Patogeneze zánětlivé myopatie

Přítomnost zánětlivých infiltrátů u dermatomyozitidy, polymyozitidy a myozitidy s inkluzními tělísky primárně naznačuje význam autoimunitních mechanismů v patogenezi těchto onemocnění. Studie HLA antigenů ukázaly, že pacienti s dermatomyozitidou a polymyozitidou mají častěji antigen HLA-DR3 ve vazebné nerovnováze s HLA-B8. U žádného z těchto onemocnění však nebylo možné identifikovat antigen, který by byl dostatečně specifický, aby splňoval kritéria pro autoimunitní onemocnění.

U dermatomyozitidy je pozorována těžká angiopatie intramuskulárních cév s výraznou infiltrací B-lymfocytů a v perimysiální stěně cév jsou přítomny depozita imunoglobulinů a složky komplementu C3. Složky membránového atakujícího komplexu (MAC) komplementu C5b-9 lze imunohistochemicky detekovat pomocí světelné a elektronové mikroskopie. Makrofágy a cytotoxické T lymfocyty jsou také přítomny, ale v menší míře. Tato data naznačují, že poškození intramuskulárních kapilár závislé na komplementu je zprostředkováno imunoglobuliny nebo imunitními komplexy a pravděpodobně vede ke snížení hustoty kapilár s rozvojem ischemie, mikroinfarktů a následného zánětlivého poškození svalů. U dermatomyozitidy (ale nikoli u polymyozitidy) jsou při studiu exprese signálního převodníku a aktivátoru transkripce 1 (STAT 1) detekovány lokální rozdíly v aktivitě cytokinů. Koncentrace této sloučeniny je obzvláště vysoká v atrofických perifascikulárních svalových vláknech. Vzhledem k tomu, že je známo, že gama interferon aktivuje STAT 1 in vitro, je možné, že spolu s ischemií způsobuje rozvoj patologických změn v perifascikulárních svalových vláknech při dermatomyozitidě.

U polymyozitidy jsou humorální imunitní mechanismy na rozdíl od dermatomyozitidy méně důležité než buněčné a hlavním cílem imunitního útoku je endomysium, nikoli perimysium. Nenekrotická svalová vlákna jsou obklopena a infiltrována cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocyty, jejichž oligoklonalita je odhalena typizací T-buněčných receptorů. B lymfocyty, CD ⁺ lymfocyty a makrofágy jsou v postižených oblastech endomysia méně časté. Tato data naznačují, že poškození svalových vláken u polymyozitidy je zprostředkováno cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocyty, které rozpoznávají antigenní peptidy spojené s molekulami hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) I na povrchu svalových vláken. Jedním z mechanismů poškození svalových vláken cytotoxickými buňkami je uvolňování mediátoru perforinu. Při studiu svalových biopsií získaných od pacientů s dermatomyozitidou a polymyozitidou pomocí semikvantitativní PCR, imunohistochemie a konfokální laserové mikroskopie bylo zjištěno, že u téměř 50 % CD8 ⁺ lymfocytů je vektor orientace perforinu směrován ke svalovému vláknu, se kterým jsou tyto lymfocyty v kontaktu. U dermatomyozitidy byl perforin v cytoplazmě zánětlivých T buněk orientován chaotičtěji. Interakce mezi antigenem na povrchu svalového vlákna a receptorem T buněk tak může iniciovat sekreci perforinu, který způsobuje poškození svalových vláken při polymyozitidě.

Dalším možným mechanismem poškození svalových vláken je aktivace Fas, která iniciuje kaskádu programované buněčné smrti (apoptózy). Tento proces byl studován u tří pacientů s dermatomyozitidou, pěti pacientů s polymyozitidou, čtyř pacientů s CF a tří pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD). Fas nebyl detekován v kontrolním svalu, ale byl detekován ve svalových vláknech a zánětlivých buňkách u všech čtyř onemocnění. U polymyozitidy a CF byl Fas detekován ve vyšším procentu svalových vláken než u dermatomyozitidy a DMD. Nicméně B12, který chrání buňky před apoptózou, byl také detekován ve vyšším procentu vláken u polymyozitidy a myozitidy s inkluzními tělísky. Potenciální citlivost na apoptózu indukovanou Fas může být tedy vyvážena zesíleným ochranným účinkem B12. Je třeba poznamenat, že v současné době neexistují žádné důkazy o tom, že by se u polymyozitidy, dermatomyozitidy nebo myozitidy s inkluzními tělísky vyvíjela apoptotická kaskáda ve svalových vláknech nebo zánětlivých buňkách.

Nekróza svalových vláken se vyskytuje také u polymyozitidy, ale je méně významná než poškození nenekrotických vláken. V nekrotických oblastech mohou převládat makrofágy, zatímco CD8+ lymfocyty jsou mnohem méně časté. U polymyozitidy se tedy může vyskytnout i humorální imunitní proces, kdy je poškození svalových vláken zprostředkováno protilátkami a pravděpodobně komplementem spíše než cytotoxickými T lymfocyty.

Antigen, který spouští imunitní odpověď u polymyozitidy, je v současnosti neznámý. Bylo navrženo, že provokační roli mohou hrát viry, ale všechny pokusy o izolaci specifických virových antigenů ze svalu u polymyozitidy selhaly. Existují však náznaky, že viry se mohou stále podílet na zahájení autoimunitní reakce proti svalovým antigenům u vnímavých jedinců. Inkluzní tělíska u myozitidy s inkluzními tělísky byla původně identifikována jako „struktury podobné myxovirům“, ale nebyly nalezeny žádné další důkazy o virovém původu inkluzí nebo filament v Mstrongu. U myozitidy s inkluzními tělísky, stejně jako u polymyozitidy, však mohou být viry zodpovědné za zahájení reakce hostitele, která vede k poškození svalů.

Autoimunitní etiologie myozitidy s inkluzními tělísky je považována za dominantní hypotézu, vzhledem k zánětlivé povaze myopatie a klinickým podobnostem s polymyozitidou. Relativní rezistence na imunosupresivní terapii a neočekávaná přítomnost beta-amyloidu, párových stočených filament a hyperfosforylovaného tau proteinu ve svalových vláknech však naznačují, že patogeneze myozitidy s inkluzními tělísky může být podobná patogenezi Alzheimerovy choroby a že změněný metabolismus amyloidu může být klíčovým faktorem patogeneze. Ačkoli je myozitida s inkluzními tělísky nejčastější myopatií u starších osob, kombinace Alzheimerovy choroby a myozitidy s inkluzními tělísky je vzácná. Navíc jsou u myozitidy s inkluzními tělísky několikrát častější nekrotická vlákna infiltrovaná cytotoxickými T buňkami než vlákna s kongofilními amyloidními depozity. Svalové změny u myozitidy s inkluzními tělísky navíc nejsou zcela specifické – u okulofaryngeální dystrofie byly popsány membránové vezikuly a filiformní inkluze. Autoimunitní reakce se tedy stále jeví jako pravděpodobnější iniciační faktor vedoucí k poškození svalů než specifické poruchy metabolismu amyloidu, které jsou zodpovědné za poškození neuronů u Alzheimerovy choroby.

Autoimunitní etiologii podporuje také zpráva, že u sedmi pacientů s CF byla identifikována nekrotická vlákna, která exprimovala MHC-1 a byla infiltrována CD8+ lymfocyty. Alela DR3 byla identifikována u všech sedmi pacientů. Jiná studie zaznamenala omezenější využití rodin T-buněčných receptorů Va a Vb ve svalech ve srovnání s lymfocyty periferní krve, což naznačuje selektivní homing a lokální proliferaci T-lymfocytů v oblastech zánětu při myozitidě inkluzních tělísek. U pacientů s myozitidou inkluzních tělísek byl také zaznamenán zvýšený výskyt paraproteinémie (22,8 %). Mnoho složek amyloidních plaků charakteristických pro Alzheimerovu chorobu je však přítomno ve svalových vláknech při myozitidě inkluzních tělísek, což jistě vyžaduje vysvětlení. Přímý přenos genu prekurzorového proteinu beta-amyloidu do normálních kultur lidských svalových vláken může vést k výskytu kongofilie, beta-amyloid-pozitivních filament a jaderných tubulofilamentózních inkluzí, což naznačuje, že zvýšená exprese amyloidu může spustit patologickou kaskádu. Dále bylo prokázáno, že většina proteinů, které se hromadí v CF (včetně beta-amyloidu a tau), je přítomna v lidském neuromuskulárním spojení.

Hypotézy spojující rozvoj myozitidy inkluzních tělísek s autoimunitním procesem a poruchou metabolismu amyloidu se vzájemně nevylučují. Je možné, že autoimunitní reakce iniciuje patologický proces, který je následně umocněn hyperexpresí amyloidu. Rezistence většiny pacientů s myozitidou inkluzních tělísek na imunosupresivní terapii nevylučuje autoimunitní hypotézu a lze ji vysvětlit skutečností, že autoimunitní reakce pouze spouští patologickou kaskádu, včetně poruchy metabolismu amyloidu, a ta poté probíhá nezávisle na imunologických procesech. Například 75 % vakuolizovaných svalových vláken u pacientů s myozitidou inkluzních tělísek obsahuje inkluze, které jsou barveny na neuronální a indukovatelnou syntetázu oxidu dusnatého a nitrotyrosin. To naznačuje možnost zvýšené produkce volných radikálů, které mohou hrát určitou roli v patogenezi, ale jsou rezistentní na imunosupresivní terapii. Oxidační stres může přispívat k tvorbě mnohočetných delecí v mitochondriální DNA, které se nacházejí u myozitidy inkluzních tělísek. I když se předpokládá, že patologický proces je spuštěn reakcí na antigen, neznámá povaha antigenu aktivujícího cytotoxické T buňky a nedostatek jasnosti ohledně otázky ukládání amyloidu naznačují, že ani autoimunitní proces, ani hypotéza nadměrné exprese amyloidu samy o sobě nemohou uspokojivě vysvětlit patogenezi myozitidy s inkluzními tělísky. Tyto hypotézy tedy nemohou sloužit jako základ pro racionální volbu terapie tohoto onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]