Přerušení metabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem

Valin, leucin a isoleucin jsou aminokyseliny s rozvětveným řetězcem; nedostatek enzymů zapojených do jejich metabolismu vede k akumulaci organických kyselin se závažnou metabolickou acidózou.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Maple Syrup Disease

Jedná se o skupinu autosomálních recesivních onemocnění způsobených nedostatkem jedné nebo více podjednotek dekarboxylázy, aktivní ve druhém stupni katabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem. Navzdory skutečnosti, že jsou relativně vzácné, jejich frekvence je významná u Amish a Mennonites (pravděpodobně 1/200 narozených).

Symptomy zahrnují charakteristický tělesný pach podobající javorový sirup (obzvláště silný v ušního mazu) a závažné problémy se v prvních dnech života, počínaje s výskytem zvracení a ospalost, a pokud se neléčí, postupuje do křeče, kómatu a smrti. U pacientů s mírnými formami onemocnění se příznaky mohou projevit pouze pod stresem (například infekce, chirurgie).

Biochemické změny zahrnují výraznou ketonomii a acidémii. Diagnóza je založena na zvýšení hladiny aminokyselin s rozvětveným řetězcem v plazmě (zejména leucinu).

V akutním období může být nutná peritoneální dialýza nebo hemodialýza se současnou intravenózní hydratací a výživou (včetně vysokých dávek glukózy). Dlouhodobá léčba zahrnuje omezení příjmu potravy s rozvětveným řetězcem aminokyselin; současně je jejich malé množství nezbytné pro normální metabolismus. Thiamin je dekarboxylační kofaktor a někteří pacienti reagují na zlepšení podávání vysokých dávek thiaminu (až 200 mg perorálně jednou denně).

Isovalerová acidémie

Třetím krokem v metabolismu leucinu je přeměna isovaleryl-CoA na 3-methylkrotonyl CoA, dehydrogenační krok. Nedostatek této dehydrogenázy vede ke zvýšení hladiny kyseliny isovalerové, takzvaného syndromu "zpocených nohou", protože nahromaděná kyselina izovalerová voní jako pot.

Příznaky akutní formy se vyvíjí v prvních dnech života a obsahují malé množství příjmu potravy, zvracení a respirační selhání, objevující se s vývojem metabolické acidózy u pacientů s hlubokou aniontovou mezerou, hypoglykémie a hyperamonemie. Často se rozvíjí útlak funkce kostní dřeně. Chronická intermitentní forma se nemusí objevit po několik měsíců nebo dokonce let.

Diagnóza je založena na zjištění zvýšené hladiny kyseliny isovalerové a jejích metabolitů v krvi nebo moči. V akutní formě zahrnuje léčba intravenózní rehydrataci a parenterální výživu (včetně vysokých dávek glukózy) a opatření ke zvýšení vylučování kyseliny izovalerové; glycinu a karnitinu může zvýšit jeho vylučování. Pokud nejsou tato opatření dostatečná, může být nutná náhrada krevní transfúze a peritoneální dialýzy. Dlouhodobá léčba zahrnuje omezení příjmu leucinu spolu s jídlem a pokračování v dalším podávání glycinu a karnitinu. Prognóza je výborná pro léčbu.

Propionová acidóza

Nedostatek propionyl-CoA-karboxylázy, enzymu odpovědného za konverzi kyseliny propionové na methylmalonát, vede k akumulaci kyseliny propionové. Příznaky se objevují během prvních dnů nebo týdnů života a zahrnují nízkou chuť k jídlu, zvracení a respirační selhání v důsledku metabolické acidózy s hlubokým anion gap, hypoglykémie, a hyperamonemii. Mohou se objevit záchvaty a je často zaznamenána deprese kostní dřeně. Fyziologický stres může vyvolat opakované útoky. V budoucnosti mohou mít pacienti mentální retardaci a neurologické poruchy. Propionová acidémie může být také součástí poruchy s vícečetnými nedostatky karboxylas, nedostatek biotinu nebo biotinidázy.

Diagnóza je navrženo zvýšené hladiny metabolitů kyseliny propionové, včetně metiltsitrat a Tiglath a glycinové konjugáty v moči a krvi a potvrzeno měřením aktivity propionyl CoA karboxylasy v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastů. Léčba akutních projevů zahrnují intravenózní hydrataci (včetně vysokých dávek glukózy), a parenterální výživy; může být užitečný karnitin. Pokud tato opatření nejsou dostatečná, může být nutné peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Dlouhodobá léčba zahrnuje dietní omezení Příchozí prekurzorů aminokyselin a mastných kyselin s řetězcem s přidanou, jakož i případně další pokračující podávání karnitinu. Někteří pacienti reagují na vysokých dávkách biotinu, jak je to kofaktor pro propionyl-CoA-karboxylázy a další.

Methyl malonátová acidémie

Toto porušení je důsledkem deficitu methylmalonyl-CoA-mutáza, který převádí methylmalonyl-CoA (produkt karboxylace propionyl-CoA) na sukcinyl-CoA. Adenosylkobalamin, metabolit vitaminu B12, je kofaktor; jeho nedostatek může také způsobit methylmalonovou acidémii (stejně jako homocystinurie a megaloblastickou anemii). Dochází k akumulaci kyseliny methylmalonové. Věk nástupu, klinické projevy a léčba jsou podobné těm, které mají kyselinu propionovou, s výjimkou toho, že u některých pacientů může být účinný kobalamin než biotin.