Patogeneze hepatitidy B

V patogenezi hepatitidy B lze rozlišit několik předních vazeb patogenetického řetězce:

• zavedení patogenní infekce;
• fixace na hepatocytech a pronikání do buňky;
• množení viru a jeho "zatlačování" na povrch hepatocytů, a také do krve;
• zahrnutí imunologických reakcí zaměřených na eliminaci patogenu;
• imunokomplexní léze orgánů a systémů;
• tvorba imunity, uvolnění z patogenu, zotavení.

Protože infekce hepatitidou B nastává vždy parenterálně, můžeme předpokládat, že okamžik infekce je téměř ekvivalentní pronikání viru do krve. Pokusy některých výzkumníků izolovat v hepatitidě B enterální a regionální fázi jsou špatně zakotveny. Existuje více důvodů, proč se domníváme, že v krvi proudí virus přímo do jater.

Tropismus viru hepatitidy B v jaterní tkáni, v přítomnosti předem stanovené speciálnímu složení HBsAg receptor - polypeptid, který má molekulovou hmotnost 31 000 (Ano RZ1), který má vazebnou aktivitu albuminu. Podobné albumin a zóna se nachází na membráně hepatocytů z lidské a šimpanzí játrech, než v podstatě definována tropismus a HBV lidského a šimpanzího jater.

S pronikání viru do hepatocytů se uvolňují virovou DNA, která vstupuje do hepatocytů jádro a působí jako templát pro syntézu nukleových kyselin, uvádí na trh řadu po sobě následujících biologických reakcí, jehož výsledkem je sestavení viru nukleokapsidový. Nukleokapsidový migruje přes jadernou membránu do cytoplasmy, kde konečná montáž probíhá Dánské částice - celý virus hepatitidy B.

Je třeba poznamenat, že když je hepatocyt infikován, proces může jít dvěma způsoby - replikativní a integrační. V prvním případě se objevuje obraz akutní nebo chronické hepatitidy a ve druhém případě se jedná o virus nesoucí.

Příčiny, které předurčují dva typy interakce virové DNA a hepatocytů, nejsou přesně stanoveny. S největší pravděpodobností je typ odpovědi geneticky určen.

Výsledkem interakcí stát replikativní montážní struktury korovskogo antigenu (v jádru) a úplné sestavy viru (v cytoplazmě) a poté předložení kompletního viru nebo jeho antigenu na membráně nebo na membránové struktury hepatocytů.

Předpokládá se, že replikace viru nevede k poškození buněk na úrovni hepatocytů, protože virus hepatitidy B nemá cytopatický účinek. Tuto situaci nelze považovat za jisté, protože je založen na experimentální data, která, i když neexistuje žádný důkaz o cytopatického efektu viru hepatitidy B, ale vyrábí v tkáňové kultuře, a proto nemůže být plně extrapolovány na virové hepatitidy B u lidí. V každém případě, otázka absence léze hepatocytů během replikační fáze vyžaduje další studii.

Nicméně, bez ohledu na povahu interakce viru s buňkou, dále játra nutně zahrnuty imunopatologické procesu. Tak poškození hepatocytů vzhledem k tomu, že exprese virových antigenů na membráně hepatocytů a uvolnění virových antigenů ve volném cirkulačního okruhu se zapne po sobě jdoucích buněčné a humorální imunitní odpovědi namířené nakonec odstranění viru yl organismu. Tento postup se provádí v plném souladu se všeobecnými vzorci imunitní odpovědi při virových infekcích. Pro eliminaci patogenů zahrnují cytotoxické buněčné reakce zprostředkované různými efektorových buněčných tříd: K-buňky, T buňky, NK buňky, makrofágy. V průběhu těchto reakcí je zničení infikovaných hepatocytů, který je doprovázen uvolňováním virových antigenů (HBcAg, NVeAg, HBsAg), spuštění systému protilátky, přičemž specifické protilátky se hromadí v krvi, a to zejména na krávu - anti-HBc a e antigenu - anti-HBE . Z tohoto důvodu, je uvolňování jaterních buněk virem dochází v průběhu její smrti v důsledku reakce buněčné cytolýzu.

Současně se specifické protilátky hromadí v krvi vázat antigeny viru, tvoří imunitní komplexy fagocytované makrofágy a vylučované ledvinami. Tak zde mohou být různé imunokomplexy léze, jako je glomerulonefritida, artritidy, artralgie, kožní vyrážky a další. Vzhledem k tomu, že účast specifických protilátek je očištěná organismus z patogenu a je úplné uzdravení.

V souladu s výše uvedeným koncepce patogeneze hepatitidy B všechny rozdělovače klinické varianty onemocnění přijatá pro vysvětlení znaků interakce virových a imunitních buněk subdodavatelů, jinými slovy, síla imunitní odpovědi na přítomnost virových antigenů. Podle moderních myšlenek je síla imunitní odpovědi geneticky určena a spojena s histokompatibilními antigeny prvotřídního HLA lokusu.

Předpokládá se, že za podmínek adekvátní imunitní odpověď na antigeny klinicky vyvinout akutní hepatitida s cyklickým průběhem a úplné uzdravení. Se snížením imunitní odpovědi na antigeny exprimované virovou imunitně zprostředkované cytolýzy mírně, takže neexistuje žádná účinná eliminace infikovaných jaterních buněk, což vede ke klinické manifestace nijaký s prodlouženým přetrvávání viru a může vyvinout chronické hepatitidy. V tomto případě, naopak, v případě, že geneticky podmíněné silné imunitní odpovědi a masivnost infekce (krevní transfúze) způsobit rozsáhlé poškození zóny jaterní buňky, což koresponduje s klinicky závažné a maligní formy onemocnění.

Předložená schéma patogeneze hepatitidy B je pozoruhodná svou harmonií, přesto je v něm řada kontroverzních a málo prozkoumaných okamžiků.

Sledujeme-li pojem hepatitidy B jako imunitní choroby, kterou lze očekávat zvýšení buněčné cytotoxicity reakce se zvýšením na závažnosti onemocnění. Nicméně, v těžkých forem ukazatelů buněčné imunity prudce sníží, včetně více poznámek na podzim, ve srovnání s těmi, u zdravých dětí, a indikátor K-dependentní buněčné cytotoxicity. Když maligní forma v průběhu vývoje masivní nekróze jater a jaterní kóma zvláště výrazné kompletní neschopnost blastické transformace lymfocytů pod vlivem fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoxin, a HBsAg. Kromě toho, není schopnost leukocytů migrovat v závislosti na reakční migrace leukocytů inhibici (RTML), a ukázalo dramatické zvýšení membránové permeability lymfocytů ze studií je s fluorescenční tetracyklin sondy.

Tedy, v případě, že ukazatele fluorescenční lymfocyty zdravých lidí jsou 9,9 ± 2%, a s typickým hepatitidou B s benigní samozřejmě vzroste na 22,3 ± 2,7%, pak počet maligních forem fluoreskujících lymfocytů dosahuje v průměru 63,5 ± 5,8%. Vzhledem k tomu, zvýšení propustnosti buněčných membrán jednoznačně vyhodnotit v literatuře jako spolehlivý indikátor funkčního postižení, lze dojít k závěru, že hepatitida B, a to zejména ve formě maligní, hrubé poškození dochází lymfocyty. Důkazem toho jsou i indexy cytotoxické aktivity K-buněk. Při těžké 1-2 týdnů cytotoxicity onemocnění je 15,5 ± 8,8%, zatímco u maligní formy 1. Týden - 6,0 ± 2,6, ve 2. - 22,0 ± 6,3% v norma je 44,8 ± 2,6%.

Uvedené údaje jasně ukazují výrazné poruchy buněčné imunity u pacientů s těžkou hepatitidy B. Je také zřejmé, že tyto změny se vyskytují podruhé, což vede k porážce imunokompetentních buněk toxických metabolitů a případně cirkulujících imunokomplexů.

Studie prokázaly, že u pacientů s těžkou hepatitidou, a to zejména v případě, že masivní nekróze jater, krevní sérum je klesá titr HVsAg a NVeAg a současně začne být detekován ve vysokých titrů protilátky na povrchový antigen, což je docela neobvyklé pro benigní formy onemocnění, kdy které anti-HBV se objevují pouze v 3. Až 3. Měsíci onemocnění.

Rychlé zmizení hepatitidě B virových antigenů se současným výskytem vysoké antivirových titrů protilátek, což naznačuje rozsáhlou tvorbu imunitních komplexů a jejich případné účasti na patogenezi masivní jaterní nekrózy.

To znamená, že skutečné materiály neumožňují jednoznačně léčbě hepatitis B pouze z hlediska imunopatologické agrese. A to není jen to, že tato není nalezen vztah mezi hloubky a rozsahu morfologických změn v játrech, a to na jedné straně, a na stupni buněčné imunity faktorů - na straně druhé. Teoreticky, tato skutečnost může být vysvětlena pozdější studie datum buněčné imunity, imunitní buňky, když se podrobí silných toxických účinků v důsledku zvyšující se selhání funkce jater. Lze samozřejmě předpokládat, že imunitní cytolýza hepatocytů se vyskytuje v prvních stádiích infekce, případně i před objevením klinických příznaků závažným onemocněním jater. Nicméně, takový předpoklad je nepravděpodobná, protože u pacientů s akutním (blesku) průběhu onemocnění měla obdobné indexy buněčné imunity, a navíc, morfologická studie jaterní tkáně nebyl nalezen masivní lymfocytární infiltrace současně detekovány kontinuální pole nekrotické epitel bez známek resorpce a lymfocytární agrese.

Vysvětlit morfologický obraz akutní hepatitidy pouze z hlediska imunitních buněk cytolytické velmi obtížné, takže na počátku studie nevyloučily cytotoxické účinky viru hepatitidy B

V současné době je tento předpoklad byl částečně potvrzena objevem studií virem hepatitidy B ukázaly, že četnost detekce markerů hepatitidy D je v přímém poměru k závažnosti onemocnění: Mírná forma se nacházejí v 14%, střední - 18 r, těžká - 30 maligní - u 52% pacientů. Vzhledem k tomu, že virus hepatitidy D má nekrozogennym cytopatický účinek, bylo zjištěno, že při vývoji fulminantní formy hepatitidy B koinfekce velký význam viry hepatitidy B a D.

Patogenezi hepatitidy B lze znázornit následujícím způsobem. Po průniku viru hepatitidy B do hepatocytů je na infikovaných hepatocytech T-zabijáků vyvolán imunologický záchvat, který uvolňuje lymfotoxiny směrem k jaterním buňkám.

Intimní mechanismy poškození hepatocytů u hepatitidy B nebyly dosud stanoveny. Vedoucí úlohu hrají aktivované procesy lipidové peroxidace a lysozomální hydrolázy. Výchozím bodem mohou být lymfotoxiny uvolněné z efektorových buněk, když přicházejí do kontaktu s hepatocyty, ale je možné, že samotný virus může být iniciátorem reoxidačních procesů. V budoucnu se patologický proces s největší pravděpodobností rozvíjí v následujícím pořadí.

• Interakce faktorů agrese (lymfotoxiny nebo virus) s biologickými makromolekulami (možná s složek endoplazmatického retikula membrány, které jsou schopné se účastní procesu detoxifikace, analogicky s jinými škodlivými látkami, jak bylo uvedeno v souvislosti s tetrachlormethanu).
• Tvorba volných radikálů, aktivace procesů peroxidace lipidů a zvýšení propustnosti všech hepatocelulárních membrán (cytolýzový syndrom).
• Pohyb podél gradientu koncentrace biologicky aktivních látek, - ztrátu enzymů různé subcelulární lokalizace, které uvolňují energii, draslík, atd akumulaci buněk ve sodíku, vápníku, posun pH směrem k intracelulární acidózy ..
• Aktivace a výtěžek lysozomálních hydroláz (RNA-ase, DNA-ase, katepsiny atd.) S rozpadem jaterní buňky a uvolňováním autoantigenů.
• Stimulace imunitních systémů T- a B s tvorbou specifické senzitizace T-lymfocytů na hepatální lipoprotein, stejně jako tvorba protilátek jaterních humorálních autoprotilátek.

V navrhovaném schématu patogenezi hepatitidy B jako spouštěcí faktor jsou virové antigeny, jejichž intenzivní produkty pozorované v počátečních stádiích onemocnění a celé akutní období s výjimkou maligních forem, ve kterých je produkce virových antigenů je téměř zastaví v okamžiku masivní jaterní nekrózy, což předurčuje rychlé snížení virové replikace.

Je také zřejmé, že virové antigeny aktivují imunitní systémy T- a B-. Během tohoto procesu je charakteristický redistribuce subpopulací T-lymfocytů namířených na organizaci adekvátní imunitní reakce, odstranění infikovaných hepatocytů, neutralizace virových antigenů a obnovení sanogenesis

Při reakci imunitních buněk k virovým antigenům na hepatocyty nebo membrány v průběhu replikace viru v hepatocytech, existují podmínky pro aktivaci peroxidace lipidů, řízení, jak je známo, propustnost buněčných membrán a subcelulární,

Z tohoto pohledu je pochopitelné, že taková přirozená a vysoce charakteristická pro vznik virového hepatitidy cytolýzového syndromu - zvýšená propustnost buněčných membrán

Konečným výsledkem syndromu cytolýzy může být úplná disociace oxidativní fosforylace, odtok buněčného materiálu, úmrtí jaterního parenchymu.

V převážnou většině případů však tyto procesy nedosahují takového smrtelného vývoje. Pouze v maligních forem patologického procesu onemocnění se vyskytuje jako lavina a nevratně, protože tam jsou masivní zamoření, označený imunitního procesu, nadměrná aktivace zpracovává overoxidation a lysozomální gidrodaz jevy autoimunitní agresi.

Tytéž mechanismy pozorován příznivý průběh hepatitidy B, což je jediná funkce, které jsou implementovány na kvalitativně jinou úroveň. Na rozdíl od případů masivního jaterní nekrózy, s příznivým klinickým průběhem infikovaných hepatocytů, a tím i plocha imunopatologické cytolýzy méně peroxidace lipidů amplifikován není tak významná, aktivaci kyseliny hydroláz vede pouze k omezené autolýze se zanedbatelným uvolňování autoantigenů, a v důsledku toho, bez masivního vlastní agresivity, tj všechny etapy patogeneze s příznivým samozřejmě prováděny v rámci probíhající strukturální organizaci pas renhimy játra a vázané ochranné systémy (antioxidanty, inhibitory, atd), a proto nemá tak destruktivní účinek.

Příčiny symptomů intoxikace u virové hepatitidy nejsou plně prozkoumány. Návrh rozlišovat mezi tzv primární, nebo virové, intoxikace a sekundární (výměna nebo metabolické) může být považován za pozitivní, i když to není odhalit intimní mechanismus obecného toxického syndromu. Za prvé, viry hepatitidy nemají toxické vlastnosti a za druhé, koncentrace mnoha metabolitů nemusí vždy korelovat se závažností onemocnění a stupněm příznaků toxikózy. Je také známo, že koncentrace virových antigenů není přísně korelována se závažností intoxikace. Naopak, se zvyšující se závažností onemocnění, a tudíž zvýšit stupeň toxicity, HBsAg koncentrace klesá a je nejnižší v maligních forem v době hlubokého jaterní kóma. Nicméně frekvence detekce a titry specifických antivirových protilátek závisí přímo na závažnosti onemocnění.

Intoxikace se nezdá v okamžiku registrace virových antigenů, a doba cirkulace krve antivirové IgM protilátky k antigenu a antigenu korovskomu systém E. Kromě toho, když jsou těžké a zejména maligní představují významnou část z krve pacientů se objeví i anti-HBs, který typicky nikdy nebyl pozorován s lehkými a středně závažnými formami onemocnění.

Prezentované údaje umožňuje učinit závěr, že syndrom toxikosa virové hepatitidy a hepatitidy B, zejména, nevzniká v důsledku virových antigenů v krvi a je důsledkem interakce virových antigenů s antivirových protilátek IgM. Výsledkem takové interakce, jak je známo, je tvorba imunních komplexů a případně aktivních toxických látek.

Symptomy intoxikace se vyskytují v okamžiku, kdy se objevují imunitní komplexy ve volném oběhu, avšak v budoucnu nemůže být tato korelace vysledována.

Částečné vysvětlení lze nalézt ve studii složení imunitních komplexů. U pacientů s těžkou krevní cirkulaci převážně střední systémy, a v jejich složení v nadmořské výšce toxických syndrom ovládán protilátek třídy, zatímco v recesi, a klinické projevy využití systémů stále větší, a začnou ovládat složení IgG protilátek.

Předkládaná data se týkají mechanismů vývoje toxického syndromu v počátečním období onemocnění, ale s toxikózou vyskytující se ve výšce klinických projevů mají pouze dílčí význam a zejména při rozvoji jaterní komety.

Metodou hemokultur bylo možné ukázat, že u hepatitidy B krev neustále akumuluje toxiny uvolněné z postižené rozkládající jaterní tkáně. Koncentrace těchto toxinů je úměrná závažnosti onemocnění, mají proteinovou povahu.

V období rekonvalescence se objevují protilátky proti tomuto toxinu v krvi; ale v případě jaterní kómy koncentrace toxinu v krvi prudce stoupá a protilátky v krvi nejsou detekovány.

Pathomorfologie hepatitidy B

Podle povahy morfologických změn existují tři formy akutní hepatitidy B:

• cyklická forma,
• masivní nekróza jater;
• cholestatická pericholangiolytická hepatitida.

Pokud je cyklická forma hepatitidy B degenerativní, zánětlivých a proliferačních změn, byly výraznější v lobules ke středu, zatímco hepatitidy A, které se nachází na okraji plátků, se šíří do centra. Tyto rozdíly jsou vysvětleny různými způsoby pronikání viru do parenchymu jater. Hepatitidy A virus vstupuje do jater prostřednictvím portální žíle a zasahuje do středu lalůčků, virus hepatitidy B, vstupuje přes arteria hepatica a kapiláry větvení rovnoměrně dodávat všechny segmenty, a to až do jejich středu.

Stupeň poruchy jaterního parenchymu ve většině případů odpovídá závažnosti klinických projevů onemocnění. V mírnější formy obvykle pozorovány ložiskové nekrózy hepatocytů, a při mírných a těžkých forem - zonální nekrózy (s tendencí k tvorbě fúzních mostů a nekrózy těžkých forem onemocnění).

Největší morfologické změny v parenchymu jsou pozorovány ve výšce klinických projevů, které se obvykle shodují s 1. Dekádou onemocnění. Během 2. A zejména třetího desetiletí dochází k zesílení regeneračních procesů. Do této doby nekrobiotické změny téměř zcela zmizely a začaly převažovat procesy buněčné infiltrace s pomalou následnou obnovou struktury jaterních buněk. Úplná obnova struktury a funkce jaterního parenchymu se však objevuje pouze 3 až 6 měsíců po nástupu onemocnění, nikoliv u všech pacientů.

Generalizovanou infekcí virem hepatitidy B a potvrzen detekcí HBsAg, a to nejen v hepatocytech, ale i v ledvinách, plicích, slezině, slinivky břišní, kostní dřeně, a další.

Cholestatický (periholangiolitichesky) hepatitida - speciální forma onemocnění, ve kterém se největší morfologické změny detekovaného intrahepatálních žlučových cest, a s obrazem holangiolita periholangiolita. V cholestázou forma cholestázy dojít s expanzí žlučové kapiláry s žlučové stáze v nich cholangioles proliferaci a buněčnou infiltraci kolem nich. Hepatální buňky s touto formou hepatitidy jsou mírně postiženy. Klinicky se choroba vyznačuje dlouhotrvajícím průběhem s prodlouženou žloutenkou. Ukazuje se, že příčinou takového zvláštního průběhu onemocnění je převládající vliv viru na stěny cholangiolu se zanedbatelným účinkem na hepatocyty.