Paclitaxel

Paclitaxel je léčivo, které má protinádorové vlastnosti, které se vyrábějí polosynteticky na základě přírodních surovin získaných z Taxus baccata, bobule z tisu - mahagon z rodiny tisů.

Hlavní oblast její aplikace spočívá v rovině těch léků, které jsou pro pacienty s rakovinou předepsány pro chemoterapii. Toto protinádorové činidlo je zahrnuto do léčebných režimů pro maligní léze plic, hrtanu, sliznic nosohltanu a ústní dutiny, v rakovině prsu, onkologii vaječníků atd.

Tento léčivý přípravek, který je silným mitotickým inhibitorem, produkuje stimulační účinek na procesy, v nichž jsou dimerické molekuly tubulinu zapojeny do sestavení mikrotubulů. Použití paklitaxelu také přispívá ke stabilizaci jejich struktury a vede k poklesu rychlosti dynamické reorganizace v mezifázovém stupni, což způsobuje poruchu buněčné myotonické funkce. Kvůli jejímu použití je v průběhu buněčného cyklu buněk indukován výskyt anomálních clusterů generovaných mikrotubuly a kromě toho se během mitózy vytvářejí více hvězdicových svazků mikrotubulů.

Dále probíhá další vývoj nových režimů a kombinačních vlastností podávání tohoto léčiva, což je velmi slibné, pokud jde o zajištění vysoké individualizace chemoterapie založené na molekulárně genetické genotypizaci nádorových formací.

[1], [2],

Indikace Paclitaxel

Indikace pro použití paklitaxelu jsou důsledkem vysoké míry jeho účinnosti jako léku mezi léky užívanými k léčbě všech druhů onkologů.

Takže jeho použití u rakoviny vaječníků je vhodné. V tomto případě je léčivo zahrnuto do léčby první linie s běžnou formou této maligní léze nebo se zbytkovou tvorbou nádoru nepřesahujícím 1 centimetr. Kromě toho se po laparotomii používá kombinace paklitaxelu a cisplatiny. Rakovina vaječníků s léčbou druhé linie zahrnuje použití léčiva v přítomnosti metastáz a nedostatečné dosažení míry terapeutického účinku vyvolaného standardními terapeutickými opatřeními.

Indikace pro použití paklitaxelu může být přítomnost rakoviny prsu. V podstatě, pokud jsou po léčení adjuvantní léčby léze lymfatických uzlin, standardní kombinovaná terapie; pokud se onemocnění opakovalo v pololetním období od okamžiku zahájení adjuvantní léčby. Jako léčba druhé linie - s metastatickými jevy rakoviny prsu v případě, že přijatá standardní léčebná opatření prokázala svou nesoudržnost.

Důvodem pro zařazení tohoto léčiva do léčebného režimu jako léčby druhé linie je nedostatečný účinek liposomální antracyklinové terapie v souvislosti s Kaposiho sarkomem v AIDS.

Také bylo prokázáno, že paklitaxel se používá při rakovině plic v nemalobuněčné formě s léčbou první linie. Zde je v kombinaci s ním zahrnuta cystoplatina. Léčba je však předepsána pouze těm pacientům, u nichž se předpokládá, že nebudou chirurgicky léčeni, a neposkytují rentgenovou terapii.

Jiné případy, kdy použití přípravku Paclitaxel může být odůvodněné, zahrnují šupinovitý typ rakoviny krku a hlavy, rakovinu močového měchýře v přechodné buněčné formě, maligní formace v jícnu a leukémii.

Na základě všeho výše uvedeného je zřejmé, že indikace pro použití paklitaxelu pokrývají značný počet případů onkologických onemocnění. V každé z nich vykazuje toto nebo toto, ale zpravidla poměrně vysoké, stupeň jeho účinnosti v komplexní léčbě rakoviny.

[3], [4], [5],

Formulář vydání

Forma paklitaxelu je prezentována ve formě koncentrátu, který se používá při přípravě roztoku pro jeho následné podání metodou intravenózní infuze.

V prvním mililitru léčiva obsahuje paclitaxel 6 miligramů. Vedle toho je hlavní účinnou složkou v kompozici přítomnost různých pomocných látek: dusík, ethanol bezvodý, purifikovaný makrogolglycerol ricinoleát.

Koncentrát je obsažen v injekční lahvičce z průhledného hydrolytického skla třídy I. Kapacita lékovky může být odlišná a je 5 nebo 16,7 mililitru. Kork na lahvičce je vyroben z brombutylu, nad ním je vytvořen hliníkový plášť, který tvoří víčko, ve kterém je polypropylenový kryt.

Láhev je umístěna v kartonové krabici, kde je společně s výrobcem umístěna složená fólie obsahující návod k použití léčiva Paclitaxel. Pokud jde o počet lahví takových obalů, je třeba v této souvislosti poznamenat, že se liší v určité odrůdě. Takže pokud otevřete krabici, najdete pouze jednu lahvičku o objemu 30 miligramů, ve které je 5 ml. Léčivo, nebo také, v balení více, stejnými kapacita lahvičky 10 může být také navržena jako provedení 1 lahvička 100 mg - 16,7 ml. Léčebný režim, který využívá Paclitaxel přiřaditelný dávky, četnost aplikace se může lišit a čistě individuálně pro každého konkrétního pacienta, přičemž nejvhodnější jeví schopné nějaké formy uvolňování léčiva.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paclitaxel se projevuje v protinádorovém farmakologickém účinku léčiva. Jeho použití produkuje účinek inhibice procesů mitózy a také má cytotoxický účinek. Vstup do specifických vztahů s beta-tubulínem mikrotubulů způsobuje poruchy depolymerizace tohoto proteinu, který má klíčový význam.

Účinkem paklitaxelu je, že normální dynamická reorganizace sítě tvořená mikrotubulemi je potlačena. To je mimořádně důležité, když přichází fáze mezifáze a bez níž se buňky stanou neschopnými plnit funkce během mitózy.

Charakteristickým znakem farmakologie přípravku je také skutečnost, že ve fázi mitózy vede ke vzniku několika centriolů. Paclitaxel přispívá k tomu, že mikrotubuly tvoří abnormální paprsky po celou dobu, kdy buňkový cyklus trvá, a když mitotické, vytvářejí klastry podobného vzhledového vzhledu hvězd - asterů.

Farmakodynamika Paclitaxel je dále charakterizován potlačením hematopoetických procesů v kostní dřeni. Kromě toho, jak vyplývá z výsledků experimentálních studií, má léčivo embryotoxické vlastnosti a může vést ke snížení reprodukční funkce.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetika

Podstata procesů, které charakterizují farmakokinetiku paklitaxelu, je následující.

V důsledku intravenózního podání léčiva začíná jeho koncentrace v krevní plazmě klesat, a tím dochází k odpovídajícímu dvoufázovému kinetiku.

K určení specifických farmakokinetických vlastností paklitaxelu byly provedeny studie procesů probíhajících ve 3, a také po 24 hodinách po jejich zavedení. Použité dávky byly 135 a 175 miligramů na metr čtvereční. Na základě získaných výsledků bylo možné zjistit, že s prodloužením dávky, ve které byla infúze provedena, s průchodem delším než 3 hodiny, byla nefarmakokinetika léčiva nelineární. 30% zvýšení dávky, tj. 135 až 175 mg / m 2, vedlo ke zvýšení Cmax o 75% a AUC u 81.

Vykonávání několika opakovaných léčebných postupů, jak bylo také zjištěno, nezpůsobuje tendenci k rozvoji kumulativního účinku v důsledku užívání drogy.

Navíc bylo zjištěno, že paklitaxel se váže na proteiny o 89-98 procent.

Farmakokinetika paklitaxelu dosud nebyla dostatečně studována. Dostupné informace ospravedlňují předpoklad, že je biotransformován v játrech, v důsledku čehož se tvoří hydroxylované metabolity. Zanechává tělo společně s odstraněním žluči.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dávkování a aplikace

Způsob aplikace a dávky paklitaxelu je regulován řadou praktických předpisů, které je třeba dodržovat při léčbě touto drogou.

Je třeba poznamenat, že před začátkem okamžitého zahájení léčby musí předcházet specifická přípravná doba, během níž je bez výjimky podána předepisování pacientům, kterým byl předepsán přípravek Paclitaxel. Její podstatou spočívá ve skutečnosti, že pro zabránění výrazné reakci přecitlivělosti se používají antihistaminové a glukokortikosteroidní přípravky antagonistů H2 histaminových receptorů. Příkladem toho je to, že 12 až 6 hodin před infuzí se dexamethason podává v dávce 20 miligramů. Alternativou k dexamethasonu je difenhydramin (50 mg) nebo jiné léky s podobným účinkem. A také od 30 minut do jedné hodiny - intravenózně ranitidin 50 mg. Nebo cimetidinu v množství 300 miligramů.

Infuzní roztok se připravuje před zahájením podávání paklitaxelu.

K tomu je koncentrát kombinován s 0,9% roztokem chloridu sodného. Povoleno v kombinovaném přípravku jako 5% roztokem dextrózy, roztok dextrózy v roztoku chloridu sodného pro injekce, a přidání Ringerův roztok s 5 procent roztoku dextrosy, konečná koncentrace, která by měla být 0,3 až 1,2 mg / ml.

Úvod Paclitaxel se provádí intravenózní infuzí, v níž má lék v jediné dávce 135-175 mg / m2 vstoupit do těla po dobu 3 až 24 hodin. Každý kurz je od předchozí přestávky oddělen nejméně 21 dní. Lék se používá, dokud počet neutrofilů v krvi není menší než 1500 / μl a destičky jsou 100 000 / μL.

Léčba tímto lékem Kaposiho sarkomem v AIDS probíhá zavedením 100 mg / m 2 po dobu 3 hodin v 14-denních intervalech.

Způsob podávání a dávka tohoto antineoplastického činidla může být odlišný na základě anamnézy, povahy onemocnění, stupně a závažnosti každého jednotlivého pacienta, faktorů individuální tolerance ke složkám paklitaxelu.

[25], [26], [27],

Používejte Paclitaxel během těhotenství

Použití paklitaxelu během těhotenství by mělo dojít k znepokojení alespoň na základě skutečnosti, že i přes prokázanou účinností jako prostředek, jak pomoci léčit mnoho forem rakoviny, je v současné době není plně pochopen všechny mechanismy v lidském těle. A pro ženu v situaci, kdy je její tělo obzvláště zranitelné, jakákoliv hrozba ze strany vnějšího vlivu získává do určité míry zvýšenou hodnotu. Stejné tvrzení se týká budoucnosti malého muže, za nějž je zodpovědná.

Tento lék na základě stávajících kritérií pro posouzení možného dopadu na dítě v průběhu vývoje plodu (FDA), je zařazena do kategorie D. Z toho vyplývá, že i přes důkazy o existenci rizika pro plod může být odůvodněno v určitém souboru faktory a okolnosti Paclitaxelum . Lék je předepsán, pouze pokud je otázka o životě a smrti ženy čekající na dítě nebo jestli je pravděpodobnost, že očekávané pozitivní změny pro ni v co možná nejmenším rozsahu mohou mít negativní důsledky pro plod.

Vzhledem k tomu, že přípravek experimentálně potvrzuje fetotoxické a embryotoxické vlastnosti, použití přípravku Paclitaxel v těhotenství je předepsáno pouze ve výjimečných případech. Žena během léčby by měla používat spolehlivé metody antikoncepce a během laktace je nutné přestat kojit dítětem po celou dobu léčby.

Kontraindikace

Kontraindikace použití paclitaxelu může být způsobeno v první řadě v důsledku individuální přecitlivělosti, pokud jde o léčiva, a na léčbu, v dávkové formě, která má přítomnost makrogolglitserola ricinoleát.

Paklitaxel patří do seznamu těchto přípravků, které jsou odstraněny z léčení sarkomu obvodu Kaposiho být schopný se vyskytují v AIDS, pokud neutrofily indikátory zaznamenané v léčbě Khodnev, vyznačující se tím, množství nepřesahujícím 1000 / l.

Co ještě třeba poznamenat, s ohledem na počáteční množství, v němž neutrofily jsou přítomny, je to, že v případě, že jsou v pevných nádorových útvarů nedosahují 1500 / l, tato skutečnost se vztahuje k řadě léčiva nepřijatelné pro použití v léčbě.

Aplikujte paklitaxel se všemi možnými opatřeními, která umožňují trombocytopenii méně než 100 000 / μL. Pokud je jeho kvantitativní index nižší než spodní hranice 1500 / μl, je lék zřetelně kontraindikován.

Pod zákaz je v případě selhání jater v důsledku závažné srdeční ischemie, arytmií a prodělal infarkt myokardu u pacienta v době kratší než šest měsíců.

Odmítnutí užívání paklitaxelu se také doporučuje během těhotenství, během laktace a laktace.

Existují také některé případy, které nejsou přímo kontraindikovány, ale vyžadují zvýšenou pozornost při podávání paklitaxelu. Jedná se o chronické srdeční selhání, angínu, poruchy srdečního rytmu. To zahrnuje řadu infekčních onemocnění.

Jako všechny ostatní léky má paklitaxel své silné a slabé stránky a vykazuje agresivní radikální působení, což je přesně to, co odlišuje mnoho léků užívaných v protirakovinové léčbě. Současně se však náklady na takto dosaženou účinnost často stávají nejrůznějšími nežádoucími účinky. Proto existují kontraindikace užívání paklitaxelu a speciální předpisy zaměřené na prevenci a snížení možnosti všech doprovodných negativních jevů.

[23], [24]

Vedlejší efekty Paclitaxel

Jak často a jakým stupněm projevujících se vedlejších účinků paklitaxelu se projevují, jsou významně podmíněny skutečností, že se liší v závislosti na dávce.

Během prvních hodin po podání léku je možné vyvinout alergickou reakci, jako je bronchospazmus, snížení krevního tlaku, propláchnutí na obličej, bolest v hrudní kůži, vyrážka na kůži.

Tyto orgány v lidském těle, které se účastní v procesech souvisejících s výkonem hematopoetické funkce, může ukázat svou specifickou reakci na použití drogy ve formě anémie, trombocytopenie a neutropenie. Hlavním faktorem, kvůli kterému je třeba omezit zvýšení dávky, je to, že aplikace zvýšených dávek vede k inhibici funkce kostní dřeně, že jeho granulocytové klíčky jsou obzvláště ovlivněny jeho toxickým účinkem. Úroveň obsahu neutrofilů dosáhne v mimořádně nízké hladině v časovém intervalu od 8. Do 11. Dne, po kterém následuje normalizace po uplynutí třítýdenní lhůty.

Charakteristická symptomatologie v průběhu léčby použitím paklitaxelu je vlastně kardiovaskulárním systémem. Nežádoucí účinky se zobrazují jako vzhled nepříznivé dynamiky změn, ke kterým dochází s arteriálním tlakem, zejména s tendencí k jeho snížení. Zvýšení krevního tlaku je zaznamenáno v několika případech. Výsledkem podávání léku je výskyt rychlého srdečního rytmu, bradykardie, fenoménu atrioventrikulární blokády, vývoje vaskulární trombózy a tromboflebitidy. Změny srdečního rytmu jsou zaznamenány na elektrokardiogramu.

Kvůli aktivnímu působení léčiva v těle je centrální nervový systém napaden z jeho strany. Toto je hlavně případ parestézie. Příležitostně se záchvaty objevují jako "grand mal", záchvaty ataxie, encefalopatie, poškození zraku, stejně jako vegetativní neuropatie. Ten zase často působí jako příčina paralytické střevní obstrukce a ortostatické hypotenze.

Paclitaxel může negativně ovlivnit funkci jater, což vede k aktivaci jaterních transamináz (především AST), alkalické fosfatózy a bilirubinu v krevním séru. Možná jaterní encefalopatie a hepatonekróza.

Respirační systém reaguje na působení léčiva s plicní fibrózou, intersticiální pneumonií, výskytem plicní embolie. Pokud se paklitaxel užívá současně s radioterapií, existuje zvýšené riziko vzniku radiační pneumonitidy.

Výsledná dysfunkce trávicího systému se odráží ve vzplanutí nevolnosti, zvracení průjem, zácpa, vývoj anorexie.

Výskyt vedlejších účinků může být poražen a muskuloskeletální systém, sto se projevuje myalgií a artralgií.

Nežádoucí účinky Paclitaxel může ovlivnit různé orgány a systémy těla a má vážné důsledky. Proto je velmi důležité, aby užívání léku bylo prováděno pod lékařským dohledem as pečlivě vybranou dávkou, která vede k co největšímu pozitivnímu výsledku a současně negativně ovlivňuje stav pacienta.

Předávkovat

K určení optimálního režimu a požadovaných dávek Paclitaxelu pro každého jednotlivého pacienta jsou použity informace uvedené v odborné literatuře. Úkolem zdravotnického odborníka v tomto ohledu je zvolit co nejnižší možnou dávku, která přispívá k pozitivnímu vývoji hojení a zároveň, aby se zabránilo vzniku negativních důsledků, které mohou mít své místo, v případě potřeby překročit optimální množství léku.

V případě zavedení nepřiměřeně vysokých dávek je předávkování charakterizováno určitým seznamem symptomatických projevů.

Lék, když se dostane do lidského těla v nadměrném množství, způsobuje významné snížení aktivity procesů spojených s hematopoetickou funkcí kostní dřeně.

Ovlivňuje se také centrální nervový systém, přičemž odpovědí je vývoj periferní neuropatie.

Vyskytuje se výskyt mukositidy, při které dochází ke vzniku zánětlivých procesů v sliznících různých vnitřních orgánů a dochází k jejich ulceraci.

Aby se zabránilo takovým negativním důsledkům předávkování během léčebného období, ve kterém je paklitaxel používán, mělo by být prováděno nepřetržité lékařské sledování stavu pacienta. Zvláštní pozornost je věnována množství neutrofilů v krvi. Pokud jsou jejich hodnoty nižší než 500 / mm3 po dobu delší než jeden týden nebo pokud je závažně postižena periferní neutropenie, měly by být provedeny další kúry s 20% snížením dávky.

Předávkování Paclitaxel neposkytuje žádnou specifickou léčbu, povaha všech léčebných opatření je symptomatická. Antidotum k drogu dosud neexistuje.

[28], [29], [30], [31]

Interakce s jinými léky

Na základě studií Paklitaxel interakce s jinými léky, lze tvrdit, že pokud se podává po jeden po druhém Paclitaxel a cisplatina myelotoxickou účinek různých infuze vyšší stupeň, když se provádí v pořadí - první cisplatiny, následovala paclitaxel. Celková clearance těchto pacientů v tomto ohledu byla v průměru přibližně o 20 procent nižší.

Když byl dříve podán cimetidin před infuzí léčiva, celkový klírens paklitaxelu v jeho průměrných hodnotách změn neprošel.

Údaje z in vivo, in vitro může naznačovat, že metabolické procesy Paclitaxel inhibována její komplexní aplikace s léky, které inhibují mikrozomální oxidaci, a to, verapamil, diazepam, ketokonazol, chinidin, cyklosporin, cimetidin, a tak dále.

V případech, kdy je použití léčiva doprovázené současně se zahrnutím léčebného režimu, jako dexamethason, ranitidin, difenhydramin, není v žádném případě nemá žádný vliv na jeho vazby na proteiny v krevní plazmě.

Interakce Paclitaxel s jinými léky, v závislosti na vytvořených kombinacích, může zvýšit nebo dokonce snížit závažnost určitých aspektů jeho užívání. V některých případech to může pomoci dosáhnout lepšího terapeutického účinku léku, zatímco v jiných může vést ke snížení účinnosti jeho užívání. Všechny tyto faktory je třeba vzít v úvahu při přípravě racionálního léčebného plánu.

[32], [33], [34], [35],

Podmínky skladování

Droga je silný lék, a to proto, že, v souladu s kritérii zvláštních podmínek, ve kterých by měly být přípravky uloženy, patří do skupiny B. To znamená, že podmínky skladování paklitaxelu v první řadě vyžaduje zvláštní bezpečnostní opatření, jakož i skutečnost, že musí být odděleně od všech ostatních farmakologických přípravků.

Takové specifické vlastnosti, jako skutečnost, že některé z jednotlivých komponent v Paklitaxel může způsobit extrakci di-2-geksilftalata (degP) zvláčněných nádob, které jsou zhotoveny z polyvinylchloridu nemůžeme ignorovat. A čím déle je lék uložen v takovém kontejneru, tím více jeho koncentrace se zvyšuje v roztoku, a proto je DEHP vypláchnut stále se zvyšujícím se stupněm. Na tomto základě, jak ukládat a používat pro zavedení drogy potřebujete zařízení, při výrobě kterého nebyl použit polyvinylchlorid.

Podmínky uchovávání přípravku Paclitaxel v ostatních případech se v zásadě neliší od základních pravidel a zásad, které je třeba dodržovat při léčbě mnoha léků. To se týká především potřeby zajistit vhodný teplotní režim (v tomto případě je to 25 stupňů Celsia) a vyloučit světlo. Tradiční je také doporučení držet léky tam, kde nemohou spadnout do rukou dětí.

[36], [37], [38]

Skladovatelnost

Doba použitelnosti léčivého přípravku je 2 roky ode dne výroby uvedené na obalu. Přípravek Paclitaxel nepoužívejte po uplynutí uvedeného data expirace.