Paklitaxel

Paklitaxel je lék s protinádorovými vlastnostmi, vyrobený polosynteticky z přírodních surovin získaných z Taxus baccata, tisu - červeného stromu z čeledi tisovitých.

Jeho hlavní oblastí použití jsou léky předepisované pro chemoterapii pacientům s onkologickými onemocněními. Toto protinádorové činidlo je součástí léčebných režimů pro maligní léze plic, hrtanu, sliznic nosohltanu a ústní dutiny, rakoviny prsu, onkologie vaječníků atd.

Tento lék, jakožto silný mitotický inhibitor, má stimulační účinek na procesy, ve kterých se dimerní molekuly tubulinu podílejí na sestavování mikrotubulů. Použití paklitaxelu také pomáhá stabilizovat jejich strukturu a vede ke snížení rychlosti dynamické reorganizace v interfázové fázi, což způsobuje narušení buněčné miotické funkce. V důsledku jeho použití je v průběhu životního cyklu buněk indukován výskyt abnormálních shluků vytvořených mikrotubuly a navíc se během mitózy tvoří vícečetné hvězdicovité shluky mikrotubulů.

Probíhá další vývoj nových režimů a kombinatorických vlastností pro podávání tohoto léku, což je velmi slibné z hlediska zajištění vysoké individualizace chemoterapie na základě molekulárně genetické typizace nádorových útvarů.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikace Paklitaxel

Indikace pro použití paklitaxelu jsou určeny jeho vysokým stupněm účinnosti jako léku mezi těmi, které se používají k léčbě všech druhů onkologie.

Proto je vhodné jej použít u rakoviny vaječníků. V tomto případě je lék zařazen do terapie první volby u rozšířené formy této maligní léze nebo u reziduálního nádorového útvaru nepřesahujícího 1 centimetr. Kromě toho se po laparotomii používá kombinace paklitaxelu a cisplatiny. Rakovina vaječníků s terapií druhé volby zahrnuje použití léku v přítomnosti metastáz a nedostatečného dosaženého terapeutického účinku standardními terapeutickými opatřeními.

Indikací pro použití paklitaxelu může být přítomnost rakoviny prsu. Především při lézích lymfatických uzlin po ukončení adjuvantní léčby, standardní kombinované terapie; pokud došlo k relapsu onemocnění do šesti měsíců od zahájení adjuvantní terapie. Jako druhá volba léčby - při metastatických projevech rakoviny prsu v případě, že přijatá standardní terapeutická opatření prokázala svou nedostatečnost.

Důvodem pro zařazení tohoto léku do léčebného režimu jako terapie druhé volby je dále absence požadovaného účinku lipozomální antracyklinové terapie v souvislosti s Kaposiho sarkomem u AIDS.

Paklitaxel je také indikován v první linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic. Zde je cystoplatina součástí kombinace. Lék je však předepisován pouze pacientům, kteří nemají podstoupit chirurgický zákrok a nepředpokládá se rentgenová terapie.

Mezi další případy, kdy může být použití paklitaxelu odůvodněné, patří dlaždicobuněčný karcinom krku a hlavy, přechodobuněčný karcinom močového měchýře, maligní nádory jícnu a leukémie.

Na základě výše uvedeného je tedy zřejmé, že indikace pro použití paklitaxelu pokrývají značný počet případů onkologických onemocnění. V každém z nich lék vykazuje jeden či druhý, ale zpravidla poměrně vysoký stupeň své účinnosti jako součást komplexní léčby rakoviny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formulář vydání

Paklitaxel je dostupný ve formě koncentrátu, který se používá k přípravě roztoku pro následné podání intravenózní infuzí.

1 mililitr léčiva obsahuje 6 miligramů paklitaxelu. Kromě této hlavní účinné látky obsahuje složení různé pomocné látky: dusík, bezvodý ethanol, čištěný ricinoleát makrogolglycerolu.

Koncentrát je obsažen v lahvičce vyrobené z průhledného hydrolytického skla třídy I. Objem lahvičky se může lišit a je 5, respektive 16,7 mililitrů. Zátka na lahvičce je vyrobena z brombutylu, na jejímž vrcholu je nanesena hliníková skořepina, která tvoří uzávěr s polypropylenovým víčkem.

Lahvička je umístěna v kartonové krabici, kam výrobce také vkládá složený list obsahující návod k použití léku Paclitaxel. Pokud jde o počet lahviček v takovém balení, je třeba poznamenat, že se také liší v určitém množství. Pokud tedy krabici otevřete, najdete v ní pouze jednu 30miligramovou lahvičku, která obsahuje 5 ml léku, nebo ve větším balení může být 10 lahviček s podobnou kapacitou. Nabízí se také možnost 1 lahvičky na 100 mg - respektive 16,7 mililitrů. Léčebný režim, ve kterém se Paclitaxel používá, předepsané dávkování a frekvence užívání se mohou lišit a být pro každého konkrétního pacienta přísně individuální, díky čemuž může být ta či ona forma uvolňování léku nejvhodnější.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paklitaxel se projevuje protinádorovým farmakologickým účinkem léčiva. Jeho použití vyvolává účinek inhibice procesů mitózy a má také cytotoxický účinek. Vstupem do specifických vazeb s mikrotubuly beta-tubulinu způsobuje narušení depolymerace tohoto proteinu, což má klíčový význam.

Účinek paklitaxelu spočívá v potlačení normální dynamické reorganizace sítě mikrotubulů. To je zásadní v době, kdy dochází k interfázi, a bez toho nejsou buňky schopny fungovat během mitózy.

Charakteristickým rysem farmakologie léku je také to, že vede k tvorbě několika centriolů ve fázi mitózy. Paklitaxel podporuje tvorbu abnormálních svazků mikrotubulů po celou dobu buněčného cyklu a během mitózy tvoří shluky, které svým vzhledem připomínají hvězdy - astry.

Farmakodynamika Paklitaxel se také vyznačuje potlačením hematopoetických procesů v kostní dřeni. Kromě toho, jak je patrné z výsledků experimentálních studií, má lék embryotoxické vlastnosti a může vést ke snížení reprodukční funkce.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetika

Podstata procesů, které charakterizují farmakokinetiku paklitaxelu, je následující.

V důsledku intravenózního podání léku se jeho koncentrace v krevní plazmě začíná snižovat způsobem odpovídajícím bifázické kinetice.

Za účelem stanovení specifických farmakokinetických vlastností paklitaxelu byly provedeny studie procesů probíhajících 3 a 24 hodin po jeho podání. Použité dávky byly 135 a 175 miligramů na metr čtvereční. Na základě získaných výsledků bylo možné konstatovat, že se zvýšením dávky, při které byla infuze prováděna, se po více než 3 hodinách farmakokinetika léku stala nelineární. 30% zvýšení dávky, tj. ze 135 na 175 mg/m², vedlo ke zvýšení Cmax o 75 procent a AUC o 81.

Provedení několika opakovaných léčebných cyklů, jak bylo také zjištěno, nezpůsobuje tendenci ke kumulativnímu účinku v souvislosti s užíváním léku.

Kromě toho bylo zjištěno, že se paklitaxel váže na bílkoviny z 89–98 procent.

Farmakokinetika paklitaxelu nebyla dosud dostatečně studována. Dostupné údaje pouze naznačují, že se biotransformuje v játrech, což vede k tvorbě hydroxylovaných metabolitů. Léčivo se z těla vylučuje žlučí.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dávkování a aplikace

Způsob podávání a dávkování paklitaxelu jsou upraveny řadou praktických pokynů, které je nutné při práci s tímto lékem dodržovat.

Je třeba poznamenat, že fázi léčby, kdy začíná její přímé podávání, by mělo předcházet určité přípravné období, během kterého musí každý pacient bez výjimky, kterému je předepsán Paclitaxel, podstoupit premedikaci. Její podstatou je, že k prevenci těžké hypersenzitivní reakce se používají antihistaminika a glukokortikosteroidní léky, antagonisté histaminu H2. Příkladem toho je, že dexamethason se podává v dávce 20 miligramů 12 až 6 hodin před infuzí. Alternativou k dexamethasonu může být difenhydramin (50 mg) nebo jiný lék s podobným účinkem. A také od 30 minut do jedné hodiny - intravenózní ranitidin 50 mg nebo cimetidin v množství 300 miligramů.

Infuzní roztok se připravuje před skutečným zahájením podávání paklitaxelu.

Za tímto účelem se koncentrát kombinuje s 0,9% roztokem chloridu sodného. V kombinaci s lékem je povolen i 5% roztok dextrózy, dextróza v roztoku s chloridem sodným pro injekce a dále Ringerův roztok s 5% roztokem dextrózy, jehož konečná koncentrace by měla být 0,3-1,2 mg/ml.

Paklitaxel se podává intravenózní infuzí, při které by se lék v jednorázové dávce 135-175 mg/m2 měl dostat do těla po dobu 3 až 24 hodin. Každá kúra je od předchozí oddělena přestávkou trvající nejméně 21 dní. Lék se užívá, dokud počet neutrofilů a krevní obraz nedosáhne alespoň 1500/mcl a počet krevních destiček 100 000/mcl.

Léčba Kaposiho sarkomu u pacientů s AIDS tímto lékem probíhá jeho podáváním v dávce 100 mg/m2 po dobu 3 hodin s 14denními přestávkami.

Způsob podání a dávkování tohoto protinádorového přípravku se může lišit v závislosti na anamnéze, povaze onemocnění, stádiu a závažnosti každého jednotlivého pacienta a faktorech individuální tolerance ke složkám paklitaxelu.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Používejte Paklitaxel během těhotenství

Užívání paklitaxelu během těhotenství by mělo vyvolávat obavy alespoň proto, že navzdory prokázané účinnosti léku jako prostředku, který pomáhá léčit mnoho forem rakoviny, v současné době nebyly všechny jeho mechanismy v lidském těle plně prozkoumány. A pro ženu v pozici, kdy je její tělo obzvláště zranitelné, nabývá jakákoli hrozba z vnějších vlivů významu umocněného na n-tou mocninu. Totéž platí pro budoucího malého člověka, za kterého je zodpovědná.

Tento lék je na základě stávajících kritérií pro posouzení možného vlivu na dítě během jeho nitroděložního vývoje (FDA) zařazen do kategorie D. To znamená, že i přes potvrzenou existenci rizika pro plod může být za určité kombinace faktorů a okolností užívání Paclitaxelu odůvodněno. Lék je předepsán pouze tehdy, když se jedná o život a smrt ženy očekávající dítě, nebo pokud existuje vysoká pravděpodobnost, že očekávané pozitivní změny pro ni, v nejmenší možné míře, mohou mít negativní důsledky pro plod.

Vzhledem k tomu, že lék má experimentálně potvrzené fetotoxické a embryotoxické vlastnosti, je užívání paklitaxelu během těhotenství předepsáno pouze ve výjimečných případech. Žena by během léčby měla používat spolehlivé metody antikoncepce a během kojení by mělo být kojení dítěte po celou dobu léčby přerušeno.

Kontraindikace

Kontraindikace k užívání paklitaxelu mohou být způsobeny především individuální přecitlivělostí na tento lék i na léky, jejichž léková forma obsahuje ricinoleát makrogolglycerolu.

Paklitaxel je zařazen na seznam léků, které by měly být vyloučeny z léčebného režimu Kaposiho sarkomu, který se může vyskytnout u AIDS, pokud počet neutrofilů zaznamenaný během léčby není vyšší než 1000/μl.

Další věc, kterou je třeba poznamenat ohledně počátečního množství přítomných neutrofilů, je, že pokud nedosáhnou 1500/μl u solidních nádorů, řadí tato skutečnost lék do kategorie nepřijatelných pro použití v léčbě.

Paklitaxel lze použít se všemi možnými opatřeními, pokud je trombocytopenie nižší než 100 000/μl. Pokud je jeho kvantitativní ukazatel pod spodní hranicí 1500/μl, je lék rozhodně kontraindikován.

Je zakázáno v případech selhání jater, těžké srdeční ischemie, arytmie a infarktu myokardu v anamnéze méně než šest měsíců předtím.

Také se doporučuje zdržet se užívání paklitaxelu během těhotenství, kojení a kojení.

Existují také některé případy, které nejsou přímou kontraindikací, ale vyžadují zvýšenou pozornost během užívání paklitaxelu. Patří mezi ně chronické srdeční selhání, angina pectoris, poruchy srdečního rytmu. Patří sem i řada infekčních onemocnění.

Stejně jako každý jiný lék má i paklitaxel své silné a slabé stránky a vykazuje agresivní radikální účinek, což odlišuje mnoho léků používaných v protinádorové terapii. Zároveň však cenou za dosaženou účinnost tímto způsobem jsou často nejrůznější nežádoucí vedlejší účinky. Proto existují kontraindikace pro užívání paklitaxelu a zvláštní pokyny zaměřené na prevenci a snížení možnosti vzniku nejrůznějších doprovodných negativních jevů.

[ 21 ], [ 22 ]

Vedlejší efekty Paklitaxel

Četnost a závažnost nežádoucích účinků paklitaxelu jsou do značné míry určeny skutečností, že jsou závislé na dávce.

Během prvních hodin po podání léku se může vyvinout alergická reakce, jako je bronchospasmus, snížený krevní tlak, zarudnutí obličeje, bolest na hrudi a kožní vyrážka.

Orgány v lidském těle, které se podílejí na procesech souvisejících s plněním hematopoetických funkcí, mohou na užívání léku projevit specifickou reakci ve formě rozvoje anémie, trombocytopenie a neutropenie. Hlavním faktorem, kvůli kterému je nutné omezit zvyšování dávkování, je to, že užívání zvýšených dávek potlačuje funkci kostní dřeně, která svým toxickým účinkem postihuje zejména granulocytární zárodek. Hladina neutrofilů dosahuje svého nejnižšího bodu v období od 8. do 11. dne, s následnou normalizací po třech týdnech.

Charakteristické příznaky během léčby paklitaxelem jsou vlastní kardiovaskulárnímu systému. Nežádoucí účinky se projevují jako nepříznivá dynamika změn arteriálního tlaku, zejména s tendencí k jeho poklesu. Zvýšení krevního tlaku je zaznamenáno v menším počtu případů. Důsledkem podávání léku může být zvýšená srdeční frekvence, bradykardie, fenomén atrioventrikulárního bloku, rozvoj cévní trombózy a tromboflebitidy. Zaznamenávají se změny ukazatelů srdeční frekvence na elektrokardiogramu.

V důsledku aktivního působení léku v těle je centrální nervový systém napadán. To se projevuje především parestézií. Vzácně se vyskytují případy záchvatů typu grand mal, rozvoj ataxie, encefalopatie, poruchy zraku a autonomní neuropatie. Ta zase často působí jako příčina paralytické střevní obstrukce a ortostatické hypotenze.

Paklitaxel může nepříznivě ovlivnit funkci jater, což vede ke zvýšení sérových jaterních transamináz (zejména AST), alkalické fosfatázy a bilirubinu. Může se objevit jaterní encefalopatie a hepatonekróza.

Dýchací systém reaguje na účinek léku plicní fibrózou, intersticiální pneumonií a výskytem plicní embolie. Pokud se paklitaxel používá současně s radioterapií, existuje zvýšené riziko vzniku radiační pneumonitidy.

Výsledné dysfunkce trávicího systému se projevují ve výskytu nevolnosti, zvracení, průjmu, zácpy a rozvoji anorexie.

Nežádoucí účinky mohou ovlivnit i pohybový aparát, který se projevuje bolestí svalů a kloubů.

Nežádoucí účinky paklitaxelu mohou postihnout různé orgány a systémy těla a mít poměrně závažné následky. Proto je velmi důležité, aby byl lék používán pod lékařským dohledem a s pečlivým dodržováním pečlivě zvoleného dávkování, které povede k maximálnímu možnému pozitivnímu výsledku a zároveň bude mít co nejmenší negativní dopad na stav pacienta.

Předávkovat

Pro stanovení optimálního režimu a požadovaných dávek paklitaxelu pro každého konkrétního pacienta se používají informace obsažené ve specializované lékařské referenční literatuře. Úkolem lékaře specialisty je v tomto ohledu zvolit minimální možnou dávku, která přispívá k dosažení pozitivního pokroku v hojení a zároveň zabraňuje vzniku negativních důsledků, které mohou nastat, pokud je překročeno požadované optimální množství léku.

V případě podání nepřiměřeně vysokých dávek je předávkování charakterizováno určitým seznamem symptomatických projevů.

Když se lék dostane do lidského těla v nadměrném množství, způsobuje významné snížení aktivity procesů spojených s hematopoetickou funkcí kostní dřeně.

Postižen je i centrální nervový systém, jehož reakcí je rozvoj periferní neuropatie.

Pozoruje se výskyt mukozitidy, při které se vyvíjejí zánětlivé procesy ve sliznicích různých vnitřních orgánů a dochází také k jejich ulceraci.

Aby se předešlo těmto negativním důsledkům předávkování, měl by být stav pacienta neustále sledován lékařem po celou dobu léčby, během níž je paklitaxel užíván. Zvláštní pozornost je třeba věnovat počtu neutrofilů v krvi. Pokud jsou jejich hodnoty nižší než 500/mm3 po dobu delší než jeden týden nebo pokud je periferní neutropenie závažná, měly by se následné kúry provádět s 20% snížením dávek.

Předávkování paklitaxelem nevyžaduje žádnou specifickou léčbu, veškerá léčebná opatření jsou symptomatická. V současné době neexistuje žádné antidotum.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakce s jinými léky

Na základě studií interakcí paklitaxelu s jinými léky lze konstatovat, že pokud jsou paklitaxel a cisplatina podávány jeden po druhém, je myelotoxický účinek výraznější, pokud jsou infuze provedeny postupně - nejprve cisplatina, následovaná paklitaxelem. Celková clearance paklitaxelu se v tomto ohledu vyznačovala přibližně 20% poklesem průměrných hodnot.

Pokud byl cimetidin podán před infuzí léku, průměrná celková clearance paklitaxelu se nezměnila.

Data in vivo a in vitro mohou naznačovat, že metabolické procesy paklitaxelu jsou potlačeny v kombinaci s léky, které inhibují mikrozomální oxidaci, konkrétně: verapamil, diazepam, ketokonazol, chinidin, cyklosporin, cimetidin atd.

V případech, kdy je užívání léku doprovázeno současným zahrnutím dexamethasonu, ranitidinu a difenhydraminu do léčebného režimu, to nijak neovlivňuje jeho vazbu na proteiny v krevní plazmě.

Interakce paklitaxelu s jinými léky mohou v závislosti na vytvořených kombinacích buď zesílit, nebo snížit závažnost určitých aspektů jeho užívání. V některých případech to může přispět k dosažení lepšího terapeutického účinku léku, v jiných případech to může vést ke snížení účinnosti jeho užívání. Všechny tyto faktory je třeba vzít v úvahu při sestavování racionálního léčebného plánu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Podmínky skladování

Léčivo je silný lék, a proto podle kritérií pro zvláštní podmínky, za kterých musí být léky skladovány, patří do skupiny B. To znamená, že podmínky skladování paklitaxelu vyžadují především zvláštní opatření a že musí být skladován odděleně od všech ostatních farmaceutických produktů.

Nelze ignorovat takovou specifickou vlastnost, jako je skutečnost, že některé složky obsažené ve složení paklitaxelu mohou způsobit extrakci di-2-hexylftalátu (DEHP) z plastifikovaných nádob vyrobených z polyvinylchloridu. Čím déle je léčivo v takové nádobě skladováno, tím více se zvyšuje jeho koncentrace v roztoku, a proto se DEHP stále více vyplavuje. Na základě toho je nutné pro skladování i podávání léčiva používat zařízení, které nepoužívalo polyvinylchlorid.

Podmínky skladování paklitaxelu se jinak v podstatě příliš neliší od základních pravidel a zásad, které je nutné dodržovat při manipulaci s mnoha léky. Týká se to především nutnosti zajistit vhodnou teplotu (v tomto případě 25 stupňů Celsia) a vyloučit vystavení světlu. Tradičně se také doporučuje skladovat léky tam, kde se nemohou dostat do rukou dětí.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Skladovatelnost

Doba použitelnosti léku je 2 roky od data výroby uvedeného na obalu. Paclitaxel by se neměl používat po uplynutí doby použitelnosti.