Příčiny a patogeneze polycystických vaječníků

Příčina a patogeneze syndromu polycystických ovarií nejsou známy. Dřívější myšlenka o hlavní roli sklerózy tunica albuginea v patogenezi, která brání ovulaci, byla zamítnuta, protože se ukázalo, že její závažnost je androgenně závislým symptomem.

Jedním z hlavních patogenetických článků syndromu polycystických ovarií, který do značné míry určuje klinický obraz onemocnění, je hyperandrogenismus ovariálního původu, spojený s poruchou gonadotropní funkce. Rané studie hladin androgenů, respektive jejich metabolitů ve formě celkových a frakčních 17-ketosteroidů (17-KS), ukázaly jejich významný rozdíl u syndromu polycystických ovarií, od normálních hodnot až po mírně zvýšené. Přímé stanovení androgenů v krvi (testosteron - T, androstendion - A) radioimunologickou metodou odhalilo jejich stálý a spolehlivý nárůst.

V 60. letech 20. století řada vědců provedla in vitro studium steroidogeneze v ovariální tkáni. Při inkubaci ovariálních řezů polycystických vaječníků se značeným A objevili VB Mahesh a RB Greenblatt nadměrnou akumulaci dehydropyandrosteronu (DHEA). Po přidání A do inkubátu se rychle přeměnil na estrogeny a po přidání choriového gonadotropinu se hladina DHEA zvýšila.

GF Erickson prokázal, že jak v polycystických, tak v normálních vaječnících dochází k nadměrné tvorbě testosteronu (T) a androgenů (A) v malých dozrávajících folikulech, které nedosáhly průměru 6 mm, protože v těchto folikulech granulosové buňky ještě nedosáhly zralosti a aromatázová aktivita se neprojevila. Podle Falkovy bicelulární teorie se estrogeny syntetizují ve dvou fázích ve dvou skupinách buněk: v theca interna folliculi probíhá syntéza hlavně na hladinu testosteronu a A a v granulose dochází k jejich aromatizaci na estrogeny (E2 a E1). Podle GF Erickson et al. mají granulosové buňky ve velkých folikulech zdravých žen a žen s polycystickými vaječníky stejnou aromatázovou aktivitu a aromatizují T a A na E2 a E1 ve stejném množství. Aromatázová aktivita granulosových buněk je řízena hypofyzárním FSH. Kromě toho K. Savard a B. F. Rice ukázali, že jak u zdravých, tak u polycystických vaječníků je testosteron unikátním produktem stromatu a při jeho hyperplazii v důsledku hyperstimulace luteinizačním hormonem je nadbytek testosteronu v krvi zcela pochopitelný. Dalším zdrojem androgenů v ženském těle může být periferní metabolismus.

Většina výzkumníků u syndromu polycystických ovarií nachází zvýšené hladiny luteinizačního hormonu, absenci jeho ovulačního vrcholu, normální nebo snížené hladiny FSH. V tomto případě je poměr LH/FSH vždy narušen směrem k převaze luteinizačního hormonu. Porucha gonadotropní regulace se neomezuje pouze na úroveň hypotalamo-hypofyzárního systému. A. D. Dobračeva odhalila poruchu intraovariální interakce luteinizačního hormonu s receptorem, tj. v první fázi gonadotropní regulace. Byla zjištěna korelace mezi hladinou ovariálního T4 a charakteristikami vazby značeného luteinizačního hormonu v intersticiální tkáni vaječníků. Zvýšené hladiny LH však nemusí být spojeny s primárními poruchami hypotalamu, ale jsou způsobeny primárním hyperandrogenismem.

Není to tedy samotný hyperandrogenismus, který vede ke zvýšení hladiny luteinizačního hormonu, ale nadbytek E2 vzniklý v důsledku periferního metabolismu (zejména v tukové tkáni) androgenů na estrogeny (A-E1). Estron (E1) senzibilizuje hypofýzu na LH-RH, což má za následek zvýšenou sekreci luteinizačního hormonu.

Ovulační vrchol druhého menovaného chybí. Senzitizace hypofýzy na LH-RH je potvrzena testem s luteinizačním hormonem 100 mcg intravenózně, který odhalí hyperergní reakci luteinizačního hormonu, nikoli však FSH. Vysoké hladiny luteinizačního hormonu způsobují hyperplazii ovariálního stromatu, což vede ke zvýšené syntéze ovariálních androgenů. Kromě toho je theca interna folliculi za podmínek anovulace a nedostatečné zralosti granulosových buněk také zdrojem androgenů.

Mechanismus může být spuštěn v prepubertálním období, adrenarche, kdy dochází ke zvýšení hladin androgenů v nadledvinách nezávisle na sekreci ACTH, protože v tomto období nedochází k paralelnímu zvýšení sekrece kortizolu. Zvýšené hladiny androgenů mohou vést ke zvýšení produkce estrogenů v estraglandulii, což následně způsobí zvýšení LH/FSH. Androgenní základ tohoto syndromu se pak přesouvá z nadledvin do vaječníků.

Role nadledvin v patogenezi syndromu polycystických ovarií se neomezuje pouze na období adrenarche. Četné pokusy o jasné rozlišení adrenálního a ovariálního příspěvku androgenů pomocí supresních a stimulačních testů, selektivní katetrizace ovariálních a nadledvinových žil nepřinesly žádné výsledky. Přibližně 20 % pacientů se syndromem polycystických ovarií má zvýšenou hladinu exkrece 17-KS, ale je třeba zdůraznit, že tento ukazatel odráží především obsah DHEA a A, nikoli testosteronu.

DHEA a jeho sulfát jsou hlavními adrenálními androgeny. Jejich potlačení dexamethasonem u pacientek se syndromem polycystických ovarií naznačuje adrenální genezi hyperandrogenismu. Hladiny T (testosteronu), A a 17-OH-progesteronu jsou dexamethasonem slabě potlačeny, což naznačuje jejich ovariální původ. Tyto studie naznačují, ale nestanovují přesně, že hyperandrogenismus u pacientek se syndromem polycystických ovarií je smíšený - adrenální a ovariální. U některých pacientek se syndromem polycystických ovarií byla zjištěna hyperplazie nadledvin. ML Leventhal uvádí, že významná sekrece androgenů polycystickými ovarii může vést k částečnému blokování enzymového systému lip-hydroxyláza u pacientek se syndromem polycystických ovarií. Tato zjištění jsou založena na větším zvýšení dehydroepiandrosteronu (DHEA), 17-pregnenolonu, progesteronu a 17-OH-progesteronu u pacientek s tímto syndromem v reakci na prodlouženou stimulaci ACTH. Mnoho autorů dochází k závěru, že u syndromu polycystických ovarií se vyskytuje kombinovaný hyperandrogenismus - ovariální a adrenální.

Dalším důležitým patogenetickým článkem virilizace u žen je změna vazby androgenů globulinem vázajícím testosteron-estradiol (TEBG). Hormony jsou přenášeny ze zdroje do cíle ve vázané formě. TEBG je syntetizován v játrech, jeho relativní molekulová hmotnost je asi 100 000. Nejvyšší vazebná kapacita TEBG byla zjištěna u DNT (třikrát vyšší než u T a 9krát vyšší než u E2). A a DHEA se na TEBG nevážou. Koncentrace globulinu vázajícího testosteron-estradiol v plazmě dospělých žen je 2krát vyšší než u mužů. Tento rozdíl je dán tím, že jeho produkce je stimulována estrogeny a potlačována androgeny. Ženy s hyperandrogenismem proto mají nižší koncentraci TEBG než zdravé ženy. Stupeň biologické aktivity androgenů je určen hladinou volných steroidů (steroidy vázané na TEBG jsou biologicky neaktivní).

Je třeba si uvědomit, že nadbytek glukokortikoidů, nadbytek STH a nedostatek hormonů štítné žlázy také vedou ke snížení koncentrace tohoto globulinu.

Hormony štítné žlázy jsou kromě E2 jediné hormony, které stimulují produkci TESG.

V posledních letech bylo zjištěno, že pacientky s polycystickými vaječníky mají hyperprolaktinémii ve 20–60 % případů, což naznačuje dopaminergní abnormality v systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky. Existuje názor, že vysoké hladiny prolaktinu mohou zvyšovat adrenální hyperandrogenismus. ME Quigley zjistil prudký pokles zvýšených hladin LH po podání dopaminu (DA), tj. u pacientek s polycystickými vaječníky byla zjištěna zvýšená citlivost luteinizačního hormonu na inhibiční účinek DA. Získaná data naznačují, že zvýšení hladin LH může být spojeno s nižším endogenním dopaminergním účinkem na sekreci luteinizačního hormonu u pacientek se syndromem polycystických vaječníků. Nedávné studie ukázaly, že nadměrná produkce beta-endorfinu může hrát roli v patogenezi syndromu polycystických vaječníků, zejména za přítomnosti triády: amenorea - obezita - hyperandrogenismus.

Jak zdůraznil S.S. C. Yen, existují zprávy o tom, že se syndrom může projevovat jako onemocnění dědičné dominantním způsobem a vázané na chromozom X. U některých pacientů byl zaznamenán zánik dlouhého ramene chromozomu X, mozaicismus. Většina pacientů se syndromem polycystických ovarií má však normální karyotyp 46/XX.

Zvláště zajímavá je podskupina pacientek se syndromem polycystických ovarií v rodinách s ovariální hypertekózou (tekomatózou), kterou je často klinicky obtížné odlišit od syndromu polycystických ovarií. Familiární formy tohoto onemocnění naznačují genetické poruchy. Zároveň byla v posledních letech identifikována role inzulinu v patogenezi tekomatózy. RL Barbieri prokázal, že existuje úzký vztah mezi hyperandrogenismem a hyperinzulinémií. Inzulin se může podílet na ovariální steroidogenezi u lidí. V inkubátech ovariálního stromatu od zdravých žen působily LH plus inzulin jako agonisté a stimulovaly produkci A a T.

Patologická anatomie. U většiny žen se Stein-Leventhalovým syndromem si vaječníky zachovávají svůj normální vejčitý tvar. Pouze u malého počtu pacientek získávají neobvyklý „klobásovitý“ tvar. Jsou větší než vaječníky zdravých žen stejného věku: u žen mladších 30 let je objem vaječníků zvětšen 1,5–3krát a u pacientek starších tohoto věku 4–10krát. Největší vaječníky mají ženy se stromální tekomatózou vaječníků. Zvětšení je bilaterální, symetrické, vzácně jednostranné nebo asymetrické. U malého počtu pacientek vaječníky nepřesahují normu. Jejich povrch je hladký, perleťový, často s výrazným cévním vzorem. Tyto vaječníky se vyznačují neobvyklou hustotou. Řez odhaluje variabilní počet cysticky změněných folikulů o průměru 0,2 až 1 cm. U stromální tekomatózy vaječníků jsou cysticky změněné folikuly malé, četné a uspořádané ve formě náhrdelníku pod pouzdrem. Jejich dutina je vyplněna průhledným, někdy hemoragickým obsahem. Kůra je rozšířená. Jeho nejhlubší vrstvy jsou nažloutlé. V jiných případech syndromu polycystických vaječníků je ovariální tkáň bílý mramor.

Histologicky je charakteristické ztluštění a skleróza proteinové skořápky a povrchové části kůry. Tloušťka pouzdra může dosáhnout 500-600 nm, což je 10-15krát více než obvykle. V kůře je ve většině případů zachován počet primordiálních folikulů charakteristický pro věk. Vyskytují se také folikuly v různých fázích zrání. Antrální folikuly jsou nejčastěji vystaveny cystické atrézii. Některé zrající folikuly, jako jsou cysticky alterované, také procházejí fází fibrózní atrézie, ale méně často než u zdravých žen. Většina cysticky atretických folikulů perzistuje. Tím se vaječníky pacientek se Stein-Leventhalovým syndromem liší především od vaječníků zdravých žen a od polycystických vaječníků jiných etiologií. Perzistence cystických folikulů způsobuje, spolu s hypertrofií kůry a ztluštěním proteinové skořápky, zvětšení hmotnosti a velikosti vaječníků. Cystické folikuly se liší velikostí a morfologickými znaky své vnitřní skořápky (theca externa). U více než poloviny pacientů, včetně pacientů se stromální tekomatózou, mají některé cystické folikuly nedostatečně diferencovanou theca interna, tvořenou fibroblastům podobnými buňkami připomínajícími buňky vnější schránky (theca externa) folikulu. Na rozdíl od nich jsou však poněkud zvětšené a mají jasnější ohraničení. Tyto buňky jsou umístěny tak, že jejich dlouhá osa směřuje kolmo k dutině folikulu, na rozdíl od buněk vnější schránky. Mezi nimi se nachází i několik hypertrofovaných epiteloidních tekálních buněk.

Jiný typ vnitřní schránky je neporušený, jako u zralých folikulů, tvořený 3–6, někdy 6–8 řadami kulato-polygonálních thekálních buněk. Cystické folikuly s tímto typem vnitřní schránky se nejčastěji vyskytují u pacientů s hyperandrogenismem nadledvinového původu, ačkoli jsou přítomny v různém množství u všech pacientů.

V procesu cystické atrézie dochází k atrofii vnitřní theky, která je buď nahrazena hyalinizovanou pojivovou tkání, nebo buňkami okolního ovariálního „stromatu“. Takové folikuly se v různém množství vyskytují u všech pacientek. Výrazná hyperplazie vnitřní výstelky cystických folikulů, způsobující její hypertrofii, se vyskytuje pouze u pacientek se stromální tekomatózou vaječníků. Taková vnitřní theka je tvořena 6-8-12 řadami velkých epiteloidních buněk se světlou pěnivou cytoplazmou a velkými jádry. Tyto buňky jsou uspořádány do sloupců připomínajících sloupce fascikulární zóny kůry nadledvin. Ve vaječnících se stromální tekomatózou přetrvává hypertrofovaná vnitřní theka i ve fibrotické atrézii folikulů.

Časná atrézie dozrávajících folikulů je důvodem absence folikulů připravených k ovulaci, v důsledku čehož jsou žlutá a bílá tělíska extrémně vzácná. Pokud však k spontánní ovulaci dojde, vytvoří se žluté tělísko, jehož zpětný vývoj probíhá pomaleji než u zdravých žen. Žlutá tělíska, která prošla neúplnou involucí, často přetrvávají dlouhodobě, stejně jako bílá tělíska. Užívání klomifenu, gonadotropinů, steroidů a dalších léků k léčbě Stein-Leventhalova syndromu a ke stimulaci ovulace je často doprovázeno vícečetnou ovulací a tvorbou cyst žlutých tělísek. Proto se v posledních letech žlutá tělíska a/nebo cysty žlutých tělísek poměrně často nacházejí v resekované ovariální tkáni pacientek se Stein-Leventhalovým syndromem (polycystické vaječníky). V tomto případě ztluštělá a sklerotizovaná proteinová schránka nebrání ovulaci.

Intersticiální tkáň ovariální kůry u Stein-Leventhalova syndromu (polycystické vaječníky) je masivnější než u vaječníků zdravých žen. Proliferativní změny, které způsobují její nadměrný rozvoj, se zřejmě vyskytují v raných stádiích onemocnění. Pouze u vaječníků se stromální tekomatózou dochází ke konstantní zvýšené proliferaci buněk intersticiální tkáně, což vede k nodulární nebo difúzní kortikální stromální hyperplazii. Právě to způsobuje významné zvětšení velikosti vaječníků u pacientek se stromální tekomatózou. Vykazují také transformaci buněk intersticiální tkáně na epiteloidní, podobné tekálním buňkám, a akumulaci lipidů v jejich cytoplazmě, včetně cholesterolu ve volné i vázané formě. Takové polygonální buňky s cytoplazmou v různé míře vakuolizované jsou rozptýleny jednotlivě nebo v hnízdech mezi vřetenovitýma buňkami intersticiální tkáně a tvoří ložiska tekomatózy různých velikostí. Množství cytoplazmatických lipidů způsobuje nažloutlé zbarvení oblastí tekomatózy.

Intersticiální tkáň je také náchylná k atrofickým a sklerotickým změnám, které jsou převážně ložiskového charakteru.

V procesu cystické atrézie dochází k degeneraci a exfoliaci folikulárního epitelu, v důsledku čehož většina těchto folikulů ztrácí granulózní vrstvu. Výjimkou jsou cystické folikuly s nedostatečně diferencovanou vnitřní membránou: ty si vždy zachovávají až 2–3 řady folikulárních buněk.

Podle histochemických studií ME Bronsteina a kol. (1967, 1968) se ve vaječnících pacientek se Stein-Leventhalovým syndromem nacházejí stejné enzymy, které zajišťují biosyntézu steroidů, jako ve vaječnících zdravých žen, a to 3-beta-oxysteroid dehydrogenáza, NAD- a NADP-tetrazolium reduktázy, glukózo-6-fosfát dehydrogenáza, alkyl dehydrogenáza atd. Jejich aktivita je poměrně srovnatelná s aktivitou odpovídajících enzymů ve vaječnících zdravých žen.

Hyperprodukce androgenů ovariálního původu pozorovaná u Stein-Leventhalova syndromu (polycystické vaječníky) je tedy způsobena primárně přítomností nadbytku buněk produkujících androgeny ve vaječnících v důsledku jejich perzistence v cystické a fibrotické atrézii folikulů. Stromální tekální buňky ložisek tekomatózy významně přispívají k hyperprodukci androgenů ovariální tkání, což bylo prokázáno i imunohistochemicky. Sklerotické změny pozorované ve vaječnících pacientek se Stein-Leventhalovým syndromem (skleróza tunica albuginea, intersticiální tkáně, cévních stěn) jsou sekundární. Stejně jako varikózní projevy onemocnění jsou způsobeny hyperandrogenismem a jsou jeho projevem.