Příčiny a patogeneze feochromocytomu (chromafinomu)

Asi 10 % všech případů novotvarů z chromafinní tkáně souvisí s familiární formou onemocnění. Dědičnost probíhá autozomálně dominantním typem s vysokou variabilitou fenotypu. Studium chromozomálního aparátu u familiární formy neodhalilo žádné odchylky.

Etiologie chromafinních tkáňových nádorů, stejně jako většiny novotvarů, není v současnosti známa.

Patogeneze feochromocytomu je založena na vlivu katecholaminů vylučovaných nádorem na organismus. Na jedné straně je určena množstvím, poměrem a rytmem sekrece katecholaminů a na druhé straně stavem alfa- a beta-adrenergních receptorů myokardu a cévní stěny (od aorty a koronárních tepen až po arterioly kosterních svalů a vnitřních orgánů). Kromě toho mají významný význam metabolické poruchy, zejména sacharidů a bílkovin, a také funkční stav slinivky břišní a štítné žlázy a juxtaglomerulárního komplexu. Chromafinní buňky patří do systému APUD, proto jsou za podmínek nádorové degenerace schopny vylučovat kromě katecholaminů i další aminy a peptidy, jako je serotonin, VIP a aktivita podobná ACTH. To zřejmě vysvětluje rozmanitost klinického obrazu onemocnění, které je známé již více než 100 let, ale stále způsobuje potíže s diagnostikou.

Patologická anatomie feochromocytomu

Mikroskopicky se rozlišují zralé a nezralé (maligní) feochromocytomy, ale i zralé varianty se vyznačují bizarními strukturami v důsledku většího polymorfismu buněk a zvláštnosti jejich orientace. V rámci jednoho nádoru se jádra a cytoplazma sousedních buněk značně liší velikostí a morfologickými znaky. V závislosti na převaze jedné či druhé struktury se rozlišují nejméně tři typy struktury feochromocytomu: I - trabekulární, II - alveolární a III - diskomplexní. Existuje také typ IV - solidní. Nádory typu I jsou tvořeny převážně trabekulami polygonálních buněk oddělených sinusoidními cévami; barva buněčné cytoplazmy se pohybuje od šedavě modré po růžovou, často s velkým počtem hnědoeozinofilních granulí; jádra jsou často polymorfní, umístěná excentricky. Feochromocytomy typu II jsou tvořeny převážně alveolárními strukturami velkých kulatě polygonálních buněk, ve většině případů s cytoplazmou v různé míře vakuolizovanou; sekreční granule jsou umístěny ve vakuolách. III. diskomplexovaná varianta struktury se vyznačuje chaotickým uspořádáním nádorových buněk, oddělených vrstvami pojivové tkáně a kapilárami. Buňky jsou velmi velké, polymorfní. Většina feochromocytomů má zpravidla smíšenou strukturu, jsou v nich zastoupeny všechny popsané struktury; navíc se mohou vyskytovat oblasti pericytické, sarkomovité struktury.

Elektronová mikroskopie rozlišuje dva typy nádorových buněk: s výraznými neurosekrečními granulemi a bez nich. Buňky prvního typu obsahují různorodý počet granulí, které se liší velikostí, tvarem a elektronovou hustotou. Jejich průměr se pohybuje od 100 do 500 nm; polymorfismus granulí odráží jak vývojová stádia feochromocytomů, tak i rozmanitost jimi produkovaných sekrečních produktů. Většina nádorů vyšetřovaných elektronovým mikroskopem obsahuje noradrenalin.

Benigní feochromocytomy jsou malé velikosti. Jejich průměr nepřesahuje 5 cm a hmotnost je 90-100 g. Vyznačují se pomalým růstem, nádorové elementy neprorůstají pouzdrem a nemají angioinvazivní růst. Obvykle jsou jednostranné. Maligní feochromocytomy (feochromoblastomy) jsou mnohem větší, s průměrem 8 až 30 cm a hmotností až 2 kg nebo více. Malé rozměry však nevylučují maligní povahu růstu nádoru. Tyto feochromocytomy jsou obvykle těsně srostlé s okolními orgány a tukovou tkání. Kapsule má nerovnoměrnou tloušťku, místy chybí. Řezný povrch je skvrnitý; oblasti lokální degenerace a nekrózy se střídají s oblastmi normálního vzhledu, s čerstvými i starými krváceními a cystickými dutinami. Ve středu nádoru se často nachází jizva. Feochromocytomy si zachovávají svou organoidní strukturu a pouze při výrazné kataplazii ji ztrácejí. Z hlediska histologické struktury se podobají zralým variantám, ale převládající typ je diskomplexní. V případě výrazné kataplazie získává nádor podobnost s epiteloidním buněčným nebo vřetenovitým sarkomem.

Feochromoblastomy se vyznačují výrazným infiltrativním růstem. Jsou charakterizovány lymfogenně-hematogenním metastázováním. Jeho skutečná frekvence je stále neznámá, protože metastázy feochromoblastomu se nemusí projevovat po mnoho let. Maligní feochromocytomy jsou často bilaterální a mnohočetné. Spolu s maligními nádory existuje skupina hraničních maligních nádorů, které z hlediska makro- a mikroskopických znaků zaujímají střední postavení mezi benigními a maligními variantami. Nejdůležitějším diferenciálně-diagnostickým znakem nádorů této skupiny je infiltrace kapsuly do různých hloubek nádorovými komplexy, fokální, i když ostře vyjádřený, buněčný a jaderný polymorfismus, převážně smíšený typ struktury a převaha amyotického dělení nádorových buněk nad mitotickým. Tato varianta je mezi feochromocytomy dominantní.

Většina nádorů nadledvin je kombinována s masivním rozvojem hnědé tukové tkáně. V některých případech jsme v ní pozorovali tvorbu hibernomů.

Velikost nádorů z chromafinních paraganglií se značně liší a ne vždy souvisí s povahou růstu feochromocytomu. Největší se nejčastěji nacházejí v retroperitoneálním prostoru. Obvykle se jedná o dobře zapouzdřené útvary. Na řezu má jejich substance jednotnou strukturu s oblastmi krvácení, od bílé po hnědou barvu. Mikroskopicky se benigní paragangliomy vyznačují organoidní strukturou a bohatou vaskularizací. Rozlišují se solidní, trabekulární a angiomům podobné varianty struktury, stejně jako smíšený typ. Maligní varianty těchto nádorů se vyznačují infiltrativním růstem, ztrátou buněčno-cévních komplexů, solidifikací, výraznými jevy buněčného a jaderného polymorfismu a atypismem.

Elektronová mikroskopie také odhaluje dva typy buněk v paragangliích: světlé a tmavé. Světlé buňky jsou většinou polygonální; jsou vzájemně propojeny desmosomy; často se spojují s endotelem kapilár. Obsahují mnoho mitochondrií, lamelární komplex je v různých buňkách vyvinut různě. Je zde hojnost neurosekrečních granulí různých tvarů o průměru 40 až 120 nm. Tmavé buňky jsou menší, umístěny jednotlivě, sekreční granule jsou v nich vzácné.

Vývoj klinického obrazu feochromocytomu může být také způsoben hyperplazií dřeně nadledvin, která vede ke zvýšení její hmotnosti, někdy až dvojnásobnému. Hyperplazie je difúzní, méně často - difúzně-nodulární. Taková dřeň je tvořena velkými kulatě-polygonálními buňkami s hypertrofovanými vezikulárními jádry a bohatou granulární cytoplazmou.

Pacienti s feochromocytomem mají někdy lokální hyperkoagulaci, například v oblasti renálních glomerulů, která může způsobit rozvoj fokální segmentální glomerulosklerózy (s ukládáním IgM, C3 a fibrinogenu) a nefrotoxického syndromu. Tyto jevy jsou reverzibilní. Kromě toho bylo popsáno přes 30 pacientů s feochromocytomem v kombinaci se stenózou renální tepny. V některých případech je způsoben fibromuskulární dysplazií cévní stěny. Většina pacientů s feochromocytomem má kapilární a arteriolosklerózu s dezolací glomerulů, stejně jako intersticiální nefritidu. Velké nádory, které stlačují ledvinu, způsobují v ní tyreoidizaci. V dalších vnitřních orgánech jsou pozorovány změny charakteristické pro hypertenzi.