Příčiny a patogeneze srpkovité anémie

Hlavní vadou této patologie je produkce HbS v důsledku spontánní mutace a delece genu β-globinu na chromozomu 11, což vede k nahrazení valinu kyselinou glutamovou ve VIP pozici polypeptidového řetězce (a2 _, β2 _, 6val). Deoxygenace způsobuje ukládání deoxygenovaných molekul abnormálního hemoglobinu ve formě monofilament, které se v důsledku agregace mění v krystaly, čímž se mění membrána erytrocytů, což je nakonec doprovázeno tvorbou srpkovitých buněk. Předpokládá se, že přítomnost genu srpkovitých buněk v těle dává pacientovi určitý stupeň odolnosti vůči malárii.

Nositel srpkovité anémie (heterozygotní forma,AS)

Přítomnost genu srpkovité anémie v heterozygotním stavu u člověka je obvykle doprovázena benigním průběhem onemocnění. Mezi Afroameričany je přibližně 8 % heterozygotů pro HbS. Jednotlivé červené krvinky nositelů abnormálního znaku obsahují směs normálního hemoglobinu (HbA) a srpkovité anémie (HbS). Podíl HbS se pohybuje od 20 do 45 %. Při takovém poměru proces „srpkovitosti“ za fyziologických podmínek neprobíhá. Stav nosičství srpkovité anémie neovlivňuje délku života. Nosiči by se měli vyhýbat situacím, které mohou být doprovázeny hypoxií (létání letadlem, potápění).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneze srpkovité anémie

Substituce kyseliny glutamové valinem vede k tomu, že HbS získává při pH 8,6 neutrální náboj namísto záporného elektrického náboje charakteristického pro HbA, což posiluje vazbu mezi molekulami hemoglobinu. Změna náboje má za následek strukturální nestabilitu celé molekuly HbS a snížení rozpustnosti redukované (kyslík uvolňující) formy HbS. Bylo zjištěno, že HbA, který uvolnil kyslík, je ve vodě méně rozpustný než HbA nasycený kyslíkem. Rozpustnost HbS, který uvolnil kyslík, se snižuje 100krát. Uvnitř erytrocytu se hemoglobin stává gelem a při sníženém parciálním tlaku kyslíku se sráží ve formě taktoidů - vřetenovitě špičatých krystalů. Taktoidy natahují erytrocyty, čímž jim dodávají srpkovitý tvar a podporují jejich destrukci. Vznik srpkovitých erytrocytů významně zvyšuje viskozitu krve, což následně snižuje průtok krve a vede k ucpávání malých kapilár. Kromě hypoxie přispívá k tvorbě gelu uvnitř erytrocytu acidóza (snížení pH z 8,5 na 6,5 snižuje afinitu hemoglobinu ke kyslíku) a zvýšení teploty (až na 37,0 °C).

V další patogenezi onemocnění je důležitý vznik srpkovitých buněk. S-erytrocyt ztrácí svou plasticitu, podléhá hemolýze, zvyšuje se viskozita krve, dochází k reologickým poruchám, protože srpkovité erytrocyty uvíznou v kapilárách s následnou trombózou (uzávěrem) cév. V krevní zásobených oblastech tkáně dochází v důsledku trombózy k infarktům, doprovázeným hypoxií, která následně přispívá k tvorbě nových srpkovitých erytrocytů a hemolýze.

Patofyziologie srpkovité anémie

Bodová mutace v 6. kodonu genu β-globinu (nahrazení valinu kyselinou glutamovou) vede ke změně vlastností molekuly globinového proteinu.

• HbS má zápornější náboj než HbA a v důsledku toho odlišnou elektroforetickou mobilitu.
• Deoxyforma HbS je méně rozpustná, tj. po přenosu atomu kyslíku HbS polymerizuje a mění tvar erytrocytů (do tvaru srpku); proces polymerace HbS je částečně reverzibilní.
• Srpkovité erytrocyty se slepují, ulpívají na povrchu cévního endotelu, což narušuje reologické vlastnosti krve, což vede k vazookluzivním krizím a mrtvicím, a rychle se ničí, což vede k hemolýze.

Hematologické znaky srpkovité anémie:

• anémie - středně těžká až těžká, normochromní, normocytární;
• srpkovitý test je pozitivní;
• retikulocytóza;
• neutrofilie (docela častá);
• počet krevních destiček je často zvýšený;
• morfologie periferních erytrocytů:
  • srpkovitá anémie;
  • vysoká polychromie;
  • normoblasty;
  • cílové červené krvinky;
  • Veselá těla (možná);
• ESR je nízká (srpkovité červené krvinky nemohou tvořit rouleaux);
• elektroforéza hemoglobinu - Hb S se pohybuje pomaleji než Hb A.