Patogeneze tuberkulózy

Vývoj tuberkulózní zánět závisí na reaktivitu a stavu jejího ochranných sil, virulenci Mycobacterium tuberculosis a trvání jejich vytrvalosti v plicích. Vliv různých faktorů infekce lze přičíst na širokou škálu tkání a buněčných reakcí dýchacích oddělení, kde se předpokládají specifické změny v kombinaci s nespecifickým, tak či onak vliv na projev a výsledek hlavního procesu.

Každý stupeň je komplexní strukturální přeskupení různých tělesných systémů a orgánů dýchání, je doprovázena zásadních změn v metabolických procesech, intenzita metabolických reakcí dýchacích oddělení, která se odráží na morphofunctional stavu jeho buněčné a nebuněčné prvky. Je důležité studovat nejdřívější mechanismy vývoje zánětu tuberkulózy, které byly vytvořeny v posledních letech.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Poruchy mikrocirkulace a stav vzduchové bariéry

Již jeden den po intravenózní injekci Mycobacterium tuberculosis v plicích myší, jsou charakteristické změny v mikrocirkulaci: dilatační profily lze pozorovat cévní kapilární sítě umístění sladzhirovanie erytrocyty temenní polymorfonukleárních leukocytů. Elektron-mikroskopická analýza endoteliální výstelky plicních kapilár pozorovaných povrch lyuminarnoy buněčnou aktivaci, intracelulární příznaky edém dezorganizace micropinocytic váčků a jejich spojení do velkých vakuoly. Pozemek edematózní, osvícený endoteliální cytoplasma umístí parusoobraznye výčnělků vytvořených, které se liší od množství a velikosti mikrocév. V některých případech byla pozorována delaminace lokálně na svých cytoplazmatických procesy být bazální vrstva, zahušťování druhé a uvolnění.

Bez ohledu na způsob podání Mycobacterium tuberculosis ve všech modelových pokusech v prvních 3-5 dnů pozorované zvýšení propustnosti bariéry krev, o čemž svědčí akumulace tekutiny v intersticiu, intracelulární vývoj edém nejen endoteliální, ale i alveolocytes typu 1 (A1). Změny ovlivňují jejich cytoplazmatické procesy, ve kterých jsou části osvíceného, edematózní cytoplazmě schopnou vyboulení intraalveolar prostor.

V oblasti Mycobacterium tuberculosis a zobecnění plicnímu tvorby ložisek primárních agregátů granulomatózní mononukleárních a polymorfonukleární leukocyty A1 stanovených se značně zhoustla, někdy zničen cytoplazmatické procesy, holé části bazální membrány. V mnoha alveolocytes typu 2 (A2), otok apikální mikroklků. Nerovnoměrné rozšíření mitochondrií a cytoplazmatických síťových profilů. Hyperhydratace alveolárních epitelových místa doprovázeno uvolněním tekutiny, proteiny plazmy a buněčných elementů v zánětlivé vnutrial-veolyarnoe prostoru.

Moderní studie mikrocirkulace umožnily stanovit vedoucí úlohu cévního systému při vývoji počátečních fází zánětu. Stimulovaný cytokiny, endotel vylučuje biologicky aktivní látky - adhezivní molekuly (selektinové integriny). Různé mediátory (metabolitů kyseliny arachidonové), a růstové faktory, kyslíkové radikály, oxid dusíku, atd., S cílem zajistit interakci mezi endotelu a polymorfonukleárních leukocytů, jakož i mezi jiné buněčné prvky zánětu. Bylo zjištěno, že L-selektin zprostředkovává takzvaný "valící se neutrofilní účinek". Je počáteční fáze adheze těchto buněk k endothelu. Dalším typem selektinu je P-selektin - po expozici endoteliálním buňkám je na jejich povrchu translocován histaminový nebo kyslíkatý metabolit, což usnadňuje adhezi neutrofilů. E-selektin je také detekován na povrchu cytokinem aktivovaných endotelových buněk; on je zapojen do procesu endothelium interakce postcapillary venules s T-lymfocyty.

Cytokiny. Mono- a přidělené polynuclears způsobit restrukturalizaci cytoskeletu endoteliálních buněk, což vede k jejich redukci a zvyšuje propustnost kapilár. Na druhé straně, pasáž-polymorf noyadernyh leukocytů skrze stěnu cévy, může být doprovázena poškozením a zvýšenou propustnost pro vodní a plazmatické proteiny a změny ve složení nebo aktivity adhezních molekul vede k zvýšené migraci monocytů a lymfocytů, které poskytují další rozvoj zánětlivé reakce. Vzniká v respiračních orgánech v reakci na zavedení mykobakterie tuberculosis a postihuje všechny struktury dýchacího ústrojí.

Během tvorby a dozrávání granulí tuberkulózy, tj. V druhé fázi vývoje specifického procesu narůstá narušení struktury interalveolárních septa. Edém, proliferace buněk a fibrillogeneze v intersticiu významně mění morfofunkční stav respiračního epitelu, zejména v blízkosti ohnisek zánětlivé reakce. Porušení podmínek mikroprostředí a životních funkcí alveolocytů negativně ovlivňuje funkční stav bariéry a výměnu plic.

Spolu s výše uvedenými změnami mezhalveolyarnyh příčky v edém oblasti přitahují pozornost vyjádřený destruktivní změny alveolárního epitelu, které lze vysledovat pro značné délky. Ovlivňují oba typy alveolocytů a mají jednu směrovost - otok intracelulárních organel, což vede k narušení funkce a poté ke smrti buněk. Fragmenty zničených alveolocytů. Včetně A2, mohou být detekovány v intraalveolárním obsahu. Zde uspořádané makrofágů prvky polymorfonukleárních leukocytů, jakož i značné množství červených krvinek a eosinofilů, což odráží vysoké propustnosti kapilární sítě. Zničené buňky určují vlákna fibrinu a jejich konglomerátů.

V plicních sklípcích, konzervační vzduch, můžete také vidět známky otoku tkání a buněčné struktury mezhalveolyarnyh oddílů. Kromě toho, na povrchu alveolárního epitelu dochází puzyreobrazovaniya procesy odrážejí počátečních fází degradace krevní bariéry a „zaplavení“ z plicních sklípků. V konečné fázi tuberkulózní zánět pozorovat postupný nárůst degenerativních a destruktivních změn konstrukčních prvků koncových částí plic, a to zejména v oblastech sousedících plicního parenchymu kaseózní odumřelé ložiska nebo ložiska tuberkulózy plic. Porušování mikrocirkulace jsou rozšířené v přírodě.

Transcapillary průchod proteiny krevní plazmy umožňuje snadné zavedení do intersticia cirkulujících imunitních komplexů (CIC), aby se usnadnilo zavádění do ní jak imunologických a sekundární imunopatologické reakce. Jeho úloha v patogenezi tuberkulózy je prokázána a je způsobena intrapulmonálním ukládáním CEC. Defekt ve fagocytovém systému, nerovnováha ve tvorbě cytokinů. Regulující intercelulární interakce.

Oblast plicního parenchymu vzduchu je snížena na 30% mezní oblasti A, jeho sekce se střídají se zónami vyjádřeno intraalveolar edém, atelektázu a distelektaza, emfyzematózní rozšíření plicních sklípků. Navzdory postupnému povaze neošetřeného tuberkulózní zánět, existují kompenzační a regenerační procesy v volných míst v plicním parenchymu. Podle našeho výzkumu, v perifokální zánětu funkční aktivity zóny A2 je zaměřena především na zachování integrity alveolárního epitelu, obnova populace A1, nejcitlivější na působení kusech procesních faktorů. Skutečnost, že A2 se účastní regeneračních procesů jako buněčného zdroje respiračního epitelu, je nyní všeobecně akceptována. Na Nárůst A2 proliferační aktivity v těchto zónách, které vypovídají o 6-10 ukazuje sousedící mladé alveolocytes - „renální růst“, která má stejnou základní strukturu dobře vyvinuté, značný obsah v cytoplazmě a mitochondrií polyribosomes malý počet sekrečních granulí. Někdy v těchto buňkách můžete vidět postavy mitózy. Současně jsou alveolocyty mezilehlého typu, které odrážejí transformaci A2 na A1, extrémně vzácné. Zachování funkce výměny plynů orgánů dochází v důsledku hypertrofie alveolární tvorby A2 a růst transformace bodů A1 v odlehlých oblastech plicního parenchymu. Zde jsou pozorovány ultrastrukturální znaky aktivní sekreční funkce A2.

Tyto údaje korelují s výsledky elektronového mikroskopického vyšetření alveolárního epitelu v operačním materiálu. U pacientů s hojivými ložisky tuberkulózních infekcí se vytvářejí adenomatózní struktury, které připomínají alveolární kursy. Buňky, které je lemují, mají ultrastrukturu A2, která chrání jednotlivé sekreční granule. Je charakteristické, že transformace A2 na A1 nedochází (nejsou zjištěny žádné alveolocyty mezilehlého typu), což neumožňuje tyto struktury spojit s nově vytvořenými alveoly, jak si to někteří autoři všimnou.

Procesy obnovy dýchacího epitelu, přechod tvorba alveolocytes byl pozorován pouze ve vzdálenější plicního parenchymu, které vymezují nodulární porostů alveolocytes odpovídající „růst ledvin.“ Ani zde významná výměna plynů funkce plic, buňka ultrastructure bariéra krev mají dobře vyvinuté s mnoha micropinocytic váčky.

Studium různých modelů tuberkulózní zánět ukázala, že vývoj s ohledem na konkrétní zánětů spojených nejen s některými destruktivními změnami dýchacích oddělení přímo do ohniska nákazy, ale ovlivňuje všechny plicního parenchymu, kde jsou příznaky poruchy mikrocirkulace. Zvýšení propustnosti cév interalveolárních septa. S progresí zánětlivého procesu, edém jev se zvyšuje, což se odráží v alveolocytes stavu, zejména A1. Luminy mnoha alveol jsou částečně nebo zcela naplněny tekutými a buněčnými prvky zánětu. Hypoxie a fibrotické změny výměna interalveolar septa plynu odráží v bariéry krev funkci vést k respirační selhání a smrti pokusných zvířat.

[7], [8], [9], [10]

Úloha makrofágů plic

Lung Makrofágy jsou jednosložkový pro všechny nástavby mononukleárních fagocytů odvozených z kostní dřeně pluripotentních kmenových buněk. Při dělení kmenových buněk se vyrábějí prekurzory monocytů, monoblasty a promonocyty. Monocyty cirkulují v krvi a částečně ven do intersticiální tkáně plic, kde se po určitou dobu, může být v neaktivním stavu. V přítomnosti induktorů diferenciace jsou aktivovány, přesunout na povrchu dýchacích cest a bronchiálního epitelu, které procházejí několika fázích zrání, stává, v tomto pořadí, v alveolárních makrofázích a průdušek. Hlavní funkcí těchto buněk je absorpční funkce, která souvisí s jejich schopností fagocytózy cizího materiálu. Jako jeden z faktorů, přirozené odolnosti, které poskytují ochranu v těch oblastech plic, které jsou první přijde do styku s choroboplodnými zárodky a Abiogenic činidla, tj udržovat sterilitu epiteliální výstelky plic po celé délce. Většina z cizího materiálu, stejně jako fragmenty zničených buněčnými složkami v podstatě úplně štěpí po konjugaci fagosomnoy makrofágy vakuol (Necrophagia, hemosiderophages) s lysosomů obsahujících proteolytické enzymy. Pro plicní makrofágy se vyznačují vysokým obsahem kyselé fosfatázy, nespecifickou esterázu, katepsinu, fosfolipázy A2, a cyklu enzymů Krebs, zejména sukcinát. Zároveň víme, že řada patogenů, infekčních nemocí, zejména M. Tuberculosis, mohou dlouho přetrvávat v cytoplazmě alveolárních makrofágů, protože mají velmi odolné buněčné stěny, proti působení lysozomálních enzymů. V modelových pokusech, v neošetřených zvířat, i přes výrazné aktivaci kyselé fosfatázy a jiných hydrolázami v cytoplasmě alveolárních makrofágů podaří dodržet určitý proliferační aktivitu Mycobacterium tuberculosis a prostředek pro tvorbu kolonievidnyh malé shluky.

Nízká mikrobicidní aktivita plicních makrofágů je spojena s organospecifickými vlastnostmi fagocytů, protože fungují v prostředí s vysokým obsahem kyslíku. Energetické procesy ve své cytoplasmě podporován především v důsledku oxidativní fosforylace lipoproteinů katabolismu, který je spojen s jedním z hlavních funkcí těchto buněk obsažených v plicní povrchově aktivní látky. Extrakce energie, lokalizace oxidačních procesů ovlivňuje mitochondriální systém, jehož vývoj koreluje s funkčním stavem fagocytů. Zde se také nachází superoxid dismutáza, antioxidační obranný enzym, který katalyzuje dismutaci singletového kyslíku, který vzniká, když elektrony procházejí respiračním řetězcem. To radikálně odlišuje makrofágy od plic od polymorfonukleárních leukocytů, které dostávají kyslík a bioenergii hlavně díky glykolýze. V posledně uvedeném případě je podklad přímo štěpení nastává v cytosolu a aktivního kyslíku a vytvořeny s použitím myeloperoxidázy peroxidu vodíku představují hlavní potenciální baktericidní účinek na bakterie.

Nízké biocidní plicní makrofágy může být viděn jako druh platby pro přizpůsobení fungování aerobních podmínek. Je zřejmé, že proto, potírání tuberkulózy mykobakterií se provádí spolu s polymorfonukleárních leukocytů a monocytů exsudátu (také nazývaný makrofágů zánět). Patogeneticky důležité, že ne všechny plicní makrofágy, uchopil Mycobacterium tuberculosis, jsou odstraněny z plicního surfaktantu a drift bronchiálního sekretu - některé z nich vyvinutého v mezerách, které je výchozím bodem pro tvorbu charakteristických shluků buněk - granulomy.

Vstup do interstitia, bohatého na krevní cévy, makrofágů plic s neúplnou fagocytózou začíná produkovat zánětlivé cytokiny. Aktivace sousedního endotelu. V těchto membrán zvyšuje expresi imunoglobulinů, přes který je selektivní adhezi monocytů. Při opuštění cévního lůžka se tyto buňky přeměňují na makrofágy exsudátu, které vytvářejí zánětlivé mediátory, které zaostřují nejen mono-, ale i polynukleární.

Současně signál pro vývoj granulomatózní reakce pochází ze senzibilizovaných T-lymfocytů, efektorů přecitlivělosti zpožděného typu, mezi lymfocyty. Které tyto buňky začínají produkovat, faktor inhibující migraci monocytů a IL-2, má velký význam pro granulomeogenezi. Zrychlují influx a fixují monocyty v ohnisku infekce, regulují jejich transformaci na makrofágy obsahující fagocyty, sekrece a antigen.

To je nutné zdůraznit. Jako buněčný obranný mechanismus dýchacích cest z průniku patogenu, granulomatózní reakce na tuberkulózní zánětu plic nakonec odráží selhání mononukleárních fagocytů v boji proti Mycobacterium tuberculosis. Z tohoto důvodu, makrofágy musí neustále množit (zvýšení počtu populace) a diferencují se do větších fagocytů (zlepšit kvalitu proteoliea). Jaké jsou obrovské buňky, jako jsou cizí těla. V poslední fagozómech pod elektronovým mikroskopem, můžete vidět nejen Mycobacterium tuberculosis, ale také velké apoptotických buněk a fragmenty zničených polymorfonukleárních leukocytů. Ve stejné ultrastrukturální známky proteolytické aktivity (stupeň vývoje lysozomálního zařízení) na těchto fagocytů na jednotku plochy cytoplazmy se významně nelišily od s jedním jádrem. V tomto ohledu jsou makrofágy plic neustále přitahovány k zaměření polymorfonukleárních leukocytů, které mají větší biocidní aktivitu. Poslední aktivace je doprovázeno uvolněním do extracelulárního prostředí a významné množství hydroláz oxidačních činidel, což vede k rozpadu tkáně. Vytváření kazetových hmot v centru pozornosti.

Nejvýraznější metabolické abnormality pozorované u pacientů s akutní progresivních forem plicní tuberkulózy, vyskytující se s převahou exsudativní a alternativy, zánětlivé odezvy, s více než progresivních forem plicní tuberkulózy je charakterizován, zpravidla vyjádřeny T buněk imunosupresi. Potlačení imunity T-buněk, výrazná lymfopenie vedou k narušení intercelulárních interakcí, k inhibici granulomatózní reakce.

Nedostatek aktivovaných monocytů a lymfocytů v kombinaci s jejich morfofunkční nedostatečností může být důsledkem zvýšené apoptózy. Nerovnováha cytokinů vznikajících v takových případech může sloužit jako marker defektu v imunitním systému. Proces apoptózy je charakteristické morfologické rysy: kondenzace chromatinu v jaderné membrány, jadérko rozklad, tvorba buněčných fragmentů (apoptotická tělíska) a jejich fagocytóza makrofágy.

S rysy fungujících plicních makrofágů je spojeno nejen jejich schopnost fagocytózy, ale také k vývoji velkého množství cytokinů potřebné pro aktivaci a regulaci mnoha extracelulárních reakcí a procesů, které probíhají v krbu tuberkulózní zánětu. S pomocí jejich samoregulace obnovy a diferenciace mononukleárů se vytvářejí intercelulární interakce za podmínek specifického procesu a regenerace.

Univerzálním mediátorem intercelulárních interakcí je IL-1, jehož cílem jsou lymfocyty, polymorfonukleární leukocyty, fibroblasty. Endoteliocyty a další buněčné prvky. V tomto případě je sekreční funkce makrofágů plic postavena na principech samoregulace, když stejná buňka zajišťuje nejen regulátory extracelulárních procesů, ale inhibitory, které blokují jejich působení. Sekreční makrofágy v jejich ultrastrukturní organizaci se významně liší od fagocytů. Zřídka obsahují fagosomální vakuoly a sekundární lysosomy, ale mají vyvinutý vesikulární aparát a další ultrastrukturální příznaky sekrece. Obzvláště dobře jsou exprimovány v epitelioidních buňkách, které patří k hyperaktivním sekrečním makrofágům.

Některé stadia diferenciace makrofágů plic mohou být jasně vysledovány pod světlem a zejména elektronovým mikroskopem v materiálu bronchoalveolárního výplachu. V závislosti na strukturální organizaci jádra a cytoplazmy jsou mezi nimi identifikovány mladé neaktivované a biosyntetické mononukleáry, stejně jako zralé fagocytární a sekreční makrofágy. Mladé neaktivované buňky (15-18 mikronů v průměru) obvykle tvoří asi 1/5 všech makrofágových prvků. Mají zaoblené jádro s hladkými obrysy: cytoplazma je slabě bazofilní, neobsahuje žádná inkluze. V elektronovém mikroskopu v těchto buňkách jsou pozorovány vzácné profily cytoplazmatické sítě a mitochondrie, několik malých granulí podobných lysosomu a volné ribozomy.

Aktivované biosyntetické makrofágy mají větší rozměry (průměr v průměru 18-25 mikronů), jádro se liší vlnitými obrysy a výrazným jádrem. Mají bazofilní cytoplasmus, který obsahuje vyvinuté dlouhé tubuly granulární cytoplazmatické sítě a četné polysomy. Prvky lamelárního komplexu jsou detekovány současně ve dvou nebo třech zónách, kde se hromadí primární lysosomy. Sekundární lysosomy jsou reprezentovány jednotlivými inkluzemi; Fagosomy jsou zřídka detekovány, což odráží připravenost buňky na fagocytární funkci.

Průměr zralých makrofágů světla se mění v širokém rozmezí (30-55 mikronů), v závislosti na činnosti a funkčních orientace buněk. Největší velikosti jsou charakteristické makrofágů s výraznými strukturálními rysy fagocytózy. Povrch těchto buněk tvoří četné mikrovyrosty a dlouhé pseudopods. Oválný nebo kruhový jádro je často acentric, má zvlněné kontury. Významné množství kondenzovaným chromatinem leží blízko jaderné membrány, jadérko malý (1-1.2 mikronů). V cytoplazmě jsou určeny začleněním krátkých kanálků granulární cytoplasmatickou sítě, nádrže a vakuoly deska komplex volných ribozomů. Tyto buňky obsahují značné množství mitochondrií, primární (0,5-1 um) a sekundární (1.2-2 mikronů), lysozomů, a které se liší velikostí a číslo fagosomnye vakuoly. Ty obsahují fragmenty zničených buněčných prvků a Mycobacterium tuberculosis ( „necrophages“, „hemosiderophages“), lamelové inkluze fosfolipidové povahy ( „fosfolipofagi“) a / nebo granule neutrálního tuku ( „lipofagi“), prachové částice, tabákový dehet, kaolin ( „coniophage „“ makrofágy kuřácké „).

Při trvalé objekt objeví mnohojaderné fagocytární makrofágů (více než 70 mikrometrů v průměru) s pěti nebo více jader. Typické buňky cizích těles - konečné fázi diferenciace na makrofágy fagocytózy - definovat část granulomů a granulační tkáně tuberkulózní změny. Makrofágy plic s výraznou sekreční aktivitou (průměr 25 až 40 mikronů) obvykle nemají typické pseudopodie. Povaha povrchu může být srovnávána s jemnou krajkovitou robustností. Tvořených četnými, relativně krátkými mikro-růstmi. Zaoblené nebo oválné jádro obsahuje malé množství kondenzovaného chromatinu, čirého jádra (1,5-2 μm). Transparentní cytoplazma prakticky neobsahuje velké inkluze. Krátké kanály granulární cytoplazmatickou sítě reprezentovány jednotlivými profily, zatímco dobře vyvinuté sada deskových prvků - četných vakuol a váčků s elektron-transparentní nebo osmiophil obsahu. Stejné struktury jsou detekovány v ektoplasmu, kde se přímo spojují s plasmolemem. Dokonce i u kuřáků se zkušenostmi, u kterých všechny fagocyty obsahují charakteristické inkludace tabákových dehtů. Sekreční makrofágy mají malé množství sekundárních lysosomů a jediných fagasmovitých formací, tj. Prakticky neabsorbují cizí materiál. Makrofágy s ultrastrukturálními příznaky sekreční aktivity za normálních podmínek nejsou v bronchoalveolárním výplachu více než 4 až 8%. Protože funkce těchto buněk je spojena se metabolismu, syntézy a uvolňování do extracelulárního média biologicky aktivních látek nastaven, jakékoli porušení mechanismů specifické a nespecifické obranné vést ke zvýšení jejich počtu, tvorba makrofágů, se zvýšenými sekrečních schopnostmi - epiteloidní buňky. Tvoří symplasts nebo výsledný nedokončený mitotické jsou transformovány do charakteristických vícejaderných buněk Pirogov-Langhans - konečné diferenciaci na makrofágy sekreční aktivitu.

V závislosti na odolnosti organismu, povaha akce, procesy transformační podmínky mikroprostředí fagocytární schopnosti, nebo aktivity pro antigen-sekreční mají svá specifika. Je ukázáno, že výpočet relativní procentuální obsah v bronchoalveolární laváže morphofunctional makrofágy typu (makrofágů definice vzorce) podpor v diferenciální diagnostice tuberkulózy a další plicní granulomatózy, umožňuje hodnotit účinnost etiotropic terapie.

Poměr počtu aktivně fagocytujících a syntetizujících makrofágů v plicích nejen odráží povahu tkáňové reakce v oblasti tuberkulárního zánětu, ale může sloužit jako indikátor aktivity patologického procesu. Problém úplnosti fagocytózy při tuberkulóze je i nadále relevantní. Výsledky našich studií experimentálního a klinického materiálu ukazují, že výsledek interakce mezi fagocytózou a příčinným činidlem závisí na funkčním stavu makrofágu a biologických vlastnostech mikroorganismu.

Stav systému povrchově aktivních látek

Pokroky experimentálních a teoretických směrů ve studii plicních povrchově aktivních látek je možné formulovat aktuální chápání povrchově aktivní látky je vícesložkový systém, jako jsou mobilní a non-buněčných elementů, strukturální funkční integrity, která poskytuje normální biomechaniku dýchání.

K dnešnímu dni, nahromaděné určitý skutkový stav, což dokládá nejen značné možnosti přizpůsobení systému povrchově aktivních látek v hluboké restrukturalizaci plicní ventilace a hemodynamiky, ale také vyjádřil citlivost jeho složek na mnoha nepříznivých faktorů tuberkulózy procesu, specifický charakter, který je určen na dobu přetrvávání patogenu, zvlněné průběhu procesu hluboké poruchy mikrocirkulace. Pozorovaná se změnami ovlivňuje nejen tvorbu zónu ložisek infekce, ale také dálkové aktivní provozní části plicního parenchymu. V této souvislosti je nezbytné hodnotit užitečnost morfologických a funkčních prvků různých povrchově aktivních systémů, které zdůrazňují ty změny, které by mohly být použity pro diagnostiku poruch funkce dýchacího surfaktantzavisimyh a včasné nápravě.

Nejčastější známky destrukce plicního surfaktantu lze pozorovat v modelových experimentech za použití speciálních metod fixace plic. V počátečním stádiu vývoje tuberkulárního zánětu mají lokální povahu a projevují se hlavně v oblastech intraalveolárního edému. Pod elektronovým mikroskopem lze pozorovat různé stupně exfoliace a destrukce vnějšího filmu - membrány surfaktantu edematózní tekutinou. Tyto změny se plně projevují v ohniscích tuberkulárního zánětu, kde je materiál zničené povrchově aktivní látky široce identifikován ve složení intraalveolárního obsahu.

Pozorované změny v extracelulárním obložení alveolů probíhají v ložiskách různých bakteriálních pneumonií. V tomto případě část A2. Především v perifokálních alveoli, provádí kompenzační produkci povrchově aktivních látek. Jiný obraz je pozorován v respiračních orgánech s vývojem tuberkulárního zánětu, protože příčinný účinek má nepříznivý účinek na procesy intracelulární syntézy povrchově aktivní látky. Přímá injekce Mycobacterium tuberculosis v plicích psů (propíchnutí hrudník) ukázala, že narušení cytoplazmatických síťových profilů pozorovaných v mitochondriích a A2 v prvních 15-30 minut; Po několika hodinách v místě infekce jsou alveolocyty zcela zničeny. Rychlý vývoj nedostatku povrchově aktivních látek vede k poklesu alveol a rychlému šíření zánětlivého procesu na okolní parenchymu. V sousedním alveolu převládají malé mladé A2 s individuálními malými sekrečními granulemi nebo velkými buňkami s příznaky vakuolizace intracelulárních struktur, někdy s úplně zničenou cytoplazmou. V těchto alveolocytech, kde se objevují prvky cytoplazmatické sítě a lamelární komplex, jsou odhaleny obří osmiofilní destičky (OPT). Což naznačuje zpoždění (inhibici) odstranění intracelulárního povrchově aktivního činidla na povrchu alveol.

Matematické modelování sekreční funkce A2 ve volných míst plicního parenchymu se zvýšenou funkční zatížení ukázalo, že i přes zvýšení objemové hmotnosti a množství zralých sekrečních granulí, rezervní potenciál populace se významně nezměnily. Bylo zřízeno. že v podmínkách zvýšené propustnosti cév, rozvoj hypoxie a fibrotické změny mezhalveolyarnyh příčky narušené rovnováhy procesu, kterým se a zrání chráněné oblasti v převaze druhé. Urychlení zrání OPT často vede ke zvýšení sekrečních granulí sestávajících z látky matrice elektronů transparentní, zatímco obsah osmiophil povrchově aktivní látky může být zanedbatelný; Laminární materiál povrchově aktivních látek je volně zabalen, přičemž zaujímá pouze 1 / 3-1 / 5 objemu sekrečních granulí. Porušení počátečních fází sekrece může vysvětlit výskyt významného počtu A2 s vakuovaným OPT. Tyto buňky mají obvykle ultrastrukturální známky degradace (bělení cytoplazmatickou matrici, edematózní otoky mitochondrií, tubulů a lamelární cytoplazmatické komplexní síť), které indikuje, že útlum intracelulárních procesů generovat povrchově aktivní látku.

Je příznačné, že snížení syntézy povrchově aktivní látky doprovázena výskytem fosfolipidů v cytoplazmatických granulích A2 neutrálních lipidů. Adekvátní odraz metabolismu lipidů v postižených plicní tuberkulózy experimentálních zvířat a u lidí je akumulace v alveolech a materiál Bron-hoalveolyarnogo výplach lipofagov-makrofágů (pěnových buněk) různého stupně zralosti. Paralelní pozorováno významné zvýšení obsahu laváži neutrálních lipidů a snížení podílu celkových fosfolipidů.

Jeden z prvních známek degradace povrchově aktivní látky v experimentální a klinické respirační tuberkulózy je ztráta jeho schopnosti tvořit membránové struktury podkladový materiál. Místo toho, povrch plicních sklípků v alveolárních makrofágů fagozómech přímo v bronchoalveolární laváže materiálu lze vidět stočený do kuliček membránu ( „obří vrstvené koule“) bez charakteristického trojrozměrné uspořádání. Hloubka destrukčních změn v systému povrchově aktivních látek je rovněž indikována frekvencí detekce v proplachování deflované A2. Tato data korelují s výsledky biochemických a fyzikálně-chemických studií plicních povrchově aktivních látek.

Při zohlednění všech odhalených znaků, charakterizujících stav systému povrchově aktivních látek byly zjištěny tři stupně jeho porušování: drobné, těžké, rozšířené. To odráží zvýšené riziko vývoje respiračního selhání závislého na povrchově aktivních látkách u pacientů s pokročilými destrukčními formami onemocnění.

Výsledky výzkumu ukazují, že procesy, které jsou spojeny se zvýšením propustnosti pro vzduchovou bariéru, jsou základem poruch, které vznikají v plicním systému surfaktantu při tuberkulóze:

• poškození surfaktantu na alveolárním povrchu;
• změna metabolismu a poškození A2;
• porušení mechanismů odstranění z alveolů vyhořelého povrchově aktivního činidla.

Současně studie prokázaly, že hlavní cytologický mechanismus, který podporuje funkční potenciál systému povrchově aktivních látek při změněném zánětu tuberkulózy, snadno zvyšuje počet hypertrofických A2. Převážně vzdálený od specifického zaměření plicního parenchymu.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetické aspekty náchylnosti k tuberkulóze

Než začneme analýzu současného stavu výzkumu v oblasti mechanismů protituberkulózní imunity a imunogenetiky tuberkulózy, považujeme za nezbytné zabývat se některými společnými pozicemi.

• Za prvé, mykobakterie, jak je známa, se množí a kolabují hlavně v makrofágách. Velmi málo údajů (a jsou to rozporuplné) to naznačuje. že existují některé faktory, které mohou mykobakterium zničit extracelulárně.
• Za druhé, neexistují žádné silné důkazy o tom, že neutrofilní fagocytární systém hraje významnou roli při ochraně před infekcí tuberkulózou.
• Zatřetí, neexistují žádné silné důkazy o tom, že antituberkulózní protilátky mohou buď zničit mykobakterium extracelulárně, nebo podporovat intracelulární destrukci v makrofágách nebo jiném typu buňky.
• Za čtvrté - existuje mnoho faktů, které tuto doložku podporují. že centrální vazba proti tuberkulózní imunitě je T-lymfocyty a že vyvíjejí svůj regulační vliv prostřednictvím fagocytového systému.
• Pátá - existuje řada důkazů, že dědičné faktory hrají významnou roli v infekci tuberkulózy.

Údaje, které svědčí o významné roli genetických faktorů v náchylnosti k tuberkulóze u lidí, jsou dostatečně přesvědčivé. Především to svědčí skutečnost, že s extrémně vysokou mírou infekce M. Tuberculosis (přibližně jedna třetina dospělé populace planety) se choroba vyvíjí pouze u malé části lidí. To je také naznačeno odlišnou mírou náchylnosti k infekci v různých etnických skupinách a dědičností náchylnosti a rezistence k tuberkulóze u rodin s vícečetnými případy onemocnění. Konečně důkazem této situace je významně zvýšená shoda s klinicky vyjádřenou tuberkulózou u monozygotních (identických) dvojčat ve srovnání s dizygotou.

Tradiční genetické studie tuberkulózy

Úloha hlavního histokompatibilního komplexu a NRAMP *

Identifikace genů a jejich alel, jehož exprese je závislá na citlivosti nebo odolnosti proti TB, je možné nejen proniknout hluboko do základních mechanismů imunitního systému a vývoj patologického procesu v tuberkulózy, ale také přiblíží ke skutečnosti, že použití metody genetické typizace identifikovat mezi zdravých osob geneticky zvýšené riziko infekce tuberkulózy, vyžadující přednostní preventivní opatření, zejména - zvláštní přístup k očkování.

* - Protein makrofágů spojených s přírodní rezistencí je makrofágový protein spojený s přirozenou rezistencí.

Existuje značné experimentální práce, která ukazuje roli počtu genetických systémů a jednotlivých genů (H2, BCG1, Tbc1, xid a kol.), V odporu (citlivost) tuberkulóze u myší. U lidí, nejvíce studoval zahrnují geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) třídy II, včetně komplexu alely rodiny HLA-DR2 (lidský) odhalilo, že poměrně vysoký stupeň spojení se zvýšeným výskytem v několika etnicky vzdálených od sebe populací, a alely HLA-DQ ovlivnit klinický obraz tuberkulózy. Nedávno byly dosaženy první úspěchy v analýze spojení s tuberkulózou u lidí genu NRAMP1. Tyto údaje jsou obzvláště pozoruhodné, protože tento gen má vysokou homologii s selektivně exprimován v makrofázích NRAMP1 myšího genomu (starý název - BCG 1, protože řídí náchylnost k M. BovisBCG), který nepochybně má vliv na citlivost na intracelulárním patogenům (včetně včetně mykobakterií).

Mutace vedoucí ke ztrátě funkce

Bylo identifikováno několik genů, které, když změny, které vedou k úplné ztrátě schopnosti kódovat funkčně aktivního produktu ( „knock-out“ gen), a to zejména trpící schopnost myší vyvinout ochrannou imunitní odpověď v průběhu infekce Mycobacterium. Jedná se o geny, které kódují IFN-γ. IL-12, TNF-a, stejně jako receptory buněk imunitního systému k těmto cytokinům. Na druhé straně, pokud je „knockout“ genů kódujících IL-4 a IL-10 v průběhu infekce tuberkulózy se nelišila od divokého (zdroj) myší typ Tyto data potvrdila na primárním ochrannou roli genetické úrovni u tuberkulózy schopnosti imunitního systému ( především T1-lymfocyty) reagují na infekci vyvoláním cytokinů typu 1, ale ne typu 2.

Byla prokázána použitelnost těchto údajů na mykobakteriální infekce u lidí. Ve velmi vzácných rodinách, ve kterých děti od velmi raného věku trpěly recidivujícími mykobakteriálními infekcemi a salmonelózou. S velmi vysokou citlivost je kvůli homozygotní nekonzervativních mutací v genech kódujících buněčné receptory pro IFN-y a IL-12, zdědil od heterozygotních rodičů těchto mutací; jak bylo možné očekávat, s tímto dědičným vzácným mutacími byly sňatky úzce spjaty. Takové hrubé porušení však vede k takové vysoké náchylnosti k infekcím, které prakticky neumožňují dítěti přežít déle než několik let. A to i v téměř sterilních podmínkách.

Stejné úvahy způsobují poněkud skeptické hodnocení samotného přístupu simulování zvířecích infekcí s knockoutovými mutacemi v genech, které hrají primární roli v ochraně proti těmto infekcím. Takové mutace vedou k vyjádření fenotypů, které nemají šanci přežít za normálních podmínek a byly by rychle vyloučeny výběrem. Takže. Myší, které nevyjadřují produkty MHC třídy II, a proto nemají normální zásobu CD4 lymfocytů. Po infekci M. Tuberculosis v krátkém čase umírá z rozšiřovaných infekcí. Velmi podobný tok tuberkulózy u lidí je pozorován s výrazným poklesem počtu buněk CD4 v pozdních stadiích AIDS. Při řešení problémů genetické určení rizikových skupin a obecně porozumět genetické příčiny zvýšenou náchylnost během normálního rozdělení populace výzkumných pracovníků se zabývá i když ne s těmi nejlepšími (z důvodu), ale docela životaschopných jedinců. Tento aspekt problému mluví ve prospěch používání tradičních experimentálních modelů pro genetickou analýzu, například mezilinárních rozdílů v toku tuberkulózy u myší.

Screening genomu a dosud neznámé geny citlivosti na tuberkulózu

Back in 1950-1960-tých let ukázaly, že dědičnost citlivosti a odolnosti vůči příznaků tuberkulózy u laboratorních zvířat je komplexní, polygenní charakter. V této situaci, v první řadě, je třeba zvolit jasně vyjádřil, „extrémně odlišné“ od citlivých a rezistentních fenotypů zvířat či jednotlivců, tedy vlastnosti nemoci, a pak zkoumat povahu jejich dědictví. Zadruhé je třeba vzít v úvahu, že a priori o tom nemáme ponětí. Kolik genů se podílí na kontrole nemoci a jak se nachází v genomu. Proto je třeba buď pomocí genetických technik předem ke snížení genetické rozmanitosti ve studované populaci, dělený sledovaných vlastností (což je možné pouze v pokusech na zvířatech), nebo screeningem kompletní genom pomocí statistických metod nejsou Mendelian a kvantitativní genetiky, nebo kombinací těchto technik. Poté, co byly vyvinuty olupování metody s použitím genomové PCR mikrosatelitní DNA obrázky a statistické zpracování a interpretaci výsledků, genetická analýza začala citlivost na tuberkulózu na novou úroveň.

Výše uvedené přístupy byly úspěšně aplikovány na posledních genetických experimentech myši lineární dvě skupiny výzkumných pracovníků. Skupina autorů CTRI spolu s kolegy z Centra pro studium rezistenci hostitele na McGill University (Montreal, Kanada) a Royal Stockholm Institute řídil první genomové myší dědí závažnosti onemocnění způsobené intravenózním podáním vysokých dávek M. Tuberculosis H37Rv kmene. Jako rodičovské linie s opačným citlivostí na tuberkulózu byly odebrány čáry A / Sn (rezistentní) a I / St (citlivé). Spojka významná citlivost byla nalezena u žen s alespoň třemi různými lokusy se nachází na chromozomech 3, 9 a 17. V poslední době spojka s lokusy v proximální části chromosomu 9 a střední části 17 chromozomů, a to bylo prokázáno, že u mužů. Nejsilnější přilnavost k citlivosti nalezeno místo chromozomu 9. Další skupina výzkumníků ve Spojených státech koná promítání myšího genomu určit povahu dědičnosti náchylnost rys M. Tuberculosa kmene Erdman. Kombinace myší kmenů C57BL / 6J (rezistentní v jejich modelu) a C3HeB / FEJ (citlivé) při analýze F2 hybridů. A potomci BC1 lokus byl mapován do chromozomu 1. Ústřední řídící závažnosti onemocnění. Po počáteční mapování přesnější lokalizace lokus bylo dosaženo za použití rekombinační analýzy a její vliv na důležitém fenotypový znak, jako je závažnost plicních lézí granulomatózní tkáně, bylo zjištěno u myší zpětného křížení (generace BC3), tj. Po genetické diverzity mezi testovaných zvířat byla signifikantně snížena pomocí genetických technik. Je důležité si uvědomit, že mapované místa. Byly označeny SST1 (náchylnost k tuberkulóze 1), i když se nachází na chromozomu 1, rozhodně neodpovídá locus NRAMP1. Důkazem toho je jak jeho umístění na chromozomu, a skutečnost, že myši C57BL / 6 jsou citlivé alele genu BCG NRAMP1, ale alela odolnost vůči M. Tuberculosis lokusu SST1.

Publikovány v posledních letech, údaje o přítomnosti v genomu myši loci, zásadním způsobem ovlivňují charakter toku na tuberkulózní proces, umožňují doufat, že významný pokrok v této oblasti a při analýze genetické náchylnosti u lidí. Fantasticky rychlý pokrok v analýze genomu pravděpodobně bude přechod z genetice tuberkulóza genetiky myší na lidskou tuberkulóza je velmi rychlá, protože úplné sekvence genomu humánní i myší prakticky dešifroval.

Interakce makrofágů-mykobakterií

Makrofágy hrají mimořádně důležitou roli při ochraně před infekcí tuberkulózou ve fázi rozpoznávání antigenů a při eliminaci mykobakterií.

Po průniku mykobakterií do plic se situace může vyvinout podle čtyř hlavních schémat:

• primární reakce hostitele může stačit k úplnému vyloučení všech mykobakterií, čímž se eliminuje možnost tuberkulózy;
• v případě rychlého růstu a rozmnožování mikroorganismů vzniká onemocnění známé jako primární tuberkulóza;
• s latentní infekcí se onemocnění nevyvíjí, ale mykobakterie přetrvávají v těle v tzv. Klidovém stavu a jejich přítomnost se projevuje pouze jako pozitivní kožní reakce na tuberkulinu;
• v některých případech jsou mykobakterie schopny přejít od stavu klidu k růstové fázi a latentní infekce je nahrazena reaktivací tuberkulózy.

První linie obrany proti infekci po Mycobacterium dosáhly dolních cest dýchacích cest jsou alveolární makrofágy. Tyto buňky jsou schopné přímo inhibovat růst bakterií, fagotsitiruya nimi. A také k účasti v široké škále buněčných odezev dobré tuberkulóza odolnost - přes prezentaci antigenu, stimulace hromadění T lymfocytů v zánětu apod Je důležité si uvědomit, že specifické mechanismy vazby virulentních a avirulentních kmenů Mycobacterium relativně s fagocyty se může měnit ..

Existuje dostatečný důkaz, že proces vytváření vakuolu nebo fagosomu M. Tuberculosis při interakci s mononukleárními fagocyty zprostředkované připojení mikroorganismu k doplnění receptor (CR1, CR3, CR4). Manózové receptory nebo jiné receptory buněčného povrchu. Interakce mezi manosy receptory fagocytujících buněk a zprostředkovaných Mycobacterium, zřejmě glykoproteinu z buněčné stěny mykobakterií - lipoarabinomannanom.

Cytokiny T-helper typu 2 - prostaglandinu E2 a IL-4 - stimulují expresi ČR a MR, a IFN-y, a naopak, inhibuje expresi a funkci těchto receptorů, což vede ke snížení adheze mykobakterií na makrofágy. Údaje o účasti na připojení bakterií k receptorovým buňkám pro proteiny povrchově aktivního činidla se dále akumulují.

Úloha molekuly CD14 (marker fagocytů) byla prokázána v modelu interakce mykobakterií s fagocyty rezistentními na mikroglie v mozkové tkáni. Bylo zjištěno, že protilátky proti CD14 zabraňují infekci mikrogliálních buněk virulentním laboratorním kmenem H37Rv. Vzhledem k tomu, CD14 molekula neproniká přes buněčnou membránu, a proto není v přímém kontaktu s cytoplasmě, je schopen přenášet signál sám indukované lipoproteinů, ale vyžaduje spolureceptor pro aktivaci intracelulárních signalizačních drah. Nejpravděpodobnějšími kandidáty na tyto ko-receptory jsou zástupci rodiny receptorů typu Toll. Lipoproteiny mikroorganismus prostřednictvím aktivace těchto receptorů na jedné straně může potencovat obranné mechanismy hostitele, na druhé straně - přes indukci apoptózy vede k poškození tkáně. Zároveň je schopna inhibovat apoptózu imunitní odpovědi eliminační reakce zapojené do imunitní buňky, čímž se minimalizuje poškození poškození tkáně.

Navíc k výše uvedenému je zřejmě pravděpodobné, že tzv. Scavengerové receptory hrají důležitou roli v procesu připevňování mykobakterií na fagocyty. Které jsou umístěny na povrchu makrofágů a mají afinitu pro řadu ligandů.

Osud M. Tuberculosis po fagocytóze je potlačením růstu makrofágy. Po vstupu do fagosomu jsou patogenní bakterie ovlivněny řadou faktorů zaměřených na jejich zničení. Mezi takové faktory patří fúze fagosomu s lysosomy, syntéza reaktivních kyslíkových radikálů a syntéza reaktivních dusíkových radikálů, zejména oxid dusnatý. Smrt mykobakteria v makrofágu může nastat několika mechanismy v důsledku komplexních cytokinem zprostředkovaných interakcí mezi lymfocyty a fagocyty. Je možné, že schopnost mykobakterií, aby se zabránilo toxické účinky reaktivních radikálů kyslíku a dusíku je klíčovým krokem při přechodu na latentní fázi infekce. Makrofágů schopnost inhibovat růst M. Tuberculosis významně závisí na stupni aktivace buněk (alespoň částečně) a bilance cytokinů (zejména asi od destiček odvozený růstový faktor alfa (TGF-α) a IFN-y).

Důležitou součástí mechanismu antimykobakteriální aktivity makrofágů je zřejmě apoptóza (programovaná buněčná smrt). V modelu kultivace M.bovis BCG v monocytech bylo prokázáno, že apoptóza (ale ne nekróza) makrofágů je doprovázena poklesem životaschopnosti fagocytovaných mykobakterií.

Úloha T-lymfocytů v antituberkulózní imunitě

T-lymfocyty jsou známy jako hlavní složka získané imunity v případech infekce tuberkulózy. Imunizace experimentálních zvířat mykobakteriálními antigeny a průběh tuberkulózní infekce jsou doprovázeny tvorbou antigen-specifických CD4 ⁺ a CD8 ⁺ lymfocytů .

Nedostatek CD4 lymfocytů a v menší míře CD8, pozorované v KO myší geny pro CD4, CD8, MHCII, MHCI, jakož i zavedení protilátek specifických pro antigeny CD4 nebo CD8, vede k významnému snížení odolnosti myší vůči infekci M. Tuberculosis. Je známo, že u pacientů s AIDS, které jsou charakterizovány nedostatkem lymfocytů CD4 ⁺, všimněte extrémně vysokou chuvstvitelnostα tuberkulóze. Relativní podíl lymfocytů CD4 ⁺ a CD8 ⁺ v ochranné imunitní odpovědi může v různých stádiích infekce liší. Tak, plicní granulom u myší infikovaných M. BovisBCG, v časných stádiích infekce (2-3 týdnů) převládají T lymfocytů CD4 ⁺. A v pozdějších fázích se zvyšuje obsah lymfocytů CD8 ⁺. Když adoptivní transfer lymfocytů CD8 ⁺, a to zejména jejich subpopulace CD44 ^hl, protektnvnoy vykazují vysokou aktivitu. Kromě lymfocytů CD4 ⁺ a CD8 ⁺, dalších subpopulací lymfocytů, zejména γδ lymfocyty a CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-omezen MHC CD1. Zdá se také, aby přispěly k ochranné imunity proti tuberkulóze infekci. Mechanismy působení efektorových T-lymfocytů se především omezují buď na produkci rozpustných faktorů (cytokiny, chemokiny) nebo cytotoxicity. V mykobakteriálních infekcí dochází k přednostní tvorbě T1, která se vyznačuje produkcí cytokinů IFN-y a TNF-a. Oba cytokiny mohou stimulovat makrofágů antimykobakteriální aktivitu než. V první řadě, a je v důsledku ochranného účinku počet CD4. Kromě toho, IFN-γ je schopen potlačit závažnost zánětlivých reakcí v plicích, a tím snížit závažnost infekce TB. TNF-α je pro granulomoobrazovaniya, plné makrofágů spolupráci a lymfocyty a záštitu tkáně od nekrotické změny nutné. Spolu s ochranným účinkem, TNF-α má také „patologický“ efekt. Její produkty mohou vést k horečka, ztráta hmotnosti a poškození tkáně - příznaky spojené s TBC. T-buňky nejsou jediným zdrojem TNF-a. Jejími hlavními výrobci - makrofágy. Účinek TNF-a je do značné míry dána mírou produkce dalších cytokinů typu 1 a 2 v zánětu. Výhodné je produkce cytokinů a neexistence výroby typu 1 cytokinů typu 2 TNF-a má ochranný účinek, a pro simultánní výstup typu 1 a 2 cytokinů - destruktivní. Vzhledem k tomu, jak je uvedeno výše, s výhodou Mycobacterium stimulovat lymfocyty T1 při mykobakteriální infekce obvykle není doprovázeno zvýšením produkce IL-4 a IL-5. Ve stejné době, s těžkými formami infekce, stejně jako její zlepšení může být lokální a systémová zvýšení produkce IL-4 a IL-5. Je zvýšená produkce cytokinů typu 2 vyvolat závažnější průběh TBC nebo jeho důsledku toho není jasná.

Cytotoxicita proti infikované cílové buňky mají buněk CD8 ⁺, jakož i „neklasické“ lymfocytů CD8 ⁺, -restricted molekul na CDlb lymfocyty CD4 ⁺ CD8 ⁺ lymfocyty jsou CD4 ⁺. Cytotoxicita hodnota záštitu tuberkulózou označuje snížit cytotoxickou aktivitu lymfocytů CD8 ⁺ a obsah perforin v TB nemocných ve srovnání s zdravých dárců. Je nezbytné, aby odpověď na otázku, jak lyži infikovaných cílových buněk může ovlivnit průběh infekce, pokud to vede k poklesu v chovném rychlosti mykobakterií, které jsou intracelulární parazity, nebo naopak, přispívají k východu z mykobakterií infikovaných makrofágů a infekce všech nových buněk. Tyto S. Silnější (1997). Zdá se, že může přispět k pochopení problému. Prokázaly autoři. že v cytotoxických lymfocytů obsahuje granulizina molekulu, která má baktericidní účinek na Mycobacterium. Pro granulizina proniknutí do infikovaných buněk vyžaduje sekreci lymfocyty proteinů tvořících póry v membráně cílových buněk. To znamená, že údaje o okamžité destrukci mykobakterií (makrofágy), jsou nejprve získány T-lymfocytů-E, a tím i možnost přímé účasti T lymfocytů v záštitou během mykobakteriálních infekcí.

Regulace imunitní odpovědi T-buněk

Reakce T lymfocytů a produkci efektorových cytokinů regulovaných cytokinů produkovaných buňkami prezentujícími antigen, včetně makrofágů infikovaných. IL-12 posouvá diferenciaci T-lymfocytů směrem k tvorbě Thl buněk a stimuluje produkci IFN-γ. Infekce myší IL-12 ^% M. Bovis BCG, vede k progresivnímu rozvoji infekce, zvýšené šíření mykobakterií a je doprovázena nedostatek granulomoobrazovaniya v plicích. U myší, IL-12p40 ^% infikovaných M. Tuberculosis, poznamenat, nekontrolovaný růst mykobakterií, vztahující se k porušení jak přirozené odolnosti a získané imunity a je vzhledem k výraznému snížení produkce prozánětlivých cytokinů IFN-gama a TNF-beta. Naopak podání rekombinantního IL-12 myším a následná infekce M. Tuberculosis Erdmann má za následek zvýšení jejich rezistence na infekci.

IL-10 je regulační cytokin, který stimuluje vývoj humorálních imunitních reakcí a potlačuje mnoho reakcí buněčné imunity. Má se za to, že vliv IL-10 na odpověď T-buněk mohou být zprostředkovány působením na makrofágy: IL-10 inhibuje prezentaci makrofágy antigen a inhibuje syntézu makrofágů prozánětlivého TNF-a cytokinů, IL-1, IL-6, IL-8 a IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 má také antiapoptotický účinek. Taková řada opatření, jak se zdá, je stanovit významný účinek IL-10 na intenzitu dobrého tuberkulózy imunity, ale data o závislosti ochranné imunity u produkce IL-10 je velmi rozporné.

TGF-β je jedinečný faktor potlačení buněčné imunity. Úroveň jeho výroby koreluje se závažností tuberkulózy, a léčení myší infikovaných M. Tuberculosis, anti-TGF-beta protilátky nebo přírodní TGF-β inhibitory koriguje snížil odpověď T-buněk.

Je třeba poznamenat, že efektorová role T-lymfocytů není omezena na produkci cytokinů a buněčné cytotoxicity. Další procesy, ke kterým dochází při vytváření přímého kontaktu T-lymfocytů a makrofágu, stejně jako produkce chemokinů T-lymfocyty, mohou významně přispět k rozvoji lokálních zánětlivých reakcí. Druhá z nich jsou následkem nejen reakce makrofágů a T-lymfocytů. Neutrofily, eozinofily, fibroblasty, epiteliální a jiné buňky mohou být aktivními účastníky procesů, které se vyskytují v plicích v případech infekce tuberkulózy.

Morfologické studie procesu tvorby granulí, stejně jako výsledky stanovení dynamiky tvorby specifické odpovědi T-buněk nám umožňují podle našeho názoru identifikovat několik fází interakce mykobakterií s makroorganismem. První je charakterizována progresivním množením mykobakterií v nepřítomnosti specifické reakce T-lymfocytů a trvá přibližně 2-3 týdny. Druhý nastává po vzniku zralých T-lymfocytů a je charakterizován stabilizací růstu mykobakterií. Zpravidla se jedná o fázi dekompenzace, která se časově shoduje s destrukturací lymfatických útvarů a s výskytem nekrotických změn v plicích. Účinek vakcíny může být způsoben snížením první fáze odezvy.