Porucha metabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem

Valin, leucin a isoleucin jsou aminokyseliny s rozvětveným řetězcem; nedostatek enzymů zapojených do jejich metabolismu vede k hromadění organických kyselin s těžkou metabolickou acidózou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Javorová sirupová choroba

Jedná se o skupinu autozomálně recesivních onemocnění způsobených deficitem jedné nebo více podjednotek dekarboxylázy aktivní v druhém kroku katabolismu aminokyselin s rozvětveným řetězcem. Ačkoli jsou relativně vzácné, mají významný výskyt u Amišů a Mennonitů (pravděpodobně 1/200 porodů).

Mezi příznaky patří charakteristický tělesný zápach podobný javorovému sirupu (obzvláště silný v ušním mazu) a těžké onemocnění v prvních několika dnech života, počínaje zvracením a letargií a bez léčby progredující do záchvatů, kómatu a smrti. Pacienti s mírnými formami onemocnění se mohou příznaky rozvinout pouze při stresu (např. infekce, chirurgický zákrok).

Mezi biochemické změny patří výrazná ketonémie a acidémie. Diagnóza je založena na zvýšených plazmatických hladinách aminokyselin s rozvětveným řetězcem (zejména leucinu).

V akutní fázi může být nutná peritoneální dialýza nebo hemodialýza se současnou intravenózní hydratací a výživou (včetně vysokých dávek glukózy). Dlouhodobá léčba zahrnuje dietní omezení aminokyselin s rozvětveným řetězcem; pro normální metabolismus jsou však nezbytná malá množství. Thiamin je kofaktorem dekarboxylace a někteří pacienti reagují na vysoké dávky thiaminu (až 200 mg perorálně jednou denně).

Isovalerová acidémie

Třetím krokem metabolismu leucinu je přeměna isovaleryl-CoA na 3-methylkrotonyl-CoA, což je krok dehydrogenace. Nedostatek této dehydrogenázy vede ke zvýšeným hladinám kyseliny isovalerové, tzv. syndromu „pocených nohou“, protože nahromaděná kyselina isovalerová zapáchá jako pot.

Příznaky akutní formy se rozvíjejí v prvních dnech života a zahrnují nízký příjem potravy, zvracení a respirační selhání, ke kterému dochází, když se u pacienta vyvine hluboká metabolická acidóza s aniontovou mezerou, hypoglykémie a hyperamonémie. Často se rozvíjí útlum kostní dřeně. Chronická intermitentní forma se nemusí projevovat měsíce nebo dokonce roky.

Diagnóza je založena na detekci zvýšených hladin kyseliny isovalerové a jejích metabolitů v krvi nebo moči. V akutní formě zahrnuje léčba intravenózní rehydrataci a parenterální výživu (včetně vysokých dávek glukózy) a opatření ke zvýšení vylučování kyseliny isovalerové; glycin a karnitin mohou její vylučování zvýšit. Pokud jsou tato opatření nedostatečná, může být nutná výměnná transfuze a peritoneální dialýza. Dlouhodobá léčba zahrnuje omezení leucinu v potravě a pokračující suplementaci glycinem a karnitinem. Prognóza je při léčbě vynikající.

Propionová acidemie

Nedostatek propionyl-CoA karboxylázy, enzymu zodpovědného za přeměnu kyseliny propionové na methylmalonát, vede k akumulaci kyseliny propionové. Příznaky se objevují v prvních dnech až týdnech života a zahrnují nechutenství, zvracení a respirační selhání v důsledku hluboké aniontové mezery – metabolické acidózy, hypoglykémie a hyperamonémie. Mohou se vyskytnout záchvaty a časté je potlačení kostní dřeně. Fyziologický stres může vyvolat opakované ataky. U pacientů se později může rozvinout mentální retardace a neurologická dysfunkce. Propionová acidémie může být také součástí poruchy mnohočetného deficitu karboxylázy, deficitu biotinu nebo deficitu biotinidázy.

Diagnóza je naznačena zvýšenými hladinami metabolitů kyseliny propionové, včetně methylcitrátu a tiglátu, a jejich glycinových konjugátů v moči a krvi a potvrzena měřením aktivity propionyl-CoA karboxylázy v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech. Akutní léčba zahrnuje intravenózní hydrataci (včetně vysokých dávek glukózy) a parenterální výživu; užitečný může být karnitin. Pokud tato opatření nejsou dostatečná, může být nutná peritoneální dialýza nebo hemodialýza. Dlouhodobá léčba zahrnuje dietní omezení prekurzorových aminokyselin a mastných kyselin s prodlužujícím řetězcem a případně pokračující suplementaci karnitinem. Někteří pacienti reagují na vysoké dávky biotinu, protože je kofaktorem propionyl-CoA a další karboxylázy.

Methylmalonová acidemie

Tato porucha je důsledkem deficitu methylmalonyl-CoA mutázy, která přeměňuje methylmalonyl-CoA (produkt karboxylace propionyl-CoA) na sukcinyl-CoA. Adenozylkobalamin, metabolit vitaminu B12, je kofaktorem; jeho nedostatek může také způsobit methylmalonovou acidémii (stejně jako homocystinurii a megaloblastickou anémii). Dochází k akumulaci kyseliny methylmalonové. Věk nástupu, klinické projevy a léčba jsou podobné jako u propionové acidémie, s tím rozdílem, že u některých pacientů může být účinnější kobalamin než biotin.