Neutropenie (agranulocytóza, granulocytopenie)

Neutropenie (agranulocytóza, granulocytopenie) je pokles počtu krevních neutrofilů (granulocytů). U těžké neutropenie se zvyšuje riziko a závažnost bakteriálních a plísňových infekcí. Příznaky infekce mohou být implicitní, ale u většiny závažných infekcí se projevuje horečka. Diagnóza se stanoví spočítáním počtu leukocytů, ale je také nezbytné určit příčinu neutropenie. Přítomnost horečky naznačuje přítomnost infekce a potřebu empirického podávání širokospektrých antibiotik. Léčba faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů nebo faktorem stimulujícím kolonie granulocytů je účinná ve většině případů.

Neutrofily jsou hlavním ochranným faktorem organismu proti bakteriálním a plísňovým infekcím. U neutropenie je zánětlivá odpověď na tento typ infekce neúčinná. Dolní hranice normálních hladin neutrofilů (celkový počet segmentovaných a tyčinkových neutrofilů) u lidí bílé rasy je 1500 / μl, o něco nižší u lidí černé rasy (asi 1200 / μl).

Závažnost neutropenie je spojena s relativním rizikem vzniku infekce a je rozdělena takto: mírné (1000–1500 / μl), mírné (500–1000 / μl) a závažné (<500 / μl). Snížením počtu neutrofilů menším než 500 / μl může endogenní mikrobiální flóra (například ústní dutina nebo gastrointestinální trakt) způsobit rozvoj infekce. Pokud se neitrofily sníží na méně než 200 / μl, nemusí dojít k zánětlivé reakci. Akutní těžká neutropenie, zejména v přítomnosti doprovodných faktorů (například rakoviny), také nepříznivě ovlivňuje imunitní systém, předurčuje k rozvoji přechodné fatální infekce. Integrita kůže a sliznic, prokrvení tkání a energetický stav pacienta ovlivňují riziko vzniku infekčních komplikací. Mezi nejčastější infekční komplikace u pacientů s hlubokou neutropenií patří zánět subkutánní tkáně, absces jater, furunkulóza a septikémie. Přítomnost katétrů v cévách, místa vpichu jsou dalším rizikovým faktorem pro rozvoj infekcí, mezi nimiž jsou nejčastějšími patogeny koaguláza-negativní stafylokoky a Staphylococcus aureus. Často se vyskytují stomatitida, zánět dásní, paraproktitida, kolitida, sinusitida, paronychie, otitis media. Pacienti s prodlouženou neutropenií po transplantaci kostní dřeně nebo chemoterapii, stejně jako dostávají velké dávky glukokortikoidů, jsou predisponováni k rozvoji plísňových infekcí.

[1]

Příčiny neutropenie

Akutní neutropenie (vzniklá během několika hodin nebo dnů) se může vyvinout v důsledku rychlé spotřeby, destrukce nebo zhoršení produkce nitrofilů. Chronická neutropenie (trvající měsíce a roky) je obvykle způsobena snížením produkce buněk nebo nadměrnou sekvestrací ve slezině. Neutropenie může být klasifikována jako primární v přítomnosti vnitřní deficience myeloidních buněk v kostní dřeni nebo jako sekundární (v důsledku vlivu vnějších faktorů na myeloidní buňky kostní dřeně).

[2], [3]

Neutropenie způsobená vnitřním defektem zrání kostní dřeně myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů

Tento typ neutropenie se vyskytuje vzácně. Cyklická neutropenie je vzácné vrozené granulocytopoetické onemocnění přenášené autosomálně dominantním způsobem. Vyznačuje se pravidelnými periodickými výkyvy v počtu periferních nitrofilů. V průměru je doba oscilace 21 + 3 dny.

Závažná vrozená neutropenie (Kostmannův syndrom) je vzácné onemocnění, které se sporadicky projevuje a je charakterizováno zhoršeným myeloidním zráním v kostní dřeni ve stadiu promyelocytů, což vede ke snížení absolutního počtu nitrofilů méně než 200 / μl.

Chronická idiopatická neutropenie je skupina vzácných a v současnosti nesrozumitelných nemocí zahrnujících kmenové buňky spáchané v myeloidním směru vývoje; klíčky erytrocytů a destiček nejsou ovlivněny. Slezina není zvětšena. Chronická benigní neutropenie je jedním z podtypů chronické idiopatické neutropenie, ve které zbývající funkce imunitního systému zůstávají nerušené, i když je počet nitrofilů menší než 200 / μl, závažné infekce se obvykle nevyskytují, pravděpodobně proto, že v reakci na infekci se někdy vytváří odpovídající počet nitrofilů.

Neutropenie může být také důsledkem selhání kostní dřeně u vzácných syndromů (například vrozená dyskeratóza, glykogenóza typu I, syndrom Shwachman-Diamond, syndrom Chediak-Higashiho syndrom). Neutropenie je charakteristickým rysem myelodysplasie (ve které může být doprovázena megaloblastoidními změnami v kostní dřeni), aplastickou anémií a může se objevit s dysgamaglobulinémií a paroxyzmální noční hemoglobinurií.

[4], [5], [6], [7]

Příznaky agranulocytózy

Neutropenie se neobjeví, dokud se infekce nepřipojí. Horečka je často jediným znakem infekce. Lokální symptomy se mohou vyvinout, ale často jsou jemné. U pacientů s neutropenií vyvolanou léky, způsobenou přecitlivělostí, může být detekována horečka, vyrážka, lymfadenopatie.

Někteří pacienti s chronickou benigní neutropenií a počtem neutrofilů nižším než 200 / µL nemusí mít závažné infekce. Pacienti s cyklickou neutropenií nebo těžkou vrozenou neutropenií mají v období těžké chronické neutropenie často ulcerace v ústech, stomatitidu, faryngitidu a zvětšení lymfatických uzlin. Často se vyskytuje pneumonie a septikémie.

[8], [9], [10]

Klasifikace neutropenie

Kategorie klasifikace	Etiologie
Neutropenie způsobená vnitřním nedostatkem zrání kostní dřeně myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů	Aplastická anémie. Chronická idiopatická neuropropenie, včetně benigní neutropenie. Cyklická neutropenie. Myelodysplasie. Neutropenie spojená s dysgamaglobulinémií. Paroxyzmální noční hemoglobinurie. Závažná vrozená neitropenie (Kostmannův syndrom). Neutropenie související s syndromem. (např. Vrozená dyskeratóza, glykogenóza typu 1B, Schwachman-Diamondův syndrom)
Sekundární neutropenie	Alkoholismus. Autoimunní neutropenie, včetně chronické sekundární neutropenie u AIDS. Náhrada kostní dřeně u rakoviny, myelofibróza (například v důsledku granulomu), Gaucherova choroba. Cytotoxická chemoterapie nebo záření. Neutropenie vyvolaná léky. Nedostatek vitaminu B 12 nebo kyseliny listové. Hypersplenismus. Infekce. T-lymfoproliferativní onemocnění

Sekundární neutropenie

Sekundární neuropenie může být výsledkem použití určitých léků, infiltrace nebo náhrady kostní dřeně, infekcí nebo imunitních odpovědí.

Neutropenie vyvolaná léky je nejčastější příčinou neutropenie, ve které může produkce neutrofilů klesat v důsledku toxicity, idiosynkrasy, přecitlivělosti nebo zvýšené destrukce neutrofilů v periferní krvi prostřednictvím imunitních mechanismů. S toxickým mechanismem neutropenie je závislý na dávce v reakci na užívání léků (například při použití fenothiazinů). Reakce idiosyncrasy nastane nepředvídatelně a je možná s použitím širokého spektra léků, včetně alternativních léků, stejně jako extraktů a toxinů. Reakce přecitlivělosti je vzácný jev a někdy se vyskytuje při použití antikonvulziv (například fenytoin, fenobarbital). Tyto reakce mohou trvat několik dní, měsíců nebo let. Často je hepatitida, nefritida, pneumonie nebo aplastická anémie doprovázena neutropenií vyvolanou reakcí přecitlivělosti. Neurotropie vyvolaná imunitním lékem nastává, když se používají léky, které mají haptenové vlastnosti a stimulují tvorbu protilátek, a obvykle trvá přibližně 1 týden po skončení medikace. Taková léčiva jako aminopyrin, propylthiouracil, peniciliny nebo jiná antibiotika způsobují imunitní neutropenii. Po použití cytotoxických protinádorových léků nebo radiační terapie, která inhibuje hematopoézu kostní dřeně, se předvídatelně projevuje závažná neitropie závislá na dávce. Neutropenie způsobené neefektivní krvetvorby může dojít v megaloblastická anemie způsobené nedostatkem vitaminu B ₁₂ a kyseliny listové. Makrocytární anémie a někdy i trombocytopenie se obvykle vyvíjejí současně.

Infiltrace kostní dřeně v leukémii, mnohočetném myelomu, lymfomu nebo metastázách pevných nádorů (například karcinom prsu, rakovina prostaty) může interferovat s tvorbou neutrofilů. Nádorem indukovaná myelofibróza může dále zvýšit neutropenii. Myelofibróza může také nastat u granulomatózních infekcí, Gaucherovy choroby a radiační terapie. Příčiny hypersplenismu mohou vést k mírné neutropenii, trombocytopenii a anémii.

Infekce mohou způsobit neutropenii, poškození produkce neutrofilů nebo vyvolání imunitní destrukce nebo rychlé spotřeby neutrofilů. Sepse je nejzávažnější příčinou neutropenie. Neutropenie, která se vyskytuje u typických dětských virových infekcí, se vyvíjí během prvních 1-2 dnů a může trvat 3 až 8 dní. Přechodná neutropenie může být způsobena virovou nebo endotoxinem indukovanou redistribucí neutrofilů z oběhu do místního fondu. Alkohol může přispět k rozvoji neutropenie inhibicí neutrofilní odpovědi kostní dřeně během infekcí (například pneumokoková pneumonie).

Chronická sekundární neutropenie často doprovází HIV, protože dochází k poškození produkce a ke zvýšení destrukce neutrofilů protilátkami. Autoimunní neutropenie může být akutní, chronická nebo epizodická. Protilátky mohou být namířeny proti samotným neutrofilům nebo jejich progenitorům kostní dřeně. Většina pacientů s autoimunitní neutropenií má autoimunitní nebo lymfoproliferativní onemocnění (například SLE, Feltyho syndrom).

[11], [12], [13]

Diagnóza neutropenie

Neutropenie je podezřelá u pacientů s častými, závažnými nebo neobvyklými infekcemi nebo u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj neutropenie (např. Léčbou cytotoxickou nebo radiační terapií). Diagnóza je potvrzena po provedení kompletního krevního obrazu.

Prioritou je potvrzení přítomnosti infekce. Vzhledem k tomu, že infekce může mít jemné znaky, je třeba systematicky vyšetřit nejčastěji postižené oblasti: sliznice trávicího traktu (ústní dutina, hltan, anus), plic, žaludku, močové trubice, kůže a nehtů, místa venepunktury a cévní katetrizace.

U akutní neutropenie je nutné rychlé laboratorní vyšetření. U pacientů s febrilní teplotou by měly být krevní kultury prováděny pro bakteriální a plísňové kultury nejméně dvakrát; v přítomnosti žilního katétru se z katétru odebírá krev pro očkování a odděleně od periferní žíly. V přítomnosti trvalé nebo chronické drenáže je materiál také potřebný pro mikrobiologickou kultivaci atypických mykobakterií a hub. Materiál pro cytologické a mikrobiologické vyšetření je odebrán z kožních lézí. U všech pacientů se provádí analýza moči, kultura moči, plicní radiografie. V přítomnosti průjmu by měla být stolice vyšetřena na patogenní enterobakterie a toxiny Clostridium difficile.

Pokud se vyskytnou příznaky nebo příznaky sinusitidy (například polohové bolesti hlavy, bolesti v horní čelisti nebo horní části zubů, otoky v obličeji, nosní výtok), může být užitečná radiografie nebo počítačová tomografie.

Dalším krokem je stanovení příčiny neutropenie. Anamnéza je studována: co drogy nebo jiné drogy, a možná jedy, byl vzat pacientem. Pacient je vyšetřován na splenomegalii nebo na známky jiných onemocnění (například artritidy, lymfadenopatie).

Detekce antineutrofilních protilátek naznačuje přítomnost imunitní neutropenie. Pacienti s rizikem rozvoje deficitu vitaminu B ₁₂ a kyseliny listové určují jejich hladiny v krvi. Nejdůležitější je studium kostní dřeně, která určuje, zda je neutropenie způsobena poklesem produkce neutrofilů nebo zda je sekundární povahy a je způsobena zvýšenou destrukcí nebo spotřebou buněk (stanovení normální nebo zvýšené hladiny tvorby neutrofilů). Vyšetření kostní dřeně může také indikovat specifickou příčinu neutropenie (například aplastická anémie, myelofibróza, leukémie). Jsou prováděny další studie kostní dřeně (například cytogenetická analýza, speciální barvení a průtoková cytometrie pro diagnostiku leukémie, jiných onkologických onemocnění a infekcí). V přítomnosti chronické neutropenie od dětství, opakujících se epizod horečky a chronické gingivitidy v anamnéze je počet leukocytů se vzorcem leukocytů třikrát týdně po dobu 6 týdnů nezbytný k určení možné přítomnosti cyklické neutropenie. Současně se stanoví počet destiček a retikulocytů. Hladiny eosinofilů, retikulocytů a destiček se často mění synchronně s hladinou neutrofilů, zatímco monocyty a lymfocyty mohou mít jiný cyklus. Vedení dalších studií k určení příčiny neutropenie závisí na očekávané diagnóze. Diferenciální diagnóza mezi neutropenií způsobenou použitím některých antibiotik a infekcí může být poměrně obtížná. Hladina bílých krvinek před zahájením léčby antibiotiky obvykle odráží změny v krvi způsobené infekcí. Pokud se neutropenie vyvíjí během léčby léčivem schopným indukovat neutropenii (například chloramfenikol), je často užitečné přejít na alternativní antibiotikum.

[14],

Léčba agranulocytózy

Léčba akutní neutropenie

Pokud je podezření na infekci, léčba by měla začít okamžitě. V případech detekce horečky nebo hypotenze lze pozorovat přítomnost závažné infekce a předepsat velké dávky širokospektrých antibiotik podle empirického schématu. Výběr antibiotik je založen na přítomnosti nejpravděpodobnějších infekčních mikroorganismů, antimikrobiální citlivosti a potenciální toxicitě režimu. Vzhledem k riziku vzniku rezistence se vankomycin používá pouze s předpokládanou rezistencí grampozitivních mikroorganismů k jiným lékům. V přítomnosti permanentního žilního katétru se obvykle neodstraní, a to ani v případě podezření nebo prokázané bakteriémie, ale účelnost jeho extrakce by měla být zvažována v přítomnosti takových patogenů, jako je S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, nebo v neustále pozitivních krevních kulturách, a to navzdory adekvátní antibiotickou terapii. Koaguláza-negativní stafylokokové infekce jsou obvykle dobře léčeny antimikrobiální terapií.

Pokud existuje pozitivní bakteriální kultura, antibiotická terapie je vybrána v souladu s testy citlivosti mikroorganismů. Pokud má pacient pozitivní trend do 72 hodin, léčba antibiotiky pokračuje nejméně 7 dnů, dokud nezmizí stížnosti a příznaky infekce. S přechodnou neutropenií (například po myelosupresivní terapii) antibiotická terapie obvykle pokračuje, dokud počet neutrofilů nepřekročí 500 μl; přerušování antimikrobiální terapie však může být diskutováno u jednotlivých pacientů s perzistující neutropenií, zejména při řešení symptomů a známek zánětu as negativními výsledky bakteriální kultury.

Pokud horečka přetrvává déle než 72 hodin, navzdory antibiotické terapii, je navržena nebakteriální příčina horečky, infekce rezistentním typem mikroorganismů, superinfekce se dvěma typy bakterií, nedostatečná hladina antibiotik v séru nebo tkáni nebo lokalizovaná infekce, jako je absces. Pacienti s neutropenií a perzistentní horečkou by měli být vyšetřováni každé 2–4 dny pomocí externího vyšetření, bakteriální kultury a rentgenového snímku hrudníku. Se zlepšením stavu pacienta, s výjimkou horečky, může pokračovat počáteční režim antibiotik. Když se stav pacienta zhorší, zváží se alternativní antibakteriální režim.

Přítomnost plísňové infekce je nejpravděpodobnější příčinou zachování horečky a zhoršení stavu pacienta. Antifungální terapie (např. Itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) se přidává empiricky, s nevysvětlitelnou přetrvávání horečky po 4 dnech léčby širokospektrými antibiotiky. Pokud horečka přetrvává i po 3 týdnech empirické terapie (včetně 2 týdnů antifungální léčby) a když je neutropenie vyřešena, zvažuje se otázka vysazení všech antibakteriálních léčiv a revize příčiny horečky.

Profylaktické podávání antibiotik pacientům s neurotropií a bez horečky zůstává kontroverzní. Trimetoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) zajišťuje profylaxi pneumonie způsobené Pneumcystis jiroveci (dříve P. Carinii) u pacientů s nitropenií as poruchou buněčné imunity. TMP-SMX navíc zabraňuje rozvoji bakteriálních infekcí u pacientů, u nichž se očekává, že se u nich objeví více než 1 týden hluboká neutropenie. Nevýhodou TMP-SMX je vývoj vedlejších účinků, potenciálně myelosupresivní působení, vývoj rezistentních bakterií, orální kandidóza. Antifungální rutinní profylaxe se nedoporučuje u pacientů v průběhu neutropenie, ale u pacientů s vysokým rizikem vzniku plísňové infekce (například po transplantaci kostní dřeně a po užití vysokých dávek glukokortikoidů) může být užitečná.

Myeloidní růstové faktory [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)] jsou nyní široce používány ke zvýšení hladiny neutrofilů a prevenci infekcí u pacientů s těžkou neutropenií (například po transplantaci kostní dřeně a intenzivní chemoterapii). To jsou drahé léky. Pokud je však riziko rozvoje febrilní neutropenie> 30%, je indikováno předepisování růstových faktorů (odhadováno, kdy je počet neutrofilů <500 / μl, přítomnost infekcí během předchozích kurzů chemoterapie, přítomnost souběžných onemocnění nebo věk> 75 let). Obecně je největší klinický účinek dosažen při předepisování růstových faktorů do 24 hodin po ukončení chemoterapie. Myeloidní růstové faktory jsou ukázány pacientům s neurofenií, způsobeným rozvojem idiosynkrasy na drogách, zejména pokud se očekává zpoždění zotavení. Dávka G-CSF je 5 μg / kg subkutánně 1krát denně; pro GM-CSF 250 mg / m ² subkutánně 1 krát za den.

Glukokortikoidy, anabolické steroidy a vitamíny nestimulují tvorbu neutrofilů, ale mohou ovlivnit jejich distribuci a destrukci. Máte-li podezření na vznik akutní neutropenie v reakci na lék nebo toxin, všechny potenciální alergeny se zruší.

Opláchnutí fyziologickým roztokem nebo peroxidem vodíku každých několik hodin, léky proti bolesti (benzokain 15 mg po 3 nebo 4 hodinách) nebo opláchnutí chlorhexidinem (1% roztok) třikrát nebo čtyřikrát denně zmírňují nepohodlí způsobené stomatitidou nebo ulcerací v ústech a krku. Kandidóza dutiny ústní nebo jícnu je léčena nystatinem (400 000 - 600 000 IU orální irigace nebo požití s ezofagitidou) nebo systémovým použitím antimykotik (např. Flukonazol). Během stomatitidy nebo ezofagitidy je nutná jemná, tekutá strava, která minimalizuje nepohodlí.

Léčba chronické neutropenie

Produkce neutrofilů s vrozenou cyklickou nebo idiopatickou neutropenií může být zvýšena předepsáním G-CSF v dávce 1 až 10 ug / kg sc denně. Účinek může být podpořen předepsáním denně nebo každý druhý den pro G-CSF několik měsíců nebo let. Pacienti se zánětem v ústech a hltanu (dokonce i v malém stupni), horečkou, jinými bakteriálními infekcemi musí dostávat vhodná antibiotika. Dlouhodobé podávání G-CSF lze použít u jiných pacientů s chronickou neutropenií, včetně myelodysplasie, HIV a autoimunitních onemocnění. Obecně se hladiny neutrofilů zvyšují, i když klinická účinnost není dostatečně jasná, zejména u pacientů, kteří nemají závažnou neutropenii. U pacientů s autoimunitní neutropenií nebo po transplantaci orgánů může být podávání cyklosporinu účinné.

U některých pacientů se zvýšenou destrukcí neutrofilů způsobených autoimunitními chorobami, glukokortikoidy (obvykle prednisolon v dávce 0,5-1,0 mg / kg perorálně jednou denně) zvyšují hladinu krevních neutrofilů. Tento nárůst může být často podporován jmenováním G-CSF každý druhý den.

Splenektomie zvyšuje hladinu neutrofilů u některých pacientů se splenomegalií a sekvestrací neutrofilů ve slezině (například Feltyho syndrom, leukémii vlasatých buněk). Splenektomie se však nedoporučuje u pacientů s těžkou neutropenií (<500 / µl) a závažnými zánětlivými procesy, protože tento postup vede k rozvoji infekčních komplikací s enkapsulovanými mikroorganismy.