Pravá polycytémie: příčiny, symptomy, diagnóza, léčba

Polycythemia vera (primární polycythemia) je idiopatická chronická myeloproliferativní onemocnění charakterizované zvýšeným počtem červených krvinek (polycythemia), zvýšení hematokritu a viskozity krve, což může vést ke vzniku trombózy. S touto chorobou se může vyvinout hepatosplenomegalie. Ke stanovení diagnózy, je nutné určit počet červených krvinek a k vyloučení jiných příčin erythrocytózy. Léčba spočívá v pravidelném Pouštění žilou, v některých případech, použití myelosupresivními léky.

Epidemiologie

Pravá polycytemie (PI) se vyskytuje častěji než jiné myeloproliferativní onemocnění; výskyt je 5 případů na 1000 000 lidí, u mužů je pravděpodobnější, že onemocní (poměr je asi 1,4: 1). Průměrný věk pacientů v době diagnózy je 60 let (od 15 do 90 let, u dětí je toto onemocnění vzácné); v době nástupu onemocnění 5% pacientů mladších 40 let.

[1], [2]

Příčiny pravá polycytemie

Typ	Důvod
Primární	Pravá polycytemie
Sekundární	Snížená okysličení tkání: plicní onemocnění, vystavení vysoké nadmořské výšce (nm), intrakardiální vypouštění krve, hyperventilací syndromů, hemoglobinopatie, karboksigemoglobinemiya kuřáků. Aberantní produkce erytropoetinu: nádory, cysty
Relativní (falešný nebo Gaysbekův syndrom)	Hemokoncentrace: diuretika, popáleniny, průjem, stres

[3], [4], [5]

Patogeneze

Pravá polycytemie je charakterizována zvýšenou proliferací všech buněčných linií, včetně erytrocytů, leukocytů a výhonků krevních destiček. Izolované zvýšení proliferace erytrocytů je označeno výrazem "primární erytrocytóza". Při skutečné polycytemii dochází ke zvýšení tvorby erytrocytů nezávisle na erytropoetinu (EPO). Extramedulární hematopoéza je pozorována v slezině, játrech a na dalších místech s potenciálem hematopoézy. Životní cyklus periferních krevních buněk se zkracuje. V pozdních stádiích onemocnění se u přibližně 25% pacientů snižuje životnost erytrocytů a dochází k nedostatečnému hematopoezu. Může se vyvinout anémie, trombocytopenie a myelofibróza; prekurzory erytrocytů a leukocytů mohou vstoupit do systémového oběhu. V závislosti na probíhající léčbě se frekvence transformace onemocnění na akutní leukémii pohybuje od 1,5 do 10%.

Při skutečné polycytemii se objem zvyšuje a viskozita krve se zvyšuje, což vytváří předispozici k trombóze. Jelikož je funkce krevních destiček narušena, riziko krvácení se zvyšuje. Existuje prudké zintenzivnění metabolismu. Snížení životnosti buněk vede k hyperurikémii.

[6], [7],

Symptomy pravá polycytemie

Pravá polycytemie se často vyskytuje asymptomaticky. Někdy je zvýšený objem a viskozita krve doprovázena slabostí, bolestí hlavy, závratě, poruchou zraku, únavou a dýchavičností. Časté svědění, zvláště po horké sprše / vanu. Může se jednat o hyperemii obličeje, plnost žíly sítnice. Dolní končetiny mohou být hyperemické, horké na dotek a bolestivé, někdy je pozorována i ischémie prstů (erytromelalgie). Charakteristické pro zvýšení jater, navíc 75% pacientů také vykazuje splenomegalie, která může být velmi výrazná.

Trombóza se může objevit v různých nádobách, přičemž možné mrtvice, tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, infarkt myokardu, okluze retinální tepny nebo žíly, sleziny myokardu nebo Budd-Chiari syndrom.

Krvácení (obvykle v zažívacím traktu) se vyskytuje u 10-20% pacientů.

Komplikace a důsledky

Komplikace hyperurikémie (například dna, ledvinové kameny) jsou zpravidla pozorovány v pozdějších stadiích skutečné polycytemie. Hypermetabolismus může být příčinou vzniku subfebrilu a úbytku hmotnosti.

[8], [9], [10], [11], [12]

Diagnostika pravá polycytemie

SP by měly být vyloučeny u pacientů s typickými příznaky (zejména v přítomnosti Budd-Chiari syndrom), ale první podezření na tuto nemoc se nejčastěji vyskytuje v detekci abnormalit v obecném rozboru krve (například při Ht> 54% u mužů a> 49% u žen ). Je možno zvýšit počet neutrofilů a destiček, morfologická struktura těchto buněk může být narušena. Vzhledem k tomu, že SP znamená panmieloz, diagnóza je pochybnosti v případě proliferace periferní krve 3 zárodků ve spojení s nepřítomnosti splenomegalie způsobuje sekundární erythrocytózy. Všechny uvedené změny však nejsou vždy k dispozici. V přítomnosti myelofibróza může vyvinout anémie a trombocytopenie, stejně jako masivní splenomegalie. V periferní krvi progenitorových nalezených bílých krvinek a červených krvinek, je zde výrazný anisocytóza a poikilocytóza, tam microcytes, elliptotsity a buňky kapkovitého tvaru. Typicky, vyšetření kostní dřeně se provádí, v níž je detekovaná panmieloz, zvětšené a agregované megakaryocytů, a (někdy) retikulinovye vlákna. Cytogenetická analýza kostní dřeně je někdy zjištěno, charakteristiku myeloproliferativním syndromem, abnormální klon.

Vzhledem k tomu, Ht představuje podíl červených krvinek na jednotku objemu plné krve, zvýšená Ht může být také způsoben snížením objemu plazmy (relativní nebo falešné erythrocytózy, který je také označován jako stresový syndrom polycythemia nebo Gaysbeka). Jako jeden z prvních testů, které pomáhá odlišit od polycythemia hypovolemii kvůli zvýšenému hematokritu bylo navrženo stanovení množství červených krvinek. Všimněte si, že v objemu polycythemia vera plazmové může být také zvýšena, a to zejména v přítomnosti splenomegalie, což ht lozhnonormalnym, navzdory přítomnosti erythrocytózy. Tak, pro diagnózu erythrocytózy pravého nutné zvýšit červených krvinek hmoty. Při stanovení červených krvinek pomocí erytrocyty značeny radioaktivním chromém ( ⁵¹ kr), erytrocytů hmotnost je větší než 36 ml / kg u samců (28,3 ± rychlost 2,8 ml / kg) a větší než 32 ml / kg u samic (normě 25, 4 + 2,6 ml / kg) je považován za patologický. Naneštěstí mnoho laboratoří nevede ke studiu objemu krve.

[13], [14], [15]

Diagnostická kritéria pravé polycytemie

Erytrocytóza, absence sekundární polycytemie a charakteristické změny v kostní dřeni (panmyelóza, zvýšené megakaryocyty s agregáty) S kombinace s některým z následujících faktorů:

• Splenomegalie.
• Plazmatická hladina erytropoetinu je <4 mU / ml.
• Počet krevních destiček je> 400 000 / μl.
• Pozitivní endogenní kolonie.
• Úroveň neutrofilů> 10 000 / μl za nepřítomnosti infekce.
• Klonové cytogenetické abnormality v kostní dřeni

Musíme přemýšlet o příčinách erythrocytózy (kterých je mnoho). Nejčastěji se setkáváme sekundární erythrocytózy v důsledku hypoxie (koncentrace NbO ₂ v arteriální krvi <92%), polycythemia kuřáci, v důsledku zvýšených hladin karboxyhemoglobin a nádorové produkci erythropoietinu a eritropoetinpodobnye látky. Je nutné stanovit kyslíkové saturace arteriální krve, séra EPO a P (O 2 parciální tlak, při kterém nasycení hemoglobinu je 50%). Studie F pro určení hemoglobinu afinitu pro O2 a vylučuje přítomnost zvýšené afinity Hb (dědičná porucha) jako příčinu erythrocytózy. Lze také použít alternativní diagnostický přístup - hledání příčiny erythrocytózy určit RBC: Ht s více než 53% u mužů, nebo vyšší než 46% u žen v nepřítomnosti důvodů pro sekundární erythrocytózy polycythemia pravděpodobností větší než 99%; V tomto okamžiku však neexistuje konsensus o zdůvodnění tohoto přístupu.

Hladina sérového EPO u pacientů s polycythemia vera je obvykle snížena nebo normální, polycythemia, způsobená hypoxií - zvýšená na erythrocytózy spojené s nádorem - normální nebo zvýšené. U pacientů se zvýšenými hladinami EPO nebo mikroskopické hematurie se vyhodnotí CT najít onemocnění ledvin nebo jiných nádorů sekretujících EPO, což vede k rozvoji sekundární erythrocytózy. Na rozdíl od kostní dřeně u zdravých lidí, kostní dřeně, u pacientů s polycythemia vera kultura by mohla tvořit bez přidání erytrocytů kolonie EPO (m. E., Endogenní pozitivních kolonií).

Ačkoli polycythemia vera může docházet k různé abnormality v jiných laboratorních rozborů, většina z nich nemusí trávit: hladina vitaminu B12 a B12-vazebné kapacity je často zvednutý, ale tyto testy nejsou vhodné z ekonomického hlediska. Biopsie kostní dřeně je obvykle také není nutné: při jeho provozu jsou obecně definovány hyperplasie krevních zárodků, clustery megakaryocytů, snížení zásob železa (nejlépe hodnocených v aspirátu kostní dřeně) a vysokým obsahem retikulin. Hyperurikémie a hyperurikosurie se vyskytují u více než 30% pacientů. V poslední době byly navrženy nové diagnostické testy: stanovení zvýšené expresi PRV-1 genu v leukocytech a sníženou expresi C-Mpl (receptor pro trombopoetin) pro megakaryocyty a krevní destičky.

[16], [17]

Léčba pravá polycytemie

Vzhledem k tomu, že pravá polycytemie je jedinou formou erytrocytózy, u které lze prokázat myelosupresivní terapii, je velmi důležité provést přesnou diagnózu. Léčba by měla být prováděna individuálně s přihlédnutím k věku, pohlaví, celkovému stavu pacienta, klinickým projevům onemocnění a hematologickým parametrům.

Flebotomie. Flebotomie snižuje riziko trombózy, zlepšuje symptomy a může být jedinou metodou terapie. Krvácení je terapií volitelnou u žen v plodném věku au pacientů mladších 40 let, protože nemá mutagenní účinek. Obvykle je indikací pro flebotomii hladina Ht nad 45% u mužů a nad 42% u žen. Na začátku léčby se každý druhý den vylučuje 300-500 ml krve. Menší objem výpotek (200-300 ml dvakrát týdně) se produkuje u starších pacientů, stejně jako u pacientů, kteří mají souběžnou srdeční a cerebrovaskulární patologii. Po poklesu hematokritu pod prahovou hodnotu by měl být stanoven jednou měsíčně a udržován na této úrovni dalším krvácením (podle potřeby). Před plánovaným chirurgickým zákrokem by se měl snížit počet červených krvinek s flebotomií. V případě potřeby může být intravaskulární objem podepřen infuzí krystalu oidních nebo koloidních roztoků.

Aspirin (v dávce 81-100 mg perorálně jednou denně) snižuje výskyt trombotických komplikací. Pacienti, kteří jsou pouze flebotomie nebo flebotomie v kombinaci s myelosupresivní terapií, by měli užívat aspirin, pokud neexistují žádné kontraindikace.

Myelosupresivní terapie. Myelosupresivní terapie může být indikována u pacientů s počtem destiček větší než 1 / l, s pocitem nepohodlí v důsledku zvýšení viscerálních orgánů, přítomnost trombózy, i když méně než 45% HT hypermetabolizmu symptomů nebo nekontrolované svědění, stejně jako u pacientů starších než 60 let a pacienti s kardiopulmonární cévní choroby, které netolerují krvácení.

Radioaktivní fosfor ( ³² P) je účinný v 80-90% případů. Doba trvání remise je od 6 měsíců do několika let. P je dobře snášen a se stabilním průběhem onemocnění lze snížit počet návštěv na klinice. P terapie je však spojena se zvýšeným výskytem leukemické transformace a s rozvojem leukemie po léčbě fosforem je často rezistentní na indukční chemoterapii. Proto terapie P vyžaduje pečlivou selekci pacientů (např. Pouze u pacientů s vysokou pravděpodobností úmrtí v důsledku jiných poruch během 5 let).

Hydroxymočovina, inhibitor enzymu ribonukleosid-difosfátreduktáza, byla dlouhodobě používána k myelosupresi a jeho leukogenní potenciál se nadále zkoumá. Ht snižuje krvácení méně než 45%, po kterém pacienti dostávají hydroxyureu v dávce 20-30 mg / kg orálně jednou denně. Pacienti podstupují týdenní sledování pomocí obecného vyšetření krve. Po dosažení stabilního stavu se interval mezi kontrolními krevními testy prodlouží na 2 týdny, pak na 4 týdny. Při poklesu počtu bílých krvinek na méně než 4000 / μl nebo na méně než 100 000 / μl je hydroxymočovina suspendována a po normalizaci se obnoví v 50% snížené dávce. U pacientů se špatnou kontrolu onemocnění vyžadující časté flebotomii nebo u pacientů s thrombocytosis (počet krevních destiček> 600000 / ul), může být dávka zvýšena na 5 mg / kg jednou za měsíc. Akutní toxicita je vzácná, někdy může být vyrážka, příznaky poškození gastrointestinálního traktu, horečka, změny na nehty a ulcerace kůže, což může vyžadovat přerušení léčby hydroxymočovinou.

Interferon a2b byl použit v případech, kdy hydroxymočovina nedokázala dosáhnout kontroly hladiny krevních buněk nebo když byla léčivo špatně tolerována. Obvyklá počáteční dávka je 3 jednotky subkutánně 3krát týdně.

Anagrelid je nové léčivo, které vykazuje více specifický účinek na proliferaci megakaryocytů ve srovnání s jinými léky, a používá se pro snížení počtu krevních destiček u pacientů s myeloproliferativních onemocnění. Bezpečnost tohoto léku s prodlouženým užíváním se v současné době zkoumá, podle dostupných údajů však nepřispívá k přechodu onemocnění na akutní leukémii. Při použití léku je možný vývoj vazodilatace s bolestmi hlavy, palpitacemi a retencí tekutin. Pro minimalizaci identifikované Vedlejší účinky léků začít, aby se počáteční dávce 0,5 mg dvakrát denně, potom každý týden byla dávka zvýšena na 0,5 mg snížit počet krevních destiček nižší než 450,000 / ml nebo až do dávky nemusí být 5 mg dvakrát denně. Průměrná dávka léku je 2 mg / den.

Většina alkylačních léčiv a v menší míře radioaktivní fosfor (dříve používaná pro myelosupresi) má leukemický účinek a je třeba se vyhnout jejich použití.

Léčba komplikací pravé polycytemie

Pokud je hyperurikemie spojena s příznaky nebo jestliže pacient současně dostává myelosupresivní terapii, má být alopurinol podáván perorálně 300 mg jednou denně. Svědění může být ulevněno po podání antihistaminií, ale toto se ne vždy děje; Nejúčinnější léčbou této komplikace je často myelosupresivní léčba. Pro zmírnění svědění se mohou také použít v cholestyramin 4 g třikrát denně, cyproheptadin 4 mg perorálně 3-4 krát denně, tsime-tidin 300 mg orálně 4 krát denně, paroxetin 20-40 mg orálně jednou denně. Po koupeli je třeba pokožku jemně otřít. Aspirin zmírňuje příznaky erythromelalgie. Plánované chirurgické zákroky pro pravou polycytemii by měly být provedeny pouze po snížení hodnoty Ht <42% a počtu krevních destiček méně než 600 000 / μl.

Předpověď

Bez léčby zemře 50% pacientů, kteří mají příznaky onemocnění, do 18 měsíců od diagnózy. Při léčbě je medián přežití více než 10 let a mladí pacienti mohou přežít několik desetiletí. Nejčastější příčinou úmrtí pacientů je trombóza podle četnosti příčiny úmrtí - komplikace myeloidní metaplazie a přechod nemoci na leukemii.

[18],