Opakující se akutní lymfoblastická leukémie

Vítězný bod v léčbě akutní lymfoblastické leukémie u dětí mohou být provedeny pouze po významné zlepšení výsledků léčby recidivy. V porovnání s výsledky léčby primárních pacientů, míra přežití dětí s relapsem akutní lymfocytární leukémií zůstává na nízké úrovni 5-leté přežití u těchto pacientů je nižší než 35-40%. Šance na uzdravení jsou přímo závislé na vývoji nových přístupů k chemoterapii, možnosti pro transplantaci kostní dřeně, a další. K dispozici jsou izolovány a spojeny, kostní dřeň a extramedulární (léze CNS, varlat, s infiltrací jiných orgánů), velmi brzy (do 6 měsíců od zřízení diagnóza), časné (do 18 měsíců po stanovení diagnózy) a pozdní (po 18 měsíců po stanovení diagnózy) recidivy. Na rozdíl od primární léčbě akutní lymfoblastickou leukémií, svět zkušenosti chemoterapie relapsu je velmi omezená. V několika publikacích analyzovány skupin obsahujících ne více než 50-100 pacientů. Jedinou výjimkou - řada studií německé skupiny BFM, který byl zahájen v roce 1983. V březnu 1997, v rámci těchto studií jsme analyzovali výsledky léčby více než tisíc pacientů s první recidivou akutní lymfoblastickou leukémií. Pacienti byli rozděleni do pouze rizikových skupin, v závislosti na lokalizaci recidivy. Chemoterapie program pro léčbu relapsu byly vyvinuty s ohledem na znalosti získané v průběhu léčby pacientů s primární akutní lymfocytární leukémie, jako série protokolů ALL-BFM a dalšími mezinárodními protokoly, jakož i s ohledem na svět zkušenosti intenzivní chemoterapie v onkologii. Léčba byla založena na použití dvou různých kombinací vysokých cytostatik - terapeutické prvky (bloky), proložených navzájem s intervalem 2-3 týdnů od začátku jednoho před zahájením druhého. Každý chemoterapie zahrnují vysoké dávky methotrexátu (MTX HD) v kombinaci s jiným chemoterapeutikem 4-5 (tzv terapeutické prvky R1 a R2). Studie ALL-REZ-BFM-90 přidá nový terapeutický prvek R, (vysoké dávky cytarabinu). Výsledky těchto studií jsou zveřejněny. Níže jsou jejich hlavní ustanovení.

• Mezi nejdůležitější faktory, které určují prognózu prvním relapsu akutní lymfoblastické leukémie - časový bod relapsu ve vztahu k počáteční diagnózy a v době na konci udržovací léčby (velmi brzy, časné a pozdní relapsu), lokalizace (izolované kostní dřeni, extramedulární a kombinovaná) a imunofenotypu leukemických buněk.
• V závislosti na čase výskytu je 10letá míra přežití 38% při pozdním relapsu. Včas - 17%, velmi brzy - 10%.
• V závislosti na místě je 10letá míra přežití 44% pro extramedulární relaps a 34% pro kombinované relapsy. S izolovanou kostní dření - 15%.
• Při recidivě T-buněčné akutní lymfocytární leukémie je dlouhodobé přežití 9%, s recidivou akutní lymfocytární leukémie s jakýmkoliv jiným imunofenotypem - 26%.
• Rozdíly v léčebných výsledků při použití různých způsobů aplikace vysokých dávek methotrexátu (1 g / m ² po dobu 36 hodin a 5 g / m ² po dobu 24 hodin) byly nalezeny.
• Zavedení terapeutického prvku R (vysoké dávky cytarabinu) ve studii ALL-REZ-BFM-90 nezlepšilo výsledky léčby.
• Preventivní kraniální ozařování s izolovanými pozdními recidivami kostní dřeně významně zvyšuje přežití o 20-25%.

Studie ALL-REZ-BFM-90 nejprve znázorněno významně ovlivnit intenzitu chemoterapie, a sice trvání přestávek mezi bloky (mezi začátkem jednoho a začátek následuje terapeutickým prvkem, podle protokolu, by nemělo trvat déle než 21 dní). U 66 pacientů s přerušením mezi prvním a druhým blokem méně než 21 dní bylo přežití 40% a u 65 pacientů s přestávkou delší než 25 dní - 20%. Intenzita chemoterapie je tedy určována nejen úpravou dávek, ale také hustotou terapeutických prvků.

Vícerozměrné analýzy výsledků léčby u pacientů starších 1000 protokol ALL-REZ-BFM-83, a ALL-REZ-BFM-90 ukázal, že stratifikace v nebezpečí, a proto možnosti léčby by měl být přezkoumán. Malá skupina pacientů s dobrou prognózou může být identifikována (skupina S v nové studii ALL-REZ-BFM-95). Jedná se o pacienty s pozdě izolovanými extramedulárními relapsy, které neobsahují více než 5-6% všech pacientů (60 z 1188) s prvním relapsem ALL. Přežití v této skupině je 77%. Asi 15% (175 z 1188) jsou pacienti s nepříznivou prognostickou skupinou s včasnými izolovanými relapsy kostní dřeně (skupina S ₃ ). Od nich je třeba rozlišovat mezi skupině pacientů se špatnou prognózou, zejména: velmi raném medulárního (izolované a kombinované) recidivy a recidivy kostní dřeně leukémie T-buněk (25% všech pacientů - 301 z 1188). Toto je skupina S ₄. Přežití ve skupinách S ₃ a S ₄ je pouze 1-4%. Ačkoli léčba stejně chudých v obou skupinách významné rozdíly mezi nimi v úrovni remise a terapeutické hladiny v důsledku úhynu během indukce. Pokud u remisí skupiny S ₃ dosahuje 80% pacientů, pak u skupiny S ₄ - pouze u 50%. Kromě vysoké frekvenci relapsu a žáruvzdorných případech, mnoho pacientů ve skupině S ₄, na rozdíl od skupiny S ₃, usmrtí toxických účinků terapeutických činidel. Současně ve skupině S je nízké přežití spojeno s vysokou úrovní opakovaných relapsů a krátkou dobou trvání druhé remise, která zřídka přesahuje 8 měsíců. Nejpočetnější skupinou jsou pacienti se středně pokročilou prognózou (skupina S ₂ ). Jedná se o pacienty s pokročilým medulární izolované a v kombinaci se relapsy extramedulární s časnými relapsů a recidiv extramedulární leukémie T-buněk (652 1188, nebo 55% všech pacientů). Přežití v této skupině je v průměru 36% (od 30 do 50%).

Tato stratifikace do rizikových skupin je založena na protokolu ALL-REZ-BFM-95. Hlavním terapeutickým nápadem této studie pro pacienty ve skupinách S ₃ a S ₄ je intenzivnější načasování chemoterapie během indukční periody a snížení toxicity kvůli poklesu celkové dávkové zátěže cytotoxických léků. Za tímto účelem nahrazení prvních dvou léčebných prvků R ₁ a R ₂ na méně intenzivní bloky F1 a F2 „terapeutický prvek R3je vyloučeno. Léčba pacientů s obzvláště nepříznivou prognózou (skupina S ₄ ) také prošla změnou. Jeho podstatou je pokus překonat rezistenci nádorových buněk na léky pomocí nových testovacích kombinací cytostatik. Včetně idarubicinu a thiotepu. Vysoká dávka intenzivní chemoterapie u těchto pacientů je zcela vyloučena. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat v chemoterapii po každém terapeutickém prvku, je individuálně přijato v každém konkrétním případě.

Objevují se nové přístupy k léčbě relapsů akutní lymfoblastické leukémie (transplantace kostní dřeně, imunoterapie atd.). Studie skupiny BFM ukázaly, že optimální metodou léčby dětí s pozdním relapsem je polychemotherapy. Transplantace kostní dřeně se nejlépe provádí s časným (velmi brzy), nebo opět došlo k relapsu, za předpokladu, že citlivost nádorů na terapii, protože dobré výsledky léčby pozdních relapsů použití chemoterapie mají výhodu oproti klimatizačního transplantaci režimy toxicity kosgnogo mozku.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],