS není stejná. Představu o četnosti různých forem PIDS lze získat prozkoumáním četných registrů primárních imunodeficiencí vedených v různých zemích a dokonce i regionech. Humorální primární imunodeficience je nejčastější, což je spojeno jak se snadností diagnózy, tak s lepším přežitím těchto pacientů. Naopak ve skupině těžké kombinované imunodeficience většina pacientů umírá v prvních měsících života, často bez celoživotní diagnózy. Primární imunodeficience s dalšími závažnými vadami má často jasné extraimunitní klinické a laboratorní markery, které usnadňují diagnózu, kombinovaná imunodeficience s ataxií-teleangiektázií, Wiskottův-Aldrichův syndrom, chronická mukokutánní kandidóza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Příčiny primární imunodeficience

V současné době bylo dešifrováno více než 140 přesných molekulárně genetických defektů vedoucích k přetrvávajícím imunitním dysfunkcím. Defektní geny byly zmapovány, abnormální produkty s nimi spojené a byly identifikovány postižené buňky různých forem primární imunodeficience.

Vzhledem k omezené dostupnosti molekulárně genetické diagnostiky primární imunodeficience převládá v každodenní klinické praxi fenotypový přístup založený na vnějších imunologických a klinických parametrech různých forem IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomy primární imunodeficience

Navzdory výrazné heterogenitě klinických i imunologických projevů je možné identifikovat společné rysy charakteristické pro všechny formy primární imunodeficience.

Primární imunodeficience se vyznačuje hlavním rysem nedostatečné náchylnosti k infekcím, zatímco ostatní projevy imunodeficience, zvýšená frekvence alergií a autoimunitních projevů, stejně jako sklon k neoplaziím, jsou relativně malé a extrémně nerovnoměrné.

Alergické léze jsou povinné pro Wiskottův-Aldrichův syndrom a hyper-IgE syndrom a jsou častější u selektivní deficience (atopická dermatitida, bronchiální astma) - vyskytují se u 40 % a mají normální průběh. V průměru se alergické projevy vyskytují u 17 % pacientů. Pro pochopení podstaty alergických reakcí je velmi důležité poznamenat, že alergické léze u většiny nejzávažnějších forem primární imunodeficience (ID) chybí spolu se ztrátou schopnosti produkovat IgE a rozvíjet hypersenzitivní reakce opožděného typu; pseudoalergické (paralergické) reakce (toxikodermie, exantém u lékové a potravinové intolerance) jsou možné u všech forem ID, včetně těch nejhlubších.

Autoimunitní léze se vyskytují u 6 % pacientů, což je mnohem častější než u běžné dětské populace, ale jejich frekvence je velmi nerovnoměrná. Revmatoidní artritida, sklerodermii podobný syndrom, hemolytická anémie, autoimunitní endokrinopatie se vyskytují se zvýšenou frekvencí u některých primárních imunodeficiencí, jako je chronická mukokutánní kandidóza, běžná variabilní imunodeficience, selektivní deficit IgA. Pseudoautoimunitní léze (reaktivní artritida, infekční cytopenie, virová hepatitida) lze pozorovat u jakékoli formy primární imunodeficience.

Totéž platí pro maligní onemocnění, která se vyskytují se zvýšenou frekvencí pouze u některých forem primární imunodeficience. Téměř všechny případy maligních neoplazií jsou ataxie-teleangiektázie, Wiskottův-Aldrichův syndrom a běžná variabilní imunodeficience.

Infekce, které doprovázejí primární imunodeficienci, mají řadu charakteristických rysů. Jsou charakterizovány:

• chronický nebo recidivující průběh, tendence k progresi;
• polytopicita (mnohočetné léze různých orgánů a tkání);
• polyetiologie (citlivost k mnoha patogenům současně);
• neúplné očištění těla od patogenů nebo neúplný účinek léčby (nedostatek normálního cyklu zdraví-nemoc-zdraví).

Formuláře

Fenotypová klasifikace primární imunodeficience:

• syndromy deficitu protilátek (primární humorální imunodeficience):
• převážně buněčné (lymfoidní) imunitní defekty;
• syndromy těžké kombinované imunodeficience (SCID),
• poruchy fagocytózy;
• nedostatek komplementu;
• primární imunodeficienční porucha (PID) spojená s dalšími závažnými poruchami (jiné dobře definované PID).

[ 14 ]

Diagnostika primární imunodeficience

Primární imunodeficience má charakteristický soubor klinických a anamnestických příznaků, které umožňují podezření na jednu nebo druhou formu primární imunodeficience.

Primární imunodeficience s převahou T-buněk

• Předčasný nástup, opožděný fyzický vývoj.
• Orální kandidóza.
• Kožní vyrážky, řídnutí vlasů.
• Dlouhodobý průjem.
• Oportunní infekce: Pneurnocystis carinii, CMV, infekce virem Epstein-Barrové (lymfoproliferativní syndrom), postvakcinační systémová infekce BCG, těžká kandidóza.
• Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
• Kostní anomálie: deficit adenosindeaminázy, nanismus v důsledku krátkých končetin.
• Hepatosplenomegalie (Omennův syndrom)
• Zhoubné novotvary

Předominantní primární imunodeficience B-buněk

• Nástup onemocnění po vymizení mateřských protilátek z oběhu.
• Opakující se respirační infekce: způsobené grampozitivními nebo gramnegativními bakteriemi, mykoplazmatem; otitis media, mastoiditida, chronická sinusitida, bronchopneumonie a lobární pneumonie, bronchiektázie, plicní infiltráty, granulomy (běžná variabilní imunodeficience); pneumonie způsobená Pneumocystis carinii (syndrom hyper-IgM vázaný na X).
• Léze trávicího systému: malabsorpční syndromy, onemocnění způsobená Giardia Cryptosporidia (syndrom vázaný na X chromozom), Campylobacter; cholangitida (syndrom vázaný na X chromozom, splenomegalie (CVID, syndrom vázaný na X chromozom); nodulární lymfoidní hyperplazie, ileitida, kolitida (CVID).
• Muskuloskeletální poruchy: artritida (bakteriální, mykoplazmová, neinfekční), dermatomyozitida nebo fasciitida způsobená enteroviry (X-vázaná agamaglobulinémie).
• Léze CNS: enteroviry indukovaná moningoencefalitida.
• Další příznaky: lymfadenopatie postihující břišní a hrudní lymfatické uzliny (CVID); neutropenie.

Poruchy fagocytózy

• Časný nástup onemocnění.
• Onemocnění způsobená grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, kataláza-pozitivními organismy (chronická granulomatózní choroba).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Kožní léze (seboroická dermatitida, impetigo) zánět řídké tkáně bez hnisu (porucha adheze leukocytů).
• Pozdní odloučení pupeční šňůry (porucha adheze leukocytů).
• Lymfatické uzliny (hnisavá lymfadenitida) (hyper-IgE-sikrom)
• Onemocnění dýchacího systému: pneumonie, abscesy, pneumatokéla (hyper-IgE syndrom).
• Léze v ústní dutině (parodontitida, vředy, abscesy)
• Gastrointestinální onemocnění: Crohnova choroba, obstrukce antrálu žaludku, jaterní abscesy.
• Kostní léze: osteomyelitida.
• Onemocnění močových cest: obstrukce močového měchýře.

Vady komplementu

• Nemoc může začít v jakémkoli věku.
• Zvýšená náchylnost k infekcím spojeným s deficitem C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokové, neisseriové infekční onemocnění); C5-C9 (neisseriové infekční onemocnění), faktor D (opakující se infekční onemocnění); faktor B, faktor I, properdin (neisseriové infekční onemocnění).
• Revmatoidní onemocnění (nejčastěji s deficitem časných složek).
• Systémový lupus erythematodes, diskoidní lupus, dermatomyozitida, sklerodermie, vaskulitida, membranoproliferativní glomerulonefritida spojená s deficitem: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 a C7 (vzácné) (systémový lupus erythematodes); C3, faktoru F (glomerulonefritida).
• Deficit inhibitoru C1 esterázy (angioedém, systémový lupus erythematodes).

Laboratorní výzkum

Laboratorní diagnostika primární imunodeficience vyžaduje kombinované využití jak široce používaných metod pro hodnocení imunity, tak složitých a nákladných studií, které jsou obecně dostupné pouze specializovaným lékařským výzkumným centrům.

Na počátku 80. let minulého století identifikovali LV Kovalchuk a AN Cheredeev screeningové testy pro hodnocení imunitního systému a navrhli je nazývat testy úrovně 1. Patří mezi ně:

• klinický krevní test:
• studie sérové koncentrace imunoglobulinů M, G, A; test na HIV infekci (přidán později v souvislosti s rozvojem pandemie HIV).

Je obtížné přeceňovat roli stanovení sérové koncentrace IgM, IgG, IgA (celkového) v diagnostice stavu, jako je primární imunodeficit. Tyto studie představují až 70 % případů, kdy se ukázaly jako vedoucí pro stanovení diagnózy. Zároveň je informační obsah stanovení podtříd IgG relativně nízký. Úplná ztráta jednotlivých podtříd se téměř nikdy nevyskytuje, ale relativní pokles jejich podílu byl zjištěn u různých klinických stavů, včetně těch, které jsou daleko od symptomatického komplexu stavů imunodeficience. Hloubkové posouzení imunity B-buněk může vyžadovat stanovení protilátkové odpovědi na očkování (vakcína proti záškrtu, tetanu nebo pneumokokové vakcíně), stanovení syntézy IgG in vitro v kultuře periferních lymfocytů po stimulaci mitogeny a přítomnosti anti-CD40 a lymfokinů, studium proliferativní odpovědi B-buněk in vitro na anti-CD40 a interleukin-4.

V současné době používaný rozšířený program imunologického hodnocení zahrnuje cytofluorometrické stanovení CD antigenů periferních krevních lymfocytů u pacientů s primární imunodeficiencí:

• T buňky (CD3)
• T-pomocné buňky (CD4)
• T-zabijáci (CD8)
• NK buňky (CD16/CD56)
• B-lymfocyty (CD19,20);
• Paměťové T buňky (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Léčba primární imunodeficience

Primární imunodeficience je nejčastěji zjišťována u dětí, obvykle v raném dětství. Některé formy primární imunodeficience (například selektivní deficit IgA) jsou u významné části pacientů dobře kompenzovány, takže je lze poprvé detekovat u dospělých jak na pozadí klinických projevů, tak jako náhodný nález. Primární imunodeficience je bohužel extrémně nebezpečná, špatně přístupná terapii, a proto významná a v některých nozologiích převážná část těchto pacientů nedožívá dospělosti a zůstává známa především pediatrům (těžká kombinovaná imunodeficience, ataxie-teleangiektázie, Wiskottův-Aldrichův syndrom, hyper-IgE syndrom atd.). Nicméně dosažené úspěchy v léčbě a v některých případech i další individuální faktory vedou k tomu, že stále větší počet pacientů, i s těžkými formami primární imunodeficience, dožívá dospělosti.

Primární imunodeficience se léčí metodami izolace (separace) pacientů od zdrojů infekce. Požadovaný stupeň separace se pohybuje od abakteriálního (gnotobiologického) bloku až po oddělení s běžným režimem, v závislosti na formě primární imunodeficience. Během období kompenzace imunitního defektu a mimo exacerbaci infekčních projevů nejsou u většiny forem primární imunodeficience nutná přísná restriktivní opatření: děti by měly chodit do školy a účastnit se her se svými vrstevníky, včetně sportovních. Zároveň je velmi důležité vychovávat je jako nekuřáky a nevystavovat je pasivnímu kouření, a zejména ne užívání drog. Mimořádně důležitá je hygiena kůže a sliznic a široké používání fyzikálních metod potlačování infekce.

Pacienti s primární imunodeficiencí se všemi formami těžkého celkového deficitu protilátek a hlubokým buněčným imunodeficitem nemohou být očkováni živými vakcínami proti dětské obrně, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím a tuberkulóze z důvodu rizika vzniku infekcí vyvolaných vakcínou. Opakovaně byly popsány případy paralytické dětské obrny, chronické encefalitidy a prodlouženého vylučování viru dětské obrny při náhodném podání živých vakcín těmto pacientům. V domácím prostředí těchto pacientů by se měla používat také pouze inaktivovaná vakcína proti dětské obrně. Pozorování HIV-infikovaných dětí ukázala, že při hladině CD4 buněk nad 200 na µl je použití živých vakcín bezpečné. Děti s primární imunodeficiencí však nejsou schopny protilátkové odpovědi, takže pokusy o jejich očkování jsou neúčinné. Použití živých vakcín je bezpečné v případě selektivního deficitu IgA, mukokutánní kandidózy u pacientů s primární imunodeficiencí se zachovanou buněčnou imunitou vůči jiným antigenům, s poruchami fagocytózy (s výjimkou BCG vakcíny) a komplementu. Pacientům s dostatečnou protilátkovou odpovědí (například s nedostatečností podtříd IgG, ataxií-teleangiektázií) lze předepsat inaktivované vakcíny.

Obecné zásady antimikrobiální terapie pacientů s primární imunodeficiencí jsou následující: včasné předepsání širokospektrých antibiotik nebo kombinovaných sulfonamidů, pokud existuje riziko infekce; včasná změna léku, pokud je neúčinný, ale dlouhodobé (až 3-4 týdny nebo déle) užívání, pokud má specifický lék pozitivní účinek; široké parenterální, intravenózní a intralezionální podávání léků; současné předepsání antimykotických a v případě potřeby antimykobakteriálních, antivirových a antiprotozoálních látek. Délka antimikrobiální terapie pacientů s primární imunodeficiencí může být v závislosti na klinických projevech a snášenlivosti léčby dlouhodobá, celoživotní; periodická protirecidivová nebo epizodická. Antivirová terapie se úspěšně používá u mnoha imunodeficitů. U chřipky se používá amantadin, rimantadin nebo inhibitory neuraminidázy, zanamivir a oseltamivir. Při těžkých epizodách Herpes simplex, planých neštovic a pásového oparu se předepisuje acyklovir; při parainfluenze a respirační syncytiální infekci se předepisuje ribavirin. Lokální podávání cidofoviru lze použít k léčbě závažné epizody infekce molluscum contagiosum. Preventivní podávání antibiotik se doporučuje také před zubními a chirurgickými zákroky. Dlouhodobé profylaktické podávání antibiotik se používá u syndromů imunodeficience s rychlým rozvojem infekčních komplikací při deficitu komplementu, u pacientů po splenektomii se syndromem Wiskott-Aldrich, závažnými fagocytárními poruchami a u pacientů s deficitem protilátek proti rozvíjejícím se infekcím navzdory substituční terapii imunoglobuliny. Nejčastěji předepisovaným režimem je amoxicilin nebo dicloxacilin v dávce 0,5–1,0 g denně: další poměrně účinný režim je založen na užívání azithromycinu v denní dávce 5 mg/kg, ale ne více než 250 mg, podávané v jedné dávce, první tři po sobě jdoucí dny každé 2 týdny. U těžkých primárních nebo sekundárních imunodeficiencí T-buněk se doporučuje profylaxe pneumocystické pneumonie (způsobené Pneumocystis carinii nebo jiraveci), pokud hladina CD4 lymfocytů klesne pod 200 buněk/μl u dětí starších 5 let, pod 500 buněk/μl od 2 do 5 let, pod 750 buněk/μl od 1 roku do 2 let a pod 1500 buněk/μl u dětí mladších 1 roku. Prevence se provádí trimethoprimsulfamethoxazolem v dávce 160 mg/m2 tělesné plochy pro trimethoprim nebo 750 mg/m2 pro sulfamethoxazol denně. Denní dávka se dělí na 2 dávky a podává se první tři dny každého týdne.

Korekce imunitní nedostatečnosti (imunokorekce) lze dosáhnout pouze použitím speciálních léčebných metod. Metody imunokorekčních metod lze rozdělit do 3 skupin:

1. Imunorekonstrukce - tj. obnovení imunity, obvykle transplantací živých pluripotentních hematopoetických kmenových buněk
2. Substituční terapie - doplnění chybějících imunitních faktorů.
3. Imunomodulační terapie je ovlivnění narušeného imunitního stavu organismu prostřednictvím regulačních mechanismů s využitím imunomodulátorů, léků, které mohou stimulovat nebo potlačovat imunitní systém jako celek nebo jeho jednotlivé složky.

Imunorekonstrukční metody jsou založeny především na transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk získaných z pupečníkové krve.

Cílem transplantace kostní dřeně u pacientů s primárními imunodeficiencemi je poskytnout příjemci normální hematopoetické buňky schopné korigovat genetickou vadu imunitního systému.

Od prvních transplantací kostní dřeně u pacientů s primární imunodeficiencí v roce 1968 bylo celosvětově provedeno více než 800 takových transplantací pouze u pacientů se SCID; přežilo přibližně 80 % příjemců HLA-identické nefrakcionované kostní dřeně a 55 % příjemců haploidentické kostní dřeně s deplecí T-buněk. Kromě SCID podstoupilo transplantaci kostní dřeně 45 pacientů s Omeinovým syndromem; přežilo 75 % pacientů, kteří dostali HLA-identickou kostní dřeň od sourozeneckých dárců, a přežilo 41 % pacientů, kteří dostali HLA-identickou kostní dřeň. Přežilo také 40 z 56 pacientů se syndromem X-vázaného hyper-IgM (deficit ligandu CD40), kteří podstoupili BMT.

Nejběžnější možností substituční terapie u pacientů s primární imunodeficiencí je použití alogenních imunoglobulinů. Zpočátku byly imunoglobuliny vytvořeny pro intramuskulární podání a v posledních letech se dominantním stalo použití imunoglobulinů pro intravenózní podání. Tyto léky neobsahují balastní proteiny, jsou vysoce koncentrované, což umožňuje snadno a rychle dosáhnout požadované hladiny IgG u pacienta, jsou relativně bezbolestné, bezpečné pro hemoragický syndrom, mají normální poločas rozpadu IgG a zřídka způsobují nežádoucí účinky. Významnou nevýhodou jsou vysoké náklady a složitá technologie přípravy těchto léků. V zahraničí se rozšířily metody pomalých subkutánních infuzí 10-16% imunoglobulinu, původně vyvinutých pro intramuskulární podání; takové léky by neměly obsahovat thimerosal. Primární imunodeficit, pro který je imunoglobulinová terapie indikována, je uveden níže.

Primární imunodeficience, u kterých je indikována imunoglobulinová terapie

• Syndromy deficitu protilátek
• X-vázaná a autozomálně recesivní atamaglobulinémie.
• CVID, včetně deficitu ICOS, Baff receptorů, CD19, TACI.
• Syndrom hyper IgM (X-vázaná a autozomálně recesivní forma).
• Přechodná infantilní hypogamaglobulinémie.
• Deficit podtříd IgG s deficitem IgA nebo bez něj.
• Nedostatek protilátek s normálními hladinami imunoglobulinů
• Kombinovaná primární imunodeficience