Myasthenia gravis - léčba

Léčba myastenie zahrnuje symptomatickou terapii inhibitory acetylcholinesterázy a terapii zaměřenou na modifikaci přirozeného průběhu onemocnění (thymektomie, imunosuprese kortikosteroidy, azathioprinem a/nebo cyklosporinem, plazmaferéza, intravenózní imunoglobulin). Ačkoli znalost patogeneze myastenie nepochybně pomáhá vysvětlit příznivé účinky těchto léčebných postupů, bohužel neexistují žádné velké, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které by určily, která léčba je pro konkrétního pacienta v konkrétním okamžiku nejvhodnější. V důsledku toho různí specialisté doporučují pro myastenii různé léčebné režimy.

Anticholinesterázové léky mohou zvyšovat svalovou sílu prodloužením poločasu rozpadu AChR na neuromuskulárním spojení, čímž se zvyšuje pravděpodobnost, že neurotransmiter bude schopen překonat rozšířenou synaptickou štěrbinu a interagovat se sníženým počtem AChR na svalové membráně. Pyridostigmin je nejpoužívanějším inhibitorem acetylcholinesterázy. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 60 mg, která se podává až 4 až 6krát denně. K dispozici je forma pyridostigminu s prodlouženým uvolňováním obsahující 180 mg, která se obvykle podává před spaním, aby se udržela svalová síla v časných ranních hodinách a aby pacient mohl ranní dávku spolknout. Farmakologický účinek dávky 60 mg nastupuje po 30–60 minutách a dosahuje vrcholu po 2–3 hodinách, poté do 2–3 hodin slábne. Citlivost svalů na lék je proměnlivá, proto je pro zvýšení jejich síly nutné zvýšit dávku a frekvenci podávání léku. Potřeba užívat lék v dávce přesahující 120 mg častěji než každé 3 hodiny se však vyskytuje jen zřídka. Je důležité si uvědomit, že se zvýšením dávky inhibitoru acetylcholinesterázy se může síla v některých svalech zvýšit, zatímco v jiných se může snížit. Během léčebného období je nutné pečlivě sledovat, zda zlepšení funkce určitých svalových skupin není doprovázeno zhoršením respiračních funkcí, které je třeba obzvláště pečlivě sledovat. Mezi nežádoucí účinky inhibitorů acetylcholinesterázy patří průjem, bolestivé křeče, zvýšená bronchiální sekrece, z nichž většina se snadno koriguje. Protože inhibitory acetylcholinesterázy poskytují pouze symptomatické zlepšení, často se kombinují s imunosupresivní terapií, která ovlivňuje průběh onemocnění.

Kortikosteroidy mají nepochybně pozitivní účinek u myastenie, ale mezi odborníky neexistuje shoda ohledně optimálního schématu jejich užívání. Terapeutický účinek kortikosteroidů je pravděpodobně spojen s jejich vlivem na imunitní procesy, ale specifické mechanismy jejich účinku u myastenie zůstávají nejasné. Stejně jako u jiných autoimunitních onemocnění lze zahájením léčby vysokými dávkami kortikosteroidů dosáhnout rychlejšího účinku než předepsáním nižších dávek. Nežádoucí účinky jsou hlavním faktorem omezujícím délku léčby kortikosteroidy. Mezi tyto nežádoucí účinky patří diabetes mellitus, žaludeční vřed, arteriální hypertenze, přibývání na váze, retence tekutin, aseptická kostní nekróza, osteoporóza, katarakta. Obavy vyvolává také možnost opakovaných infekcí, které se často vyskytují při užívání jakéhokoli léčebného režimu. Pokud má pacient některý z těchto stavů (například diabetes mellitus, žaludeční vřed), jsou kortikosteroidy před léčbou kontraindikovány.

Použití kortikosteroidů u myastenie je spojeno se zvláštním rizikem, protože vysoké dávky mohou vyvolat rychlý nárůst slabosti, zejména dýchacích svalů. V závislosti na dávce a způsobu podání se tato komplikace může objevit 4–7 dní po zahájení léčby. Vysoké dávky kortikosteroidů by proto měly být předepisovány pouze s možností pečlivého sledování stavu pacienta. V případech závažné slabosti orofaryngeálních nebo dýchacích svalů je obvykle indikována hospitalizace, aby se zajistilo sledování neurologického stavu, respiračních funkcí a reakce na léčbu. U těžké generalizované myastenie u pacientů s poruchami polykání a mírným až středně těžkým respiračním selháním lze při absenci kontraindikací použít vysoké dávky intravenózního methylprednisolonu (1000 mg/den po dobu 5 dnů) s pečlivým sledováním hladiny cukru v krvi, krevního tlaku a respiračních funkcí. Současně by měly být předepsány přípravky vápníku a antagonisté H2-receptorů. Pokud se respirační funkce zhorší, měl by být pacient převezen na jednotku intenzivní péče a měly by být zváženy další metody imunoterapie, jako je plazmaferéza a intravenózní imunoglobulin. Jakmile příznaky ustoupí, pacient přechází na perorální prednisolon podávaný obden. Některá centra úspěšně podávala intravenózní methylprednisolon s mírně odlišnými režimy.

V případech mírné slabosti mohou být pacienti léčeni ambulantně, zpočátku se prednisolon předepisuje v dávce 60 mg/den denně a po několika týdnech se lék postupně přechází na podávání obden. Následně se dávka prednisolonu snižuje o 10 mg měsíčně na minimální dávku, která zajišťuje udržení klinického účinku. Udržovací dávka je obvykle 15–20 mg obden. Avšak i při užívání dávky 60 mg/den se u některých pacientů náhle objevuje narůstající slabost. V tomto ohledu někteří specialisté zahajují léčbu dávkou 20 mg/den a poté dávku zvyšují o 10 mg týdně, dokud není dosaženo dávky 60 mg/den. Poté se postupně přechází na užívání léku obden. Pomalým zvyšováním dávky kortikosteroidu je možné se vyhnout náhlému zhoršení respiračních funkcí, ale při tomto schématu se terapeutický účinek rozvíjí pomaleji a pravděpodobnost dalších nežádoucích účinků se nesnižuje. Potřeba postupného snižování dávky kortikosteroidů je diktována snahou vyvážit klinické zlepšení ve formě zvýšené svalové síly se zvyšujícím se rizikem nežádoucích účinků. Pokud je však dávka kortikosteroidů snížena příliš rychle, mohou se příznaky myastenie zhoršit.

Azathioprin v dávce 2-3 mg/kg/den má pozitivní účinek u významné části (70-90 %) pacientů s myastenií. Jak ukazují klinické studie, účinnost monoterapie prednisolonem nebo azathioprinem, stejně jako jejich kombinace, se významně neliší. V závažných případech s rezistencí na prednisolon však může být účinná kombinace prednisolonu a azathioprinu. Mezi nevýhody azathioprinu patří pomalý rozvoj klinického účinku (dostavuje se až po 3-6 měsících). Léčba azathioprinem se obvykle zahajuje dávkou 50 mg/den, poté se zvyšuje o 50 mg každé 3 dny, dokud není dosaženo denní dávky 150-200 mg. Zvláštní pozornost je třeba věnovat možnosti vzniku hematologických komplikací a poškození jater. Dráždivý účinek na gastrointestinální trakt může být oslaben, pokud se azathioprin užívá částečně po jídle. Možnost mutagenního účinku vylučuje použití azathioprinu u fertilních žen. Použití azathioprinu je také omezeno jeho relativně vysokou cenou.

Podle některých údajů způsobuje cyklosporin významné zlepšení u pacientů s myasthenií gravis, kteří dosud nebyli léčeni imunosupresivy. Léčba cyklosporinem začíná dávkou 5 mg/kg/den, která se předepisuje ve 2 dávkách v 12hodinových intervalech pod kontrolou hladiny léku v séru. Použití cyklosporinu je omezeno jeho vysokou cenou a možnými vedlejšími účinky, včetně toxických účinků na ledviny a játra, arteriální hypertenze, kterou však lze korigovat snížením dávky léku. Vzhledem k vysokým nákladům a riziku nežádoucích účinků však většina klinických lékařů nepovažuje cyklosporin za lék volby pro myasthenii gravis.

Plazmaferéza je indikována zejména v případech náhlého zhoršení symptomů myastenie, kdy je nutné zvýšit svalovou sílu v rámci přípravy na operaci, kdy se objeví nežádoucí účinky kortikosteroidů a kdy jsou jiné léčebné postupy neúčinné. Plazmaferéza způsobuje zlepšení, které může trvat jen několik dní, ale někdy i mnoho týdnů. Nejčastěji se provádí 6 sezení s náhradou 2 litrů během 9 dnů. Po zákroku se denně předepisuje 30 mg prednisolonu a 100 mg cyklofosfamidu, aby se zabránilo opětovnému zhoršení symptomů. Po ukončení plazmaferézní kúry se režim prednisolonu změní - pacient střídá dávky 50 mg a 10 mg léku obden, cyklofosfamid se předepisuje po dobu 1 měsíce a poté se vysadí. Kombinace plazmaferézy s oběma indikovanými imunosupresivy umožňuje prodloužit její obvykle časově omezený účinek na několik měsíců. V důsledku toho mnoho pacientů léčených tímto režimem nevyžaduje opakovanou plazmaferézu dříve než po 1 roce. Nežádoucí účinky tohoto režimu jsou obvykle minimální. Použití plazmaferézy je omezeno především vysokými náklady a možnými komplikacemi, jako je bolest a infekce, spojenými s umístěním shuntu pro zajištění přístupu k cévnímu řečišti.

Intravenózní imunoglobulin se také úspěšně používá u myastenie. Účinek imunoglobulinu se v průměru dostaví po několika dnech a trvá několik týdnů, ale reakce se u jednotlivých pacientů značně liší. Pokud existují kontraindikace pro použití kortikosteroidů a plazmaferézy, může být metodou volby intravenózní podání imunoglobulinu. U myastenie se imunoglobulin předepisuje ve stejné dávce jako u jiných neuromuskulárních onemocnění, a to 2 g/kg. Podává se intravenózně v několika dávkách po dobu 2–5 dnů. Pro udržení účinku se používá „pulzní terapie“ s intravenózním podáváním 600 mg/kg imunoglobulinu jednou měsíčně. Ačkoli mechanismus účinku imunoglobulinu u myastenie není přesně znám, je pravděpodobně stejný jako u jiných onemocnění: díky přítomnosti antiidiotypových protilátek, které blokují Fc složky protilátek, imunoglobulin zabraňuje ukládání komplementu, rozvoji imunitní reakce a produkci cytokinů. Nežádoucí účinky imunoglobulinu – zimnice, bolest hlavy, horečka – byly popsány dříve. Hlavním faktorem omezujícím použití intravenózního imunoglobulinu je jeho vysoká cena. V nedávné studii bylo 87 pacientů s myasthenií gravis se zhoršujícími se příznaky randomizováno do dvou skupin, které byly léčeny třemi sezeními plazmaferézy nebo intravenózním imunoglobulinem (400 mg/kg) po dobu 3–5 dnů. Účinek byl zaznamenán při použití obou metod, ale při použití imunoglobulinu byly nežádoucí účinky poněkud méně časté. Velikost vzorku v této studii byla poměrně malá a pro porovnání účinnosti plazmaferézy a intravenózního imunoglobulinu a stanovení optimálního režimu jejich použití jsou zapotřebí větší, dobře navržené a kontrolované studie.

Thymektomie má také nepochybně pozitivní vliv na myasthenii. Její účinek se dále zvyšuje i 7-10 let po operaci, přičemž míra remise je přibližně 50 %. Zlepšení je pozorováno u mužů i žen a je dlouhodobé. U žen s časným nástupem onemocnění, hyperplazií brzlíku, vysokým titrem protilátek proti AChR se účinek dostaví dříve, ale ne vždy je výraznější. U pacientů starších 60 let je funkční tkáň brzlíku velmi omezená, a proto může být účinnost thymektomie nižší. Optimální příprava na operaci u pacientů s těžkou slabostí může vyžadovat předběžnou plazmaferézu nebo imunosupresivní terapii. V rukou zkušeného chirurga vytváří transsternální transtorakální přístup nejlepší podmínky pro maximální odstranění tkáně brzlíku. Pooperační léčba, prováděná na jednotce intenzivní péče zkušenými specialisty, zajišťuje dobrý konečný výsledek. Přítomnost thymomu v předním mediastinu, detekovaného počítačovou tomografií, vyžaduje chirurgický zákrok. V pooperačním období prudce stoupá citlivost pacientů na inhibitory acetylcholinesterázy, proto je při užívání těchto léků v prvních 24–36 hodinách po operaci nutná opatrnost.

Rozvoj myastenické krize s dýchacími a polykacími obtížemi vyžaduje neodkladnou hospitalizaci. Pokles vitální kapacity plic pod 2 l je indikací k přeložení na jednotku intenzivní péče se zkušenostmi s léčbou respiračního selhání. Při dalším zhoršení respiračních funkcí a poklesu vitální kapacity plic pod 1 l nebo 25 % očekávané hodnoty je indikována intubace a umělá plicní ventilace. Zvláštní pozornost je třeba věnovat také vodno-elektrolytické rovnováze a možnému rozvoji infekce. Na jednotce intenzivní péče je při absenci infekce indikována plazmaferéza k urychlení zotavení. Při přítomnosti infekce je vhodnější intravenózní imunoglobulin v kombinaci s adekvátní antibakteriální terapií. I když imunosupresivní terapie může být také účinná, důležitějším faktorem určujícím výsledek krize je zřejmě adekvátní podpůrná a především respirační terapie prováděná zkušenými specialisty. Dnes se prognóza pacientů s myastenií dramaticky zlepšila a více než 90 % z nich se může vrátit k plnohodnotnému a produktivnímu životu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]