Lambert-Eatonův myastenický syndrom: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Lambertův-Eatonův myastenický syndrom je charakterizován svalovou slabostí a únavou při námaze, které jsou nejvýraznější v proximálních částech dolních končetin a trupu a někdy jsou doprovázeny myalgií. Postižení horních končetin a extraokulárních svalů je u Lambertova-Eatonova myastenického syndromu méně časté než u myasthenia gravis.

Pacienti s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem mohou mít zvláštní potíže se vstáváním ze sedu nebo ležení. Krátkodobé, maximální volní svalové napětí však dočasně zlepšuje svalovou funkci. Ačkoli je závažná slabost dýchacích svalů u Lambert-Eatonova myastenického syndromu vzácná, rozpoznání této komplikace, která je někdy hlavním projevem syndromu, může zachránit život. Většina pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem vyvine autonomní dysfunkci, která se projevuje sníženým sliněním, pocením, ztrátou pupilárních reakcí na světlo, ortostatickou hypotenzí a impotencí. Většina pacientů pociťuje oslabení nebo absenci hlubokých šlachových reflexů, ale po krátkém maximálním svalovém napětí, jehož šlacha je při vyvolání reflexu zasažena, se mohou krátce vrátit k normálu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Co způsobuje Lambert-Eatonův myastenický syndrom?

Lambertův-Eatonův myastenický syndrom se vyskytuje častěji u mužů než u žen. U přibližně dvou třetin pacientů, zejména u mužů starších 40 let, se Lambertův-Eatonův myastenický syndrom vyskytuje na pozadí maligního nádoru. Asi u 80 % z nich je zjištěn malobuněčný karcinom plic, jehož projevy mohou být zřejmé v době diagnózy Lambertova-Eatonova myastenického syndromu, ale někdy se stanou patrnými až po několika letech. Méně často se Lambertův-Eatonův myastenický syndrom vyskytuje bez souvislosti se maligními nádory.

Patogeneze Lambert-Eatonova myastenického syndromu

Experimentální data naznačují, že narušení neuromuskulárního přenosu a svalová slabost u Lambert-Eatonova myastenického syndromu jsou spojeny se snížením uvolňování acetylcholinu z zakončení motorických vláken. Předpokládá se, že patologický proces je spouštěn autoimunitními mechanismy, primárně protilátkami proti potenciálně závislým kalciovým kanálům nebo asociovaným proteinům, které mění morfologii membrány, počet kalciových kanálů nebo proud vápníku těmito kanály.

Role imunitních mechanismů v patogenezi Lambert-Eatonova myastenického syndromu byla původně naznačena klinickými pozorováními. To bylo naznačeno častou kombinací Lambert-Eatonova myastenického syndromu s autoimunitními onemocněními (u pacientů bez maligních novotvarů) nebo významem imunitních mechanismů v patogenezi paraneoplastických syndromů (u pacientů se maligními novotvary). První přímý důkaz významu imunitních mechanismů byl získán pasivním přenosem fyziologického deficitu charakteristického pro Lambert-Eatonův myastenický syndrom pomocí IgG. Po injekci IgG od pacienta s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem myším byl pozorován pokles uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení, podobný tomu, co bylo zjištěno ve studii biopsie mezižeberních svalů u pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem. Patofyziologický účinek pasivního přenosu byl pozorován také při indukci uvolňování acetylcholinu elektrickou stimulací a draslíkem indukovanou depolarizací. Vzhledem k tomu, že nebyly pozorovány žádné postsynaptické změny, byl účinek přičítán poruše funkce presynaptických motorických zakončení.

Po pasivním přenosu LEMS s IgG mohou změny v extracelulární koncentraci vápníku zvýšit uvolňování acetylcholinu z terminálů motorických vláken na normální úroveň. To naznačuje, že IgG interferuje s průtokem vápníku přes specifické napěťově řízené vápníkové kanály v presynaptické membráně. Vzhledem k tomu, že tyto kanály jsou součástí částic aktivní zóny, není překvapivé, že zmrazovací elektronová mikroskopie odhaluje změny v morfologii částic aktivní zóny v terminálech nervových vláken u pacientů s LEMS a u myší pasivně transferovaných s IgG. To může poskytnout důkaz, že napěťově řízené vápníkové kanály jsou cílem imunitního útoku u LEMS. Další studie potvrdily, že IgG z LEMS snižuje počet částic aktivní zóny modulací antigenu. IgG specifický pro Lambert-Eatonův myastenický syndrom může také interferovat s uvolňováním sympatických nebo parasympatických mediátorů ovlivněním fungování jednoho nebo více podtypů napěťově řízených vápníkových kanálů.

In vitro bylo prokázáno, že protilátky specifické pro Lambert-Eatonův myastenický syndrom zhoršují funkci kalciových kanálů v buňkách malobuněčného karcinomu plic, což potvrzuje souvislost mezi přítomností protilátek proti kalciovým kanálům a Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem vyvolaným malobuněčným karcinomem plic. Napěťově závislé kalciové kanály, které ovlivňují uvolňování acetylcholinu presynaptickými zakončeními savců, jsou převážně typu P a Q. Ačkoli jsou tedy IgG při Lambert-Eatonově myastenickém syndromu schopny reagovat s různými typy kalciových kanálů v buňkách malobuněčného karcinomu plic, zhoršení uvolňování vápníku presynaptickými motorickými zakončeními u Lambert-Eatonova myastenického syndromu je s největší pravděpodobností vysvětleno jejich interakcí s kanály typu P.

Pomocí imunoprecipitační metody s extraktem z lidského mozečku a ligandem kanálů typu P a Q značeným izotopem 1125 (omega-konotoxin MVIIC) byly protilátky proti napěťově řízeným kalciovým kanálům detekovány v 66 ze 72 vzorků séra odebraných od pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem, zatímco protilátky proti kanálům typu N byly detekovány pouze ve 24 ze 72 případů (33 %). Protilátky proti napěťově řízeným kalciovým kanálům typu P a Q jsou tedy detekovány u významné většiny pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem a zřejmě zprostředkovávají poruchu neuromuskulárního přenosu. Výsledky získané imunoprecipitací se značenými extrakty by však mohly být interpretovány i tak, že cílem autoimunitní reakce u Lambert-Eatonova myastenického syndromu jsou spíše úzce propojené proteiny než samotné kalciové kanály. Pro vyvrácení tohoto předpokladu by bylo nutné prokázat schopnost protilátek reagovat se specifickými proteinovými složkami kalciových kanálů, což bylo provedeno. Protilátky proti jednomu nebo oběma syntetickým peptidům alfa2 podjednotky kalciových kanálů typu P a Q byly detekovány u 13 z 30 pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem. Ve studii 30 vzorků séra reagovalo 9 s jedním epitopem, 6 s druhým a 2 s oběma epitopy. Hromadí se tedy důkazy o tom, že napěťově závislé kalciové kanály typu P a Q jsou hlavním cílem imunitního útoku. Pro identifikaci protilátek a epitopů spojených s patofyziologickými změnami u LEMS jsou však zapotřebí další studie.

Stejně jako u jiných autoimunitních onemocnění mohou být protilátky u Lambert-Eatonova myastenického syndromu namířeny proti několika proteinům. U pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem byly tedy identifikovány také protilátky proti synaptotagminu, imunizace, kterou může u potkanů vyvolat model Lambert-Eatonova myastenického syndromu. Protilátky proti synaptotagminu však byly identifikovány pouze u malé části pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem. Jsou zapotřebí další studie, které by zjistily, zda protilátky proti synaptotagminu hrají nějakou roli v patogenezi Lambert-Eatonova myastenického syndromu alespoň u této malé části pacientů, nebo zda se jedná o projev „překryvu antigenů“ s produkcí protilátek proti proteinům úzce spojeným s napěťově závislými kalciovými kanály, které nemají žádný patogenetický význam.

Příznaky Lambert-Eatonova myastenického syndromu

Idiopatická varianta Lambert-Eatonova myastenického syndromu se může vyskytnout v jakémkoli věku, častěji u žen, a může být kombinována s jinými autoimunitními onemocněními, včetně patologie štítné žlázy, juvenilního diabetu mellitus a myastenie. Lambert-Eatonův myastenický syndrom se obvykle snadno odlišuje od myastenie rozložením svalové slabosti. Zároveň mohou příznaky Lambert-Eatonova myastenického syndromu napodobovat motorickou polyneuropatii a dokonce i onemocnění motorických neuronů. K potvrzení diagnózy a vyloučení jiných neuromuskulárních onemocnění jsou často nutné další vyšetřovací metody.

Diagnóza Lambert-Eatonova myastenického syndromu

EMG je obzvláště užitečné v diagnostice Lambert-Eatonova myastenického syndromu. Krátkodobé zvýšení svalové síly po maximální zátěži na EMG odpovídá zvýšení M-odpovědi během maximálního volního úsilí. Amplituda M-odpovědi během nervové stimulace jednotlivými supramaximálními podněty je obvykle snížena, což odpovídá sníženému uvolňování acetylcholinu, nedostatečnému k vyvolání akčních potenciálů v mnoha neuromuskulárních synapsích. Po maximálním volním svalovém napětí se však amplituda M-odpovědi zvyšuje po dobu 10-20 s, což odráží zvýšení uvolňování acetylcholinu. Při stimulaci frekvencí přesahující 10 Hz po dobu 5-10 s dochází k dočasnému zvýšení amplitudy M-odpovědi. Stimulace frekvencí 2-3 Hz může způsobit pokles s poklesem amplitudy M-odpovědi, zatímco po zátěži dochází k zotavení a zvýšení amplitudy M-odpovědi o 10-300 %. Jehlové EMG zaznamenává krátkodobé potenciály motorických jednotek s nízkou amplitudou a variabilně zvýšené polyfázické potenciály. V individuálním EMG vláken může být průměrný interpotenciální interval zvýšen i v klinicky intaktních svalech, což odráží zhoršený neuromuskulární přenos. Změny EMG po maximální zátěži a stimulaci pomáhají odlišit Lambertův-Eatonův myastenický syndrom od motorické polyneuropatie, onemocnění motorických neuronů a myastenie.

Vyšetření svalové biopsie u Lambert-Eatonova myastenického syndromu je obvykle normální, ale občas se vyskytují nespecifické změny, jako je atrofie vláken typu 2. Ačkoli dostupné údaje poukazují na důležitou roli poruch neuromuskulárního přenosu, zejména na presynaptické úrovni, konvenční elektronová mikroskopie obvykle změny neodhalí. Specifické změny odhalí pouze pokročilá technika zmrazovací frakturní elektronové mikroskopie, ale tato technika se v klinických laboratořích běžně nepoužívá.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Léčba Lambert-Eatonova myastenického syndromu

U Lambert-Eatonova myastenického syndromu, který se vyskytuje na pozadí maligního novotvaru, by měla být léčba zaměřena především na boj s nádorem. Úspěšná terapie nádoru může vést k regresi symptomů a infarktu myokardu (IM). U Lambert-Eatonova myastenického syndromu, který není spojen se maligními novotvary, by měla být léčba zaměřena na imunitní procesy a zvýšení příjmu vápníku. Toho lze dosáhnout blokováním uvolňování draslíku z buňky na úrovni presynaptického zakončení. K dosažení tohoto fyziologického účinku lze použít 3,4-diaminopyridin. Bylo prokázáno, že tato sloučenina je schopna snížit závažnost motorických a vegetativních projevů Lambert-Eatonova myastenického syndromu. Účinná dávka 3,4-diaminopyridinu se pohybuje od 15 do 45 mg/den. Užívání léku v dávce přesahující 60 mg/den je spojeno s rizikem vzniku epileptických záchvatů. Při užívání nižších dávek jsou možné nežádoucí účinky, jako je parestézie, zvýšená bronchiální sekrece, průjem a palpitace. Lék se v současné době v široké klinické praxi nepoužívá.

Symptomatického zlepšení u Lambert-Eatonova myastenického syndromu lze dosáhnout i guanidinem, ale tento lék je velmi toxický. Zároveň bylo hlášeno, že kombinace nízkých dávek guanidinu (pod 1000 mg/den) s pyridostigminem je bezpečná a může poskytnout dlouhodobý symptomatický účinek u Lambert-Eatonova myastenického syndromu.

Dlouhodobě by se léčba Lambert-Eatonova myastenického syndromu měla zaměřit na odstranění základní příčiny omezení vstupu vápníku do buňky, tj. imunitních procesů a tvorby protilátek proti napěťově závislým kalciovým kanálům presynaptických zakončení. U Lambert-Eatonova myastenického syndromu se ukázaly jako účinné kortikosteroidy, plazmaferéza a intravenózní imunoglobulin. Zkušenosti s těmito látkami jsou však omezené a neexistují žádné relevantní vědecké údaje, které by vedly k racionální volbě léčby u daného pacienta. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené 8týdenní studii u 9 pacientů vedl intravenózní imunoglobulin (2 g/kg po dobu 2 dnů) ke zlepšení během 2–4 týdnů, ale do konce 8 týdnů terapeutický účinek postupně odezněl. Je zajímavé, že ke krátkodobému zlepšení došlo na pozadí poklesu titru protilátek proti kalciovým kanálům. Pokles však byl pozorován po tak krátkou dobu, že byl pravděpodobně způsoben přímou nebo nepřímou neutralizací protilátek proti kalciovým kanálům imunoglobulinem, což mohlo být příčinou klinického zlepšení. Nelze však vyloučit opožděný účinek antiidiotypových protilátek nebo nějaký jiný mechanismus. V jedné zprávě vedlo měsíční podávání intravenózního imunoglobulinu (2 g/kg po dobu 5 dnů) k trvalému zlepšení u pacienta s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem, který se vyvinul bez zjevného onkologického procesu. Jak již bylo zmíněno, nežádoucí účinky intravenózního imunoglobulinu jsou relativně málo. Použití imunoglobulinu a plazmaferézy je omezeno především vysokými náklady a relativně krátkým trváním účinku, což vyžaduje pravidelné opakování procedur. Je však možné, že přidání perorálně podávaných kortikosteroidů k intravenóznímu imunoglobulinu zesílí jeho účinek a umožní udržet klinický účinek bez nutnosti častého opakovaného podávání.