Příčiny a patogeneze vrozené dysfunkce kůry nadledvin

Vrozený adrenogenitální syndrom je geneticky podmíněn a projevuje se nedostatkem enzymových systémů, které zajišťují syntézu glukokortikoidů; způsobuje zvýšenou sekreci ACTH adenohypofýzou, která stimuluje kůru nadledvin, jež při tomto onemocnění vylučuje především androgeny.

U vrozeného adrenogenitálního syndromu je jeden z enzymů postižen v důsledku působení recesivního genu. Vzhledem k dědičné povaze onemocnění začíná narušení procesu biosyntézy kortikosteroidů již v prenatálním období a klinický obraz se formuje v závislosti na genetické vadě enzymového systému.

Při defektu enzymu 20,22-desmolázy je narušena syntéza steroidních hormonů z cholesterolu na aktivní steroidy ( netvoří se aldosteron, kortizol a androgeny ). To vede k syndromu úbytku soli, deficitu glukokortikoidů a nedostatečnému sexuálnímu maskulinizačnímu vývoji u plodů mužského pohlaví. Zatímco pacientky mají normální vnitřní i vnější genitálie, chlapci se rodí s ženskými vnějšími genitáliemi a je pozorován pseudohermafroditismus. Vyvíjí se tzv. vrozená lipoidní hyperplazie kůry nadledvin. Pacienti umírají v raném dětství.

Tato forma onemocnění je identická s Prader-Gartnerovým syndromem neboli „feminizující hyperplazií kůry nadledvin“, kterou popsali E. Hartemann a IB Gotton jako zvláštní formu vrozené hyperplazie kůry nadledvin, v jejímž klinickém obrazu u mužů převládaly symptomy neúplné maskulinizace.

Nedostatek 3β-ol-dehydrogenázy vede k narušení syntézy kortizolu a aldosteronu v raných stádiích jejich tvorby. U pacientů se rozvíjí klinický obraz syndromu plýtvání solí. V důsledku částečné tvorby DHEA je virilizace těla u dívek slabě vyjádřena. U chlapců je v důsledku narušení syntézy aktivních androgenů pozorována neúplná maskulinizace zevních genitálií (znaky zevního hermafroditismu). Nejčastěji se u novorozených chlapců vyskytuje hypospadie a kryptorchismus, což naznačuje narušení enzymů nejen v nadledvinách, ale i ve varlatech. Hladina 17-KS v moči je zvýšená především v důsledku DHEA. Onemocnění je závažné. Vysoké procento pacientů je v raném dětství úmrtné.

Nedostatek 17a-hydroxylázy způsobuje narušení syntézy pohlavních hormonů (androgenů a estrogenů) a kortizolu, což vede k sexuálnímu nedostatečnému vývoji, hypertenzi a hypokalemické alkalóze. Při této patologii se vylučuje velké množství kortikosteronu a 11-deoxykortikosteronu, což způsobuje hypertenzi a hypokalemickou alkalózu.

Středně těžký deficit enzymu 21-hydroxylázy se klinicky projevuje virilizačním syndromem, tzv. virilizační (neboli nekomplikovanou) formou onemocnění. Vzhledem k tomu, že hyperplastická kůra nadledvin je schopna syntetizovat dostatečné množství aldosteronu a kortizolu, je zabráněno ztrátě solí a nedochází k rozvoji adrenálních krizí. Zvýšená produkce androgenů z retikulární hyperplastické zóny kůry nadledvin vede k rozvoji maskulinizace u žen a makrogenitosomie u mužů, bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost formy onemocnění se ztrátou solí. Virilizace u pacientek může být velmi výrazná.

Při úplné blokádě enzymu 21-hydroxylázy, spolu s virilizací těla pacienta, se rozvíjí syndrom úbytku soli: prudká ztráta sodíku a chloridů močí. Hladina draslíku v krevním séru se obvykle zvyšuje. Syndrom úbytku soli se nejčastěji projevuje v prvních měsících života dítěte a hraje vedoucí roli v klinickém obrazu onemocnění. V závažných případech se rozvíjí akutní adrenální insuficience. Zvracení a průjem vedou k exsikóze. Bez léčby tyto děti obvykle umírají v raném dětství.

Porucha enzymu 11b-hydroxylázy vede ke zvýšení množství 11-deoxykortikosteronu, který má vysokou mineralokortikoidní aktivitu, což způsobuje retenci sodíku a chloridů. Spolu s virilizací je tedy pozorován vysoký krevní tlak. U této formy onemocnění se výrazně zvyšuje vylučování 11-deoxykortisolu (Reichsteinova „S“ sloučenina) močí. Retence solí je stejná jako u poruchy 17a-hydroxylace a je způsobena syntézou DOC.

Při defektu enzymu 18-oxidázy, který je nezbytný pouze pro syntézu aldosteronu, se rozvíjí syndrom plýtvání solí. Vzhledem k tomu, že syntéza kortizolu není narušena, neexistuje žádný stimul pro zvýšenou produkci progesteronu a v důsledku toho ani pro syntézu DOC. Současně nedochází k hyperplazii retikulární zóny kůry nadledvin, a v důsledku toho ke zvýšení produkce nadledvinových androgenů. Absence enzymu 18-oxidázy tedy může vést pouze k deficitu aldosteronu. Klinicky se to projevuje těžkým syndromem plýtvání solí, na který pacienti umírají v raném dětství.

Bylo popsáno několik dalších velmi vzácných forem: forma s atakami hypoglykémie a forma s periodickými etiocholanolovými horečkami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologická anatomie

Většina pacientů s vrozeným adrenogenitálním syndromem má hypertrofii kůry nadledvin, jejíž stupeň závisí na pohlaví pacienta, závažnosti vrozeného enzymového deficitu a věku, ve kterém se projevil.

Průměrná hmotnost nadledvin u dětí s klasickou variantou vrozeného adrenogenitálního syndromu od narození do puberty je 5–10krát větší než norma a dosahuje více než 60 g. Vzhledově se tyto nadledviny podobají mozkové kůře; na řezu je jejich substance hnědá. Mikroskopicky je celá tloušťka kůry, až po glomerulární zónu, tvořena kompaktními buňkami s eozinofilní cytoplazmou s několika lipidovými kapkami. Některé buňky obsahují lipofuscin. Někdy jsou kompaktní buňky od glomerulární zóny odděleny tenkou vrstvou spongiocytů bohatých na lipidy. Tvoří vnější část fascikulární zóny. Stupeň jeho exprese závisí na hladině cirkulujícího ACTH: čím vyšší je jeho koncentrace, tím méně je exprimována vnější část fascikulární zóny. Zona glomerulosa kůry je zachována u virilní formy vrozeného adrenogenitálního syndromu (s mírným deficitem enzymů) a hyperplastická u těžkých vad, zvláště ostře (spolu se zona fasciculata) u formy vrozeného adrenogenitálního syndromu s úbytkem soli. Takže u vrozené dysfunkce kůry nadledvin způsobené deficitem 21-hydroxylázy dochází k hyperplazii retikulární a glomerulární zóny kůry nadledvin, zatímco zona fasciculata je většinou hypoplastická. V některých případech se tvoří adenomy a uzliny v nadledvinách.

Podobné změny v nich jsou pozorovány u pacientů s hypertenzní formou vrozeného adrenogenitálního syndromu způsobeného deficitem 11b-hydroxylázy. Porucha enzymového systému 3b-oxysteroid dehydrogenázy je poměrně vzácná, ale často fatální. Postihuje jak nadledviny, tak pohlavní žlázy. Možný je i izolovaný deficit α-izomerázy v nadledvinách. Nadledviny těchto pacientů se také vyznačují výraznou hyperplazií jejích elementů se ztrátou spongiocytů.

Změny v nadledvinách s defektem 20,22-desmolázy se redukují na hyperplazii a přeplnění buněk všech zón lipidy, zejména cholesterolem a jeho estery. Jedná se o tzv. vrozenou „lipoidní“ hyperplazii kůry nadledvin neboli Praderův syndrom. Do patologického procesu jsou zapojena i varlata. Již od nitroděložního období vývoje je narušena syntéza testosteronu, v důsledku čehož je narušena maskulinizace zevních genitálií.

V současné době existuje názor, že virilizující a feminizující nádory kůry nadledvin jsou projevem vrozeného adrenogenitálního syndromu.

U hypertenzní formy onemocnění se pozorují změny charakteristické pro hypertenzi ve vnitřních orgánech: hypertrofie levé komory srdce, změny v arteriolách sítnice, ledvin a mozku. Je známý případ vzniku ACTH-sekretujícího nádoru hypofýzy u pacienta s vrozeným adrenogenitálním syndromem v důsledku deficitu 21-hydroxylázy. U formy vrozené dysfunkce kůry nadledvin s úbytkem soli dochází ke specifickým změnám v ledvinách: juxtaglomerulární aparát hypertrofuje v důsledku hyperplazie a hypertrofie buněk, které jej tvoří, přičemž se zvyšuje počet reninových granulí. Souběžně s tím dochází k expanzi mezangia v důsledku zvýšení počtu buněk a akumulace granulárního materiálu v cytoplazmě. Kromě toho se zvyšuje granulace intersticiálních buněk, které jsou místem syntézy prostaglandinů. U chlapců s formou vrozeného adrenogenitálního syndromu s úbytkem soli se ve varlatech tvoří nádory o hmotnosti od několika gramů do několika stovek gramů (u dospělých mužů).

V případě onemocnění jsou do patologického procesu zapojeny i vaječníky. Obvykle procházejí stejným typem strukturálních změn, bez ohledu na to, zda pacientky měly spontánní menstruaci či nikoli. Charakteristické je ztluštění a skleróza proteinové membrány a ztenčení jejich kůry. Změny ve vaječnících jsou sekundární, jsou spojeny s nadbytkem androgenů v těle a s porušením gonadotropní funkce hypofýzy.