Příčiny a patogeneze hypotyreózy

Ve velké většině případů (90–95 %) je hypotyreóza způsobena patologickým procesem ve štítné žláze samotné, který snižuje hladinu produkce hormonů (primární hypotyreóza). Narušení regulačního a stimulačního účinku hypofyzárního tyreotropinu nebo hypotalamického uvolňujícího faktoru (thyroliberinu) vede k sekundární hypotyreóze, která je výrazně méně častá než primární hypotyreóza. Kontroverzní zůstává otázka periferní hypotyreózy, která vzniká buď v důsledku narušení metabolismu hormonů štítné žlázy v periferii, zejména tvorbou neaktivního, reverzního T3 z _{T4, nebo v důsledku snížené citlivostijaderných} receptorů orgánů a tkání na hormony štítné žlázy. Kontroverzní zůstává otázka věkem podmíněné degradace hladiny aktivních hormonů štítné žlázy v důsledku narušeného periferního metabolismu a změn ve štítné žláze samotné během stárnutí. Při screeningu populací starších 60 let byla v některých studiích zjevná hypotyreóza detekována u 3,4 %, preklinická hypotyreóza u 5,2 % subjektů, zatímco v jiných byla míra detekce výrazně nižší.

Hodnocení funkce štítné žlázy a její role v různých klinických syndromech a onemocněních může být komplikováno změnami v periferním metabolismu hormonů štítné žlázy, což vede ke snížení hladin T3 u řady onemocnění a stavů, například u nefrotického syndromu, u jaterní cirhózy a někdy i během těhotenství.

Je zřejmé, že význam syndromu periferní insenzitivity na hormony štítné žlázy v genezi hypotyreózy je v reálné klinické praxi podceňován.

V současné době je u dospělých nejčastější primární hypotyreóza, která vzniká na podkladě chronické autoimunitní tyreoiditidy. V tomto ohledu se významně změnila představa o tzv. idiopatické hypotyreóze jako hlavní variantě spontánní tyreoiditidy. Při chronické tyreoiditidě tkáň štítné žlázy, která prošla stádiem lymfoidní infiltrace, postupně atrofuje a je nahrazena vláknitou tkání. Žláza se může zmenšovat, významně se měnit a hypertroficky se může objevit v důsledku kompenzační hyperstimulace TSH (Hashimotova struma).

Primární hypotyreóza v různých kombinacích s poškozením nadledvin, pohlavních žláz, příštítných tělísek a slinivky břišní a u mladých lidí a dětí s plísňovými kožními onemocněními, alopecií a vitiligem je známá jako syndrom primární polyendokrinní deficience, jehož autoimunitní povaha je nesporná. Zároveň se u pacientů mohou vyskytnout i další imunitní onemocnění (bronchiální astma, perniciózní anémie, atrofická gastritida). Primární hypotyreóza vzniká z řady důvodů.

1. Komplikace po léčbě:
   • chirurgická léčba různých onemocnění štítné žlázy;
   • léčba toxické strumy radioaktivním jódem;
   • radioterapie pro maligní onemocnění orgánů umístěných v krku (lymfom, karcinom hrtanu);
   • špatně kontrolovaná léčba tyreotoxickými látkami (merkazolil, lithium);
   • užívání léků obsahujících jód, včetně radiografických kontrastních látek;
   • užívání glukokortikoidů, estrogenů, androgenů, sulfonamidových léků.
2. Destruktivní léze štítné žlázy: nádory, akutní a chronické infekce (tyreoiditida, absces, tuberkulóza, aktinomykóza a velmi vzácně amyloidóza, sarkoidóza, cystinóza).
3. Dysgeneze (aplazie nebo hypoplazie) štítné žlázy v důsledku vad nitroděložního vývoje, obvykle u novorozenců a dětí ve věku 1-2 let, často v kombinaci s hluchotou a kretinismem. Někdy se zbytek tkáně štítné žlázy nachází v sublingválně-tyreoidální oblasti a u kořene jazyka. Malformace štítné žlázy může být způsobena nedostatkem jódu v prostředí, neléčenou hypotyreózou matky nebo dědičnou predispozicí.

Sekundární hypotyreóza se rozvíjí při zánětlivých, destruktivních nebo traumatických lézích hypofýzy a/nebo hypotalamu (nádor, krvácení, nekróza, chirurgická a radiační hypofyzektomie) s nedostatečnou sekrecí TRH a TSH a následným snížením funkční aktivity štítné žlázy. Izolovaná porucha syntézy TSH je pozorována velmi vzácně. Častěji se sekundární hypotyreóza vyskytuje v rámci celkové patologie hypofýzy (zejména předního laloku) a je kombinována s hypogonadismem, hypokorticismem a nadbytkem somatotropního hormonu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneze hypotyreózy

Patogeneze (zejména primární) hypotyreózy je určena snížením hladiny hormonů štítné žlázy, které mají široké spektrum vlivu na fyziologické funkce a metabolické procesy v těle. V důsledku toho jsou potlačeny všechny typy metabolismu, inhibováno využití kyslíku tkáněmi, zpomaleny oxidační reakce a snížena aktivita různých enzymatických systémů, výměna plynů a bazální metabolismus. Zpomalení syntézy a katabolismu bílkovin a bílkovinných frakcí, jakož i procesu jejich vylučování z těla vede k významnému zvýšení produktů rozkladu bílkovin v extravaskulárních prostorech orgánů a tkání, v kůži, v kosterním a hladkém svalstvu. Zejména se kreatinfosfát hromadí v myokardu a dalších svalových skupinách. Současně se snižuje obsah nukleových kyselin (DNA, RNA), mění se proteinové spektrum krve směrem ke zvýšení globulinových frakcí a v intersticiu se koncentruje významné množství albuminu, mění se struktura hemoglobinu. Patogeneze zvýšené membránové a transkapilární permeability pro bílkoviny, charakteristické pro hypotyreózu, je do značné míry neprozkoumána. Předpokládá se možná účast vazoaktivních látek (například histaminu); pravděpodobnější souvislost je se zpomalením lymfatické drenáže, což snižuje návrat bílkovin do cévního řečiště.

V srdci, plicích, ledvinách, serózních dutinách a především ve všech vrstvách kůže se nadměrně ukládají kyselé glykosaminoglykany (GAG), především kyselina glukuronová a v menší míře kyselina chondroitin sírová. Hladina glykosaminoglykanů v krevních fibroblastech, které jsou pod přímým vlivem hormonů štítné žlázy, se zřídka zvyšuje. Ve studiích provedených autory společně s AN Nazarovem bylo prokázáno, že hladina glykosaminoglykanů se zvyšuje s dobou trvání onemocnění.

Nadbytek glykosaminoglykanů mění koloidní strukturu pojivové tkáně, zvyšuje její hydrofilnost a váže sodík, což za podmínek obtížné lymfatické drenáže vytváří myxedém.

Mechanismus retence sodíku a vody v tkáních může být ovlivněn také nadbytkem vasopresinu, jehož produkci inhibují hormony štítné žlázy, a také snížením hladiny atriálního natriuretického faktoru. Spolu s tendencí ke zvýšení hladiny intracelulárního a intersticiálního sodíku existuje sklon k hyponatrémii a snížení stupně koncentrace intracelulárního draslíku. Snižuje se také saturace tkání volnými ionty vápníku. Zpomaluje se využití a odstraňování produktů lipolýzy, zvyšuje se hladina cholesterolu, triglyceridů a beta-lipoproteinů.

Nedostatek hormonů štítné žlázy inhibuje vývoj mozkové tkáně a potlačuje vyšší nervovou aktivitu, což je zvláště patrné v dětství. U dospělých se však rozvíjí i hypotyreoidní encefalopatie, která se vyznačuje sníženou duševní aktivitou a inteligencí, oslabením podmíněné a nepodmíněné reflexní aktivity. Fyziologická aktivita dalších endokrinních žláz je omezena, především kůry nadledvin, která při hypotermii rychle snižuje svou funkci. Narušen je také periferní metabolismus kortikosteroidů a pohlavních hormonů (ten druhý vede k anovulaci). Hladina katecholaminů se však kompenzačně zvyšuje, ale při absenci hormonů štítné žlázy se jejich fyziologické účinky nerealizují kvůli snížené citlivosti beta-adrenergních receptorů. Snížení hladiny hormonů štítné žlázy v krvi mechanismem negativní zpětné vazby zvyšuje sekreci hormonu stimulujícího štítnou žlázu a často i prolaktinu. TSH stimuluje kompenzační hyperplazii tkáně štítné žlázy, tvorbu cyst, adenomů atd.

Hypotyreózní kóma je založena na útlumu dýchacího centra a progresivním poklesu srdečního výdeje, zvyšující se hypoxii mozku a hypotermii v důsledku celkového hypometabolismu v důsledku snížení rychlosti základních metabolických reakcí a využití kyslíku. Spolu s útlumem dýchacího centra je plicní ventilace omezena hromaděním bronchiálních sekretů a snížením kašlacího reflexu. Nejdůležitějším článkem patogeneze, určujícím závažnost a prognózu, je hypokorticismus. Ztrátě vědomí obvykle předchází prekomatózní období, kdy se koncentrují a zhoršují hlavní příznaky hypotyreózy. Za podmínek těžké hypotermie (30 °C a nižší) jsou sníženy funkce všech vnitřních orgánů, především nadledvin. Tělesná teplota u hypotyreózního kómatu však může být zřídka normální. Diagnóza a diferenciální diagnostika mohou být obtížné při absenci anamnézy hypotyreózy nebo terapie radioaktivním jódem. Právě tento typ terapie vede k pozdní hypotyreóze, jejíž hlavní příznaky stimulují věkem podmíněnou involuci.

Patologická anatomie

Příčinou snížené funkce štítné žlázy jsou nejčastěji její atrofické změny, projevené v různé míře. Při těžké atrofii žláza váží maximálně 3-6 g a je reprezentována ztluštělou kapslí s dobře vyvinutými vrstvami pojivové tkáně a cévami, mezi nimiž se nachází několik ostrůvků tkáně štítné žlázy z malých folikulů s tlustými koloidními a plochými folikulárními buňkami nebo Hürthle-Ashkenaziho buňkami. Ve stromatu se nachází několik lymfoidních infiltrátů s příměsí makrofágů a dalších buněk. Někdy je zaznamenána výrazná tuková infiltrace. K těmto změnám obvykle dochází při hypotyreóze způsobené porušením tyreotropní funkce hypotalamu a/nebo hypofýzy.

Pokud je vrozená hypotyreóza způsobena geneticky a je doprovázena neschopností štítné žlázy produkovat hormony, pozoruje se tvorba strumy. Žláza se zvětšuje v důsledku hyperplazie a hypertrofie štítného epitelu a tvoří prameny, pevné shluky, tubulární a vzácně folikulární struktury prakticky bez obsahu. Štítný epitel je velký, často se světlou vakuolizovanou cytoplazmou. Jádra jsou obzvláště hypertrofovaná. Mohou být obrovská a ošklivá. Takový epitel intenzivně proliferuje, což vede k rychlému růstu strumy. Subtotální resekce štítné žlázy provedená u těchto pacientů se často ukáže jako neradikální. Struma rychle recidivuje. Solidifikace a dysplastické změny v štítném epitelu se stávají ještě výraznějšími. Tyto případy jsou často interpretovány jako rakovina štítné žlázy. Absence angioinvaze a jevů růstu kapsuly žlázy nám však neumožňuje považovat tuto patologii za maligní novotvar. Recidivy a zvýšená proliferace štítného epitelu jsou v těchto případech způsobeny hyperstimulací jejich TSH. V těchto žlázách se často tvoří četné adenomy různých struktur, zejména embryonálního typu.

V kosterních svalech je hypotyreóza charakterizována hypertrofií některých svalových vláken s vymizením příčných pruhů, rupturou myofibril, narušením integrity sarkolemmy, edémem jednotlivých vláken a zvýšením počtu jader s jejich redistribucí podél vlákna. Někdy je pozorována lymfoplazmocytární infiltrace, jako je tomu u polymyozitidy. Všechny tyto změny jsou charakteristické pro myxedém a považují se za myxedematózní myopatii.

V srdci pacientů s myxedémem se často nachází perikardiální edém a v koronárních tepnách mnohočetné ateromy. Bazální membrána kapilár myokardu je obvykle silně ztluštěná.

Hypofýza je často zvětšená a lze v ní zjistit různé změny: prudký pokles granulace acidofilů, zvýšení počtu slabě granulovaných bazofilů.

Kůra nadledvin je atrofovaná. Autoimunitní hypotyreóza může být kombinována s autoimunitním poškozením kůry nadledvin (Schmidtův syndrom).

Hypotyreoidální polyneuropatie je způsobena primárně neuroaxonální degenerací, která následně zhoršuje myxedémovou myopatii.

Hypotyreóza může doprovázet různé typy nodulární strumy, zejména koloidní, a také generalizovanou nebo izolovanou amyloidózu štítné žlázy, při které dochází k atrofii jejího parenchymu v důsledku masivního ukládání amyloidu v bazální membráně folikulů a ve stromatu žlázy.