Neutropenie (agranulocytóza, granulocytopenie)

Neutropenie (agranulocytóza, granulocytopenie) je snížení počtu neutrofilů (granulocytů) v krvi. Při těžké neutropenii se zvyšuje riziko a závažnost bakteriálních a plísňových infekcí. Příznaky infekce mohou být nenápadné, ale horečka je přítomna u většiny závažných infekcí. Diagnóza se stanoví počtem bílých krvinek, ale je nutné určit i příčinu neutropenie. Přítomnost horečky naznačuje infekci a potřebu empirických širokospektrých antibiotik. Léčba faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů nebo faktorem stimulujícím kolonie granulocytů je ve většině případů účinná.

Neutrofily jsou hlavní obranou těla proti bakteriálním a plísňovým infekcím. Při neutropenii je zánětlivá reakce těla na tento typ infekce neúčinná. Dolní hranice normální hladiny neutrofilů (celkový počet segmentovaných a pásových neutrofilů) u bílých lidí je 1500/μl, u černochů o něco nižší (kolem 1200/μl).

Závažnost neutropenie je spojena s relativním rizikem infekce a je klasifikována jako mírná (1000–1500/μl), středně těžká (500–1000/μl) a těžká (

[ 1 ]

Příčiny neutropenie

Akutní neutropenie (vyvíjející se během hodin nebo dnů) může být důsledkem rychlé spotřeby, destrukce nebo zhoršené produkce neutrofilů. Chronická neutropenie (trvající měsíce až roky) je obvykle způsobena sníženou produkcí buněk nebo nadměrnou sekvestrací ve slezině. Neutropenie může být klasifikována jako primární, způsobená vnitřním nedostatkem myeloidních buněk v kostní dřeni, nebo sekundární, způsobená vnějšími faktory ovlivňujícími myeloidní buňky kostní dřeně.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenie způsobená vnitřní vadou zrání myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů kostní dřeně

Tento typ neutropenie je méně častý. Cyklická neutropenie je vzácná vrozená porucha granulocytopoie přenášená autozomálně dominantním způsobem. Je charakterizována pravidelnými, periodickými fluktuacemi počtu periferních neutrofilů. Průměrná doba fluktuací je 21+3 dny.

Těžká vrozená neutropenie (Kostmannův syndrom) je vzácné onemocnění, které se vyskytuje sporadicky a je charakterizováno poruchou myeloidního zrání v kostní dřeni ve stádiu promyelocytů, což má za následek absolutní počet neutrofilů nižší než 200/μl.

Chronická idiopatická neutropenie je skupina vzácných a málo pochopených onemocnění zahrnujících kmenové buňky dedikované v myeloidní linii; linie červených krvinek a krevních destiček jsou ušetřeny. Slezina není zvětšená. Chronická benigní neutropenie je podtyp chronické idiopatické neutropenie, u které zůstávají ostatní imunitní funkce zachovány, a to i při počtu neutrofilů pod 200/μl; závažné infekce jsou obvykle méně časté, pravděpodobně proto, že v reakci na infekci se někdy produkuje dostatečné množství neutrofilů.

Neutropenie může být také důsledkem selhání kostní dřeně u vzácných syndromů (např. dyskeratóza congenita, glykogenóza typu IB, Shwachmanův-Diamondův syndrom, Chediakův-Higashiho syndrom). Neutropenie je charakteristickým rysem myelodysplazie (při které může být doprovázena megaloblastoidními změnami v kostní dřeni), aplastické anémie a může se vyskytnout u dysgamaglobulinémie a paroxysmální noční hemoglobinurie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příznaky agranulocytózy

Neutropenie se projeví až po infekci. Horečka je často jediným příznakem infekce. Mohou se rozvinout lokální příznaky, ale často jsou nenápadné. Pacienti s neutropenií vyvolanou léky v důsledku přecitlivělosti se mohou projevovat horečkou, vyrážkou a lymfadenopatií.

Někteří pacienti s chronickou benigní neutropenií a počtem neutrofilů nižším než 200/μl nemusí mít závažné infekce. Pacienti s cyklickou neutropenií nebo těžkou vrozenou neutropenií mívají během období těžké chronické neutropenie často vředy v ústech, stomatitidu, faryngitidu a lymfadenopatii. Časté jsou pneumonie a sepse.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klasifikace neutropenie

Kategorie klasifikace	Etiologie
Neutropenie způsobená vnitřním deficitem zrání myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů v kostní dřeni	Aplastická anémie. Chronická idiopatická neutropenie, včetně benigní neutropenie. Cyklická neutropenie. Myelodysplazie. Neutropenie spojená s dysgamaglobulinemií. Paroxysmální noční hemoglobinurie. Těžká vrozená neutropenie (Kostmannův syndrom). Neutropenie spojená se syndromem (např. dyskeratóza congenita, onemocnění ukládání glykogenu typu 1B, Shwachmanův-Diamondův syndrom)
Sekundární neutropenie	Alkoholismus. Autoimunitní neutropenie, včetně chronické sekundární neutropenie u AIDS. Náhrada kostní dřeně u rakoviny, myelofibrózy (např. v důsledku granulomu), Gaucherovy choroby. Cytotoxická chemoterapie nebo ozařování. Neutropenie vyvolaná léky. Nedostatek vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Hypersplenismus. Infekce. T-lymfoproliferativní porucha

Sekundární neutropenie

Sekundární neutropenie může být důsledkem užívání určitých léků, infiltrace nebo náhrady kostní dřeně, infekcí nebo imunitních reakcí.

Léková neutropenie je nejčastější příčinou neutropenie, která může zahrnovat sníženou produkci neutrofilů v důsledku toxicity, idiosynkrázie, přecitlivělosti nebo zvýšené destrukce neutrofilů v periferní krvi imunitními mechanismy. U toxické neutropenie existuje na dávce závislý účinek v reakci na léky (např. fenothiaziny). Idiosynkratické reakce se vyskytují nepředvídatelně a mohou se objevit u široké škály léků, včetně alternativních léků, extraktů a toxinů. Hypersenzitivní reakce jsou vzácné a někdy se vyskytují u antikonvulziv (např. fenytoin, fenobarbital). Tyto reakce mohou trvat dny, měsíce nebo roky. Hepatitida, nefritida, pneumonie nebo aplastická anémie jsou často doprovázeny neutropenií vyvolanou hypersenzitivní reakcí. Imunitní léková neutropenie se vyskytuje u léků, které mají haptenické vlastnosti a stimulují tvorbu protilátek, a obvykle trvá přibližně 1 týden po ukončení užívání léků. Imunitní neutropenie je způsobena léky, jako je aminopyrin, propylthiouracil, peniciliny nebo jiná antibiotika. Těžká, na dávce závislá neutropenie se předvídatelně vyskytuje po použití cytotoxických antineoplastických léků nebo radioterapie, které potlačují hematopoézu v kostní dřeni. Neutropenie v důsledku neúčinné hematopoézy se může vyskytnout u megaloblastické anémie způsobené nedostatkem vitaminu B12 a folátu _. Makrocytární anémie a někdy i trombocytopenie se obvykle vyvíjejí současně.

Infiltrace kostní dřeně z leukémie, mnohočetného myelomu, lymfomu nebo metastáz solidních nádorů (např. rakoviny prsu, rakoviny prostaty) může narušit produkci neutrofilů. Myelofibróza vyvolaná nádorem může neutropenii dále zhoršit. Myelofibróza se může také vyskytnout při granulomatózních infekcích, Gaucherově chorobě a radioterapii. Hypersplenismus z jakékoli příčiny může vést k mírné neutropenii, trombocytopenii a anémii.

Infekce mohou způsobit neutropenii zhoršením produkce neutrofilů nebo vyvoláním imunitní destrukce či rychlé spotřeby neutrofilů. Sepse je nejzávažnější příčinou neutropenie. Neutropenie, která se vyskytuje u typických dětských virových infekcí, se rozvíjí během prvních 1 až 2 dnů a může trvat 3 až 8 dnů. Přechodná neutropenie může být důsledkem virové nebo endotoxiny indukované redistribuce neutrofilů z oběhu do lokální zásobárny. Alkohol může přispívat k neutropenii inhibicí neutrofilní odpovědi kostní dřeně během infekcí (např. pneumokokové pneumonie).

Chronická sekundární neutropenie často doprovází HIV, protože dochází k poškození produkce a zvýšené destrukci neutrofilů protilátkami. Autoimunitní neutropenie může být akutní, chronická nebo epizodická. Protilátky mohou být namířeny proti samotným neutrofilům nebo jejich prekurzorům v kostní dřeni. Většina pacientů s autoimunitní neutropenií má autoimunitní nebo lymfoproliferativní onemocnění (např. SLE, Feltyho syndrom).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnóza neutropenie

Podezření na neutropenii je možné u pacientů s častými, závažnými nebo neobvyklými infekcemi nebo u pacientů s rizikovými faktory pro neutropenii (např. podstupující cytotoxickou nebo radioterapii). Diagnóza se potvrzuje provedením kompletního krevního obrazu.

Prioritním úkolem je potvrdit přítomnost infekce. Vzhledem k tomu, že infekce může mít nenápadné projevy, je nutné systematické vyšetření nejčastěji postižených oblastí: sliznic trávicího traktu (ústní dutina, hltan, konečník), plic, břicha, močových cest, kůže a nehtů, míst odběru žíly a cévní katetrizace.

Při akutní neutropenii je nutné rychlé laboratorní vyšetření. U pacientů s horečkou by měly být alespoň dvakrát provedeny hemokultury na bakteriální a mykotické kultury; pokud je přítomen žilní katétr, krev na kultivaci se odebírá z katétru a odděleně z periferní žíly. V případě trvalé nebo chronické drenáže je nutný také materiál pro mikrobiologickou kultivaci atypických mykobakterií a mykobakterií. Z kožních lézí se odebírá materiál pro cytologické a mikrobiologické vyšetření. U všech pacientů se provádí analýza moči, kultivace moči a rentgen hrudníku. Při průjmu je nutné vyšetření stolice na patogenní enterobakterie a toxiny Clostridium difficile.

Pokud máte příznaky nebo známky sinusitidy (např. poziční bolest hlavy, bolest v horní čelisti nebo horních zubech, otok v oblasti obličeje, výtok z nosu), může být užitečné rentgenové vyšetření nebo CT vyšetření.

Dalším krokem je určení příčiny neutropenie. Zjišťuje se anamnéza: jaké léky nebo jiné drogy a případně jedy pacient užíval. Pacient je vyšetřen na splenomegalii nebo příznaky jiných onemocnění (například artritidy, lymfadenopatie).

Detekce protilátek proti neutrofilům naznačuje přítomnost imunitní neutropenie. U pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu B12 a folátu se stanoví _jejich hladiny v krvi. Nejdůležitější je vyšetření kostní dřeně, které určuje, zda je neutropenie způsobena sníženou produkcí neutrofilů, nebo je sekundární ke zvýšené destrukci nebo spotřebě buněk (normální nebo zvýšená produkce neutrofilů). Vyšetření kostní dřeně může také naznačit specifickou příčinu neutropenie (např. aplastická anémie, myelofibróza, leukémie). Provádějí se další vyšetření kostní dřeně (např. cytogenetická analýza, speciální barvení a průtoková cytometrie pro diagnostiku leukémie, jiných druhů rakoviny a infekcí). U pacientů s chronickou neutropenií od dětství, opakující se horečkou a anamnézou chronické gingivitidy by měl být 3krát týdně po dobu 6 týdnů stanoven počet bílých krvinek s diferenciálním rozborem, aby se zjistilo, zda je přítomna cyklická neutropenie. Současně by měl být stanoven počet krevních destiček a retikulocytů. Hladiny eozinofilů, retikulocytů a krevních destiček často cyklují synchronně s hladinami neutrofilů, zatímco monocyty a lymfocyty mohou cyklus vykazovat odlišně. Další testy k určení příčiny neutropenie závisí na podezření na diagnózu. Rozlišení mezi neutropenií způsobenou některými antibiotiky a infekcí může být obtížné. Počet bílých krvinek před zahájením antibiotické terapie obvykle odráží změny v krvi způsobené infekcí. Pokud se neutropenie rozvine během léčby lékem, o kterém je známo, že neutropenii vyvolává (např. chloramfenikol), je často užitečné přejít na alternativní antibiotikum.

[ 14 ]

Léčba agranulocytózy

Léčba akutní neutropenie

Pokud existuje podezření na infekci, je třeba léčbu zahájit neprodleně. Pokud je zjištěna horečka nebo hypotenze, předpokládá se závažná infekce a empiricky se podávají vysoké dávky širokospektrých antibiotik. Výběr antibiotika je založen na přítomnosti nejpravděpodobnějších infekčních organismů, citlivosti na antimikrobiální látky a toxickém potenciálu režimu. Vzhledem k riziku rezistence se vankomycin používá pouze v případě podezření na rezistenci grampozitivních organismů vůči jiným lékům. Pokud je přítomen zavedený žilní katétr, obvykle se ponechá na místě, i když je podezření na bakteriémii nebo je prokázána, ale jeho odstranění je třeba zvážit, pokud jsou přítomny organismy jako S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp., nebo pokud jsou hemokultury trvale pozitivní i přes adekvátní antibiotickou terapii. Infekce způsobené koaguláza-negativními stafylokoky obvykle dobře reagují na antimikrobiální terapii.

Pokud je přítomna pozitivní bakteriální kultura, antibiotická terapie se upraví podle testu citlivosti. Pokud pacient vykazuje pozitivní dynamiku do 72 hodin, antibiotická terapie pokračuje nejméně 7 dní, dokud potíže a příznaky infekce nezmizí. U přechodné neutropenie (např. po myelosupresivní terapii) se v antibiotické terapii obvykle pokračuje, dokud počet neutrofilů nepřekročí 500 μl; u vybraných pacientů s přetrvávající neutropenií však lze zvážit ukončení antimikrobiální terapie, zejména pokud příznaky a známky zánětu odezní a bakteriální kultury jsou negativní.

Pokud horečka přetrvává déle než 72 hodin i přes antibiotickou léčbu, je třeba zvážit nebakteriální příčinu horečky, infekci rezistentním druhem, superinfekci dvěma bakteriálními druhy, nedostatečné hladiny antibiotik v séru nebo tkáni nebo lokalizovanou infekci, jako je absces. Pacienti s neutropenií a přetrvávající horečkou by měli být vyšetřeni každé 2 až 4 dny fyzikálním vyšetřením, bakteriální kultivací a rentgenem hrudníku. Pokud se stav pacienta zlepší s výjimkou horečky, lze v původním antibiotickém režimu pokračovat. Pokud se stav pacienta zhorší, je třeba zvážit alternativní antibiotický režim.

Plísňová infekce je nejpravděpodobnější příčinou přetrvávající horečky a zhoršení stavu pacienta. Pokud horečka přetrvává nevysvětlitelně i po 4 dnech širokospektrých antibiotik, je empiricky přidána antimykotická terapie (např. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol). Pokud horečka přetrvává i po 3 týdnech empirické terapie (včetně 2 týdnů antimykotické terapie) a neutropenie odezní, je třeba zvážit vysazení všech antibakteriálních látek a přehodnocení příčiny horečky.

Profylaktické podávání antibiotik u afebrilních pacientů s neutropenií zůstává kontroverzní. Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) poskytuje profylaxi proti pneumonii způsobené Pneumcystis jiroveci (dříve P. carinii) u pacientů s neutropenií a poruchou buněčné imunity. TMP-SMX navíc zabraňuje bakteriálním infekcím u pacientů, u kterých se očekává těžká neutropenie trvající déle než 1 týden. Mezi nevýhody TMP-SMX patří nežádoucí účinky, potenciální myelosupresivní účinky, vývoj rezistentních bakterií a orální kandidóza. Rutinní antimykotická profylaxe se u pacientů s neutropenií nedoporučuje, ale může být užitečná u pacientů s vysokým rizikem plísňových infekcí (např. po transplantaci kostní dřeně a po léčbě vysokými dávkami glukokortikoidů).

Myeloidní růstové faktory [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)] se nyní široce používají ke zvýšení počtu neutrofilů a prevenci infekcí u pacientů s těžkou neutropenií (např. po transplantaci kostní dřeně a intenzivní chemoterapii). Jsou drahé. Pokud je však riziko vzniku febrilní neutropenie >30 %, jsou indikovány růstové faktory (hodnoceno podle počtu neutrofilů 75 let). Obecně platí, že největšího klinického přínosu se dosáhne, pokud jsou růstové faktory podány do 24 hodin po ukončení chemoterapie. Myeloidní růstové faktory jsou indikovány u pacientů s neutropenií v důsledku idiosynkratické lékové reakce, zejména pokud se očekává zpoždění v zotavení. Dávka G-CSF je 5 mcg/kg subkutánně jednou denně; u GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutánně jednou denně.

Glukokortikoidy, anabolické steroidy a vitamíny nestimulují produkci neutrofilů, ale mohou ovlivnit jejich distribuci a destrukci. Pokud existuje podezření na akutní neutropenii v reakci na lék nebo toxin, všechny potenciální alergeny se vysadí.

Vyplachování fyziologickým roztokem nebo peroxidem vodíku každé několik hodin, tablety proti bolesti (benzokain 15 mg každé 3 nebo 4 hodiny) nebo vyplachování chlorhexidinem (1% roztok) 3 až 4krát denně může zmírnit nepříjemné pocity způsobené stomatitidou nebo vředy v ústech a hltanu. Orální nebo jícnová kandidóza se léčí nystatinem (400 000–600 000 IU výplachem úst nebo polykáním při ezofagitidě) nebo systémovými antimykotiky (např. flukonazolem). Během stomatitidy nebo ezofagitidy je pro minimalizaci nepříjemných pocitů nezbytná měkká, tekutá strava.

Léčba chronické neutropenie

Produkci neutrofilů u vrozené cyklické nebo idiopatické neutropenie lze zvýšit podáváním G-CSF v dávce 1 až 10 mcg/kg subkutánně denně. Účinek lze udržet denním nebo obdenním podáváním G-CSF po dobu měsíců nebo let. Pacienti se zánětem úst a hltanu (i mírným), horečkou nebo jinými bakteriálními infekcemi vyžadují vhodná antibiotika. Dlouhodobé podávání G-CSF lze použít i u jiných pacientů s chronickou neutropenií, včetně myelodysplazie, HIV a autoimunitních onemocnění. Obecně jsou hladiny neutrofilů zvýšené, ačkoli klinický přínos je nejasný, zejména u pacientů bez těžké neutropenie. Cyklosporin může být účinný u pacientů s autoimunitní neutropenií nebo po transplantaci orgánů.

U některých pacientů se zvýšenou destrukcí neutrofilů v důsledku autoimunitních onemocnění zvyšují glukokortikoidy (obvykle prednisolon v dávce 0,5–1,0 mg/kg perorálně jednou denně) hladiny neutrofilů v krvi. Toto zvýšení lze často udržet podáváním G-CSF každý druhý den.

Splenektomie zvyšuje hladiny neutrofilů u některých pacientů se splenomegalií a sekvestrací neutrofilů ve slezině (např. Feltyho syndrom, vlasatobuněčná leukémie). Splenektomie se však nedoporučuje u pacientů s těžkou neutropenií (