Porucha metabolismu methioninu

Řada poruch metabolismu methioninu vede k akumulaci homocysteinu (a jeho dimeru, homocystinu) s nežádoucími účinky, včetně sklonu k trombóze, dislokaci čočky a poruch nervového systému a kostry.

Homocystein je meziprodukt metabolitu methioninu; buď se remetyluje za vzniku methioninu, nebo se v transsulfurační kaskádě kombinuje se serinem za vzniku cystathioninu a následně cysteinu. Cystein se poté metabolizuje na siřičitan, taurin a glutathion. Různé poruchy remetylace nebo transsulfurace mohou vést k akumulaci homocysteinu, který je příčinou onemocnění.

Prvním krokem v metabolismu methioninu je jeho přeměna na adenosylmethionin; k tomu je nutný enzym methionin adenosyltransferáza. Nedostatek tohoto enzymu vede ke zvýšeným hladinám methioninu, které nejsou klinicky významné, s výjimkou falešně pozitivních výsledků při screeningu novorozenců na homocystinurii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasická homocystinurie

Homocystinurie je porucha vyplývající z nedostatku cystathionin beta syntetázy, která katalyzuje tvorbu cystathionu z homocysteinu a serinu, a dědí se autozomálně recesivně. Homocystein se hromadí a dimerizuje za vzniku homocystein disulfidu, který se vylučuje močí. Vzhledem k tomu, že remetylace není narušena, část přebytečného homocysteinu se přeměňuje na methionin, který se hromadí v krvi. Nadbytek homocysteinu predisponuje k trombóze a má negativní vliv na pojivovou tkáň (pravděpodobně působením na fibrilin), zejména na oči a kostru; negativní účinky na nervový systém mohou být důsledkem trombózy a přímé expozice.

Arteriální a žilní tromboembolie se může vyskytnout v jakémkoli věku. Mnoho pacientů má ektopii čočky (subluxaci čočky), mentální retardaci a osteoporózu. Pacienti mohou mít Marfanův fenotyp, i když obvykle nejsou vysocí.

Diagnóza se stanoví neonatálním screeningem na zvýšenou hladinu methioninu v séru; zvýšená hladina homocysteinu v plazmě diagnózu potvrzuje. Používají se také enzymatické testy v kožních fibroblastech. Léčba zahrnuje dietu s nízkým obsahem methioninu a vysoké dávky pyridoxinu (kofaktoru cystathionin syntetázy) 100–500 mg perorálně jednou denně. Protože přibližně polovina pacientů reaguje na vysoké dávky pyridoxinu samotných, někteří lékaři u těchto pacientů methionin neomezují. Betain (trimethylglycin), který zvyšuje remetylaci, může také pomoci snížit homocystein; dávka je 100–120 mg/kg perorálně dvakrát denně. Podává se také kyselina listová 500–1000 mcg jednou denně. Intelektuální vývoj je normální nebo téměř normální, pokud je léčba zahájena brzy.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Jiné formy homocystinurie

Různé poruchy v procesu remetylace mohou vést k homocystinurii. Mezi poruchy patří deficit methionin syntázy (MS) a MC reduktázy (MCP), nedostatečný příjem methylkobalaminu a adenosylkobalaminu a deficit methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR, která je nezbytná pro tvorbu 5-methylentetrahydrofolátu, jenž je nezbytný pro působení methionin syntázy). Protože methionin u těchto forem homocystinurie není zvýšený, nejsou detekovány neonatálním screeningem.

Příznaky jsou podobné jako u jiných forem homocystinurie. Kromě toho je RS a deficit MCP spojen s neurologickým postižením a megaloblastickou anémií. Klinické projevy deficitu MTHFR se liší a zahrnují mentální retardaci, psychózu, slabost, ataxii a spasticitu.

Diagnóza MS a deficitu MSR je naznačena přítomností homocystinurie a megaloblastické anémie a potvrzena testováním DNA. V přítomnosti defektů kobalaminu je zaznamenána interregionální anémie a methylmalonická acidemie. Deficit MTHFR je diagnostikován testováním DNA.

Substituční terapie se provádí hydroxykobalaminem 1 mg intramuskulárně jednou denně (u pacientů s defektem MS, MCP a kobalaminu) a kyselinou listovou v dávkách jako u klasické homocystinurie.

Cystathioninurie

Toto onemocnění je způsobeno nedostatkem cystathionázy, která přeměňuje cystathionin na cystin. Akumulace cystathioninu vede ke zvýšenému vylučování močí, ale neprojevují se žádné klinické projevy.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Deficit sulfitoxidázy

Sulfitoxidáza přeměňuje siřičitan na síran v posledním kroku degradace cysteinu a methioninu; to vyžaduje kofaktor molybden. Nedostatek enzymu nebo kofaktoru způsobuje podobné klinické projevy; oba se dědí autozomálně recesivně. U nejtěžších forem se klinické projevy rozvíjejí v novorozeneckém období a zahrnují záchvaty, hypotonii a myoklonus, které progredují k časné smrti. Pacienti s mírnějšími formami mohou mít klinické projevy připomínající mozkovou obrnu a mohou mít choreiformní pohyby. Diagnóza je navržena zvýšeným siřičitanem v moči a potvrzena měřením hladin enzymů ve fibroblastech a hladin kofaktorů v jaterní tkáni. Léčba je podpůrná.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]