Relaps akutní lymfoblastické leukémie

Vítězný bod v léčbě akutní lymfoblastické leukémie u dětí lze stanovit až po významném zlepšení výsledků léčby relapsů. Ve srovnání s výsledky léčby primárních pacientů zůstává míra přežití dětí s relapsy akutní lymfoblastické leukémie nízká, 5leté přežití těchto pacientů nepřesahuje 35-40 %. Šance na uzdravení přímo závisí na vývoji nových přístupů v polychemoterapii, možnostech transplantace kostní dřeně atd. Existují izolované a kombinované, relapsy kostní dřeně a extramedulární (s poškozením CNS, varlat, s infiltrací jiných orgánů), velmi časné (do 6 měsíců od diagnózy), časné (do 18 měsíců po diagnóze) a pozdní (18 měsíců po diagnóze) relapsy. Na rozdíl od léčby primární akutní lymfoblastické leukémie jsou světové zkušenosti s chemoterapeutickou léčbou relapsů extrémně omezené. Jen málo publikací analyzovalo skupiny nepřesahující 50-100 pacientů. Jedinou výjimkou je série studií německé skupiny BFM, která začala v roce 1983. Do března 1997 tyto studie analyzovaly výsledky léčby více než tisíce pacientů s prvním relapsem akutní lymfoblastické leukémie. Pacienti byli rozděleni do rizikových skupin pouze v závislosti na lokalizaci relapsu. Chemoterapeutické programy pro léčbu relapsů byly vyvinuty s ohledem na znalosti získané v průběhu léčby primárních pacientů s akutní lymfocytární leukémií, a to jak podle protokolů řady ALL-BFM, tak i dalších mezinárodních protokolů, a také s ohledem na světové zkušenosti s intenzivní chemoterapií v onkologii. Léčba byla založena na použití dvou různých vysokodávkových kombinací cytostatik - terapeutických prvků (bloků), které se střídaly v intervalu 2-3 týdnů od začátku jednoho do začátku druhého. Každý chemoterapeutický blok zahrnoval vysokodávkovaný methotrexát (HD MTX) v kombinaci se 4-5 dalšími chemoterapeutickými léky (nazývanými terapeutické prvky R1 a R2). Studie ALL-REZ-BFM-90 přidala nový terapeutický prvek R (vysoká dávka cytarabinu). Výsledky těchto studií byly publikovány. Následují jejich hlavní zjištění.

• Nejdůležitějšími faktory určujícími prognózu při prvním relapsu akutní lymfoblastické leukémie jsou časový bod relapsu ve vztahu k počáteční diagnóze a ukončení udržovací terapie (velmi časný, časný a pozdní relaps), lokalizace (izolovaná kostní dřeň, extramedulární a kombinovaná) a imunofenotyp leukemických buněk.
• V závislosti na okamžiku výskytu je desetiletá míra přežití 38 % u pozdní relapsu, 17 % u časné relapsu a 10 % u velmi časné relapsu.
• V závislosti na lokalizaci je desetiletá míra přežití 44 % u extramedulárního relapsu, 34 % u kombinovaného relapsu a 15 % u izolovaného relapsu kostní dřeně.
• U relabující akutní lymfocytární leukémie T-buněk je dlouhodobé přežití 9 % a u relabující akutní lymfocytární leukémie s jakýmkoli jiným imunofenotypem je to 26 %.
• Při použití různých režimů s vysokými dávkami methotrexátu (1 g/ ^m2 po dobu 36 hodin a 5 g/m2 ^{po dobu} 24 hodin) nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výsledcích léčby.
• Zavedení terapeutického prvku R (vysoká dávka cytarabinu) ve studii ALL-REZ-BFM-90 nezlepšilo výsledky léčby.
• Profylaktické ozáření lebky u izolovaných pozdních relapsů kostní dřeně významně zvyšuje přežití o 20–25 %.

Studie ALL-REZ-BFM-90 poprvé spolehlivě prokázala vliv intenzity chemoterapie, konkrétně délku přestávek mezi bloky (mezi začátkem jednoho a začátkem dalšího terapeutického prvku by podle protokolu nemělo uplynout více než 21 dní). U 66 pacientů s přestávkou mezi prvním a druhým blokem kratší než 21 dní byla míra přežití 40 % a u 65 pacientů s přestávkou delší než 25 dní - 20 %. Intenzita chemoterapie je tedy určena nejen modifikací dávky, ale také hustotou terapeutických prvků.

Multivariační analýza výsledků léčby u více než 1 000 pacientů léčených protokoly ALL-REZ-BFM-83 a ALL-REZ-BFM-90 ukázala, že by měla být revidována stratifikace rizikových skupin a v souladu s tím i možnosti léčby. Lze identifikovat malou skupinu pacientů s dobrou prognózou (skupina S v nové studii ALL-REZ-BFM-95). Jedná se o pacienty s pozdními izolovanými extramedulárními relapsy, kteří tvoří ne více než 5–6 % všech pacientů (60 z 1 188) s prvním relapsem ALL. Přežití v této skupině je 77 %. Přibližně 15 % (175 z 1 188) tvoří pacienti ve skupině s nepříznivou prognózou s časnými izolovanými relapsy kostní dřeně (skupina S3 ₎. Je nutné od nich odlišit skupinu pacientů se zvláště nepříznivou prognózou: s velmi časnými relapsy kostní dřeně (izolovanými a kombinovanými) a relapsy kostní dřeně T-buněčné leukémie (25 % všech pacientů – 301 z 1 188). Jedná se o skupinu S _4. Přežití ve skupinách S ₃ a S ₄ je pouze 1–4 %. Přestože jsou výsledky léčby v obou skupinách stejně špatné, existují mezi nimi významné rozdíly v úrovni dosažení remise a úrovni úmrtnosti vyvolané terapií během indukčního období. Pokud je ve skupině S ₃ dosaženo remise u 80 % pacientů, pak ve skupině S ₄ pouze u 50 %. Kromě vysoké četnosti refrakterních případů a relapsů umírá ve skupině S ₄ na rozdíl od skupiny S ₃ velké množství pacientů na toxické účinky terapeutických léků. Zároveň je ve skupině S nízké přežití spojeno s vysokou mírou opakovaných relapsů a krátkým trváním druhé remise, které zřídka přesahuje 8 měsíců. Nejpočetnější skupinu představují pacienti se střední prognózou (skupina S ₂ ). Jsou to pacienti s pozdními izolovanými a kombinovanými relapsy kostní dřeně, s časnými extramedulárními relapsy a s extramedulárními relapsy T-buněčné leukémie (652 z 1188 neboli 55 % všech pacientů). Přežití v této skupině je v průměru 36 % (od 30 do 50 %).

Tato stratifikace do rizikových skupin je základem protokolu ALL-REZ-BFM-95. Hlavní terapeutickou myšlenkou této studie pro pacienty ve skupinách S3 _a S4 _je intenzivnější načasování chemoterapie během indukčního období a snížení toxicity snížením celkové dávkové zátěže cytostatiky. Za tímto účelem byly první dva terapeutické prvky R1 _a R2 _nahrazeny méně intenzivními bloky F1 a F2, terapeutickým prvkem R3. vyloučeno. Změnou prošla i léčba pacientů s obzvláště nepříznivou prognózou (skupina S ₄ ). Její podstatou je pokus o překonání lékové rezistence nádorových buněk pomocí nových testovacích kombinací cytostatik, včetně idarubicinu a thiotepy. Vysokodávková intenzivní chemoterapie je u těchto pacientů zcela vyloučena. Rozhodnutí o vhodnosti pokračování v chemoterapii po každém terapeutickém prvku se činí individuálně v každém konkrétním případě.

Vyvíjejí se nové přístupy k léčbě relapsů akutní lymfoblastické leukémie (transplantace kostní dřeně, imunoterapie atd.). Výzkum skupiny BFM ukázal, že optimální metodou léčby dětí s pozdní relapsem je polychemoterapie. Transplantace kostní dřeně se nejlépe provádí v případě časné (velmi časné) nebo opakované relapsu, za předpokladu, že je nádor citlivý na terapii, protože dobré výsledky v léčbě pozdních relapsů pomocí polychemoterapie mají výhodu oproti toxicitě kondicionačních režimů při transplantaci kostní dřeně.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]