Sledování a vyšetřování komplikací očkování

Monitorování postvakcinačních komplikací (PVO) je systém průběžného sledování bezpečnosti MIBP v podmínkách jejich praktického použití. Cílem monitorování je také zjistit povahu a četnost komplikací po očkování u každého léku a faktory přispívající k rozvoji komplikací po očkování. WHO považuje vyšetřování komplikací po očkování za prostředek ke zvýšení důvěry veřejnosti v očkování a ke zvýšení jeho pokrytí populace.

Podobnost mnoha nežádoucích účinků očkování s patologií nesouvisející s očkováním a jejich nekritické hodnocení diskredituje očkovací programy. Pro identifikaci neznámých komplikací po očkování je však důležité vzít v úvahu neobvyklé typy patologií v období po očkování. V Rusku bylo proto v roce 2000 z důvodu alergických reakcí ukončeno používání sorbované inaktivované tekuté vakcíny proti klíšťové encefalitidě.

WHO doporučuje primární zaznamenávání všech nežádoucích účinků v období po očkování s následným dekódováním jejich možné souvislosti s imunizací. Zaznamenávají se také všechny úmrtí, všechny případy hospitalizace a všechny další stavy, u kterých lékaři nebo populace mají podezření, že souvisejí s očkováním. Monitorování zahrnuje několik po sobě jdoucích kroků:

• dohled nad bezpečností domácích a dovážených MIBP identifikací nežádoucích účinků po jejich použití;
• epidemiologické vyšetřování a analýza dat, úpravy a další opatření;
• závěrečné hodnocení; stanovení faktorů, které přispěly ke komplikacím po očkování.

Monitorování komplikací po očkování se provádí na okresní, městské, regionální, územní a republikové úrovni ve zdravotnických organizacích všech typů vlastnictví. Je nutné určit osoby odpovědné za monitorování a seznámit s ním zdravotnické pracovníky primární péče a nemocnic, na které se pacienti obracejí v dnech a týdnech po očkování. Důležité je poučit rodiče očkovaných dětí a dospělých o stavech, pro které by měli vyhledat pomoc. Kvalita monitorování se posuzuje s ohledem na včasnost, úplnost a přesnost registrace, efektivitu epidemiologického šetření, účinnost přijatých opatření a absenci negativního dopadu nežádoucí události na úroveň proočkovanosti populace.

Mezi komplikace po očkování patří závažné a/nebo přetrvávající zdravotní problémy:

1. Anafylaktický šok.
2. „Závažné generalizované alergické reakce (recidivující angioedém - Quinckeho edém, Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, syndrom sérové nemoci atd.“)
3. Encefalitida.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sledování komplikací po očkování

1. Poliomyelitida spojená s očkováním.
2. Léze centrálního nervového systému s generalizovanými nebo fokálními zbytkovými projevy vedoucími k postižení: encefalopatie, serózní meningitida, neuritida, polyneuritida, stejně jako s klinickými projevy konvulzivního syndromu.
3. Generalizovaná infekce, osteitida, osteitida, osteomyelitida způsobená BCG.
4. Chronická artritida způsobená vakcínou proti zarděnkám.

Nežádoucí účinky v období po očkování doporučené WHO k registraci a monitorování

Lokální reakce:

• absces v místě vpichu: bakteriální, sterilní;
• lymfadenitida, včetně hnisavého;
• závažná lokální reakce: otok vně kloubu, bolest a zarudnutí kůže trvající déle než 3 dny nebo nutnost hospitalizace.

Nežádoucí účinky centrálního nervového systému:

• akutní chabá paralýza: všechny akutní chabé paralýzy, včetně VAP, Guillain-Barréův syndrom (s výjimkou izolované parézy lícního nervu);
• encefalopatie: záchvaty s poruchou vědomí po dobu 6 hodin nebo déle a/nebo významné změny chování po dobu 1 dne nebo déle;
• encefalitida vyskytující se během 1–4 týdnů po očkování: stejné příznaky jako u encefalopatie + pleocytóza v mozkomíšním moku a/nebo izolace viru;
• meningitida;
• křeče: bez ložiskových příznaků - febrilní a afebrilní.

Další nežádoucí účinky:

• alergické reakce: anafylaktický šok, anafylaktická reakce (laryngospasmus, angioedém, kopřivka), kožní vyrážky;
• artralgie: přetrvávající, přechodná;
• generalizovaná BCG infekce;
• horečka: mírná (do 38,5°), těžká (do 40,0°) a hyperpyrexie (nad 40,0°);
• kolaps: náhlá bledost, svalová atonie, ztráta vědomí - 1. den;
• osteitida/osteomyelitida: po BCG po 6–16 měsících;
• prodloužený pláč/křik: více než 3 hodiny;
• sepse: s uvolněním patogenu z krve;
• syndrom toxického šoku: rozvíjí se během několika hodin a je smrtelný do 24–48 hodin;
• jiné závažné a neobvyklé poruchy do 4 týdnů po očkování, včetně všech případů úmrtí bez jiných příčin.

Informace o komplikacích po očkování podléhají státní statistické evidenci. V případě stanovení diagnózy komplikací po očkování, podezření na komplikaci po očkování nebo výskytu neobvyklé reakce je lékař (záchranář) povinen poskytnout pacientovi pomoc, včetně včasné hospitalizace. Tento případ musí také zaregistrovat ve zvláštním registračním formuláři nebo v evidenci infekčních onemocnění (formulář 060/u) na speciálně určených listech deníku (s následným vysvětlením).

Seznam nemocí podléhajících registraci, vyšetřování a informování vyšších orgánů státního hygienického a epidemiologického dozoru

Diagnóza	Doba po podání vakcín:
	DPT, ADS, další inaktivované vakcíny a MIP	Spalničky, příušnice a další živé vakcíny
Absces v místě injekce	Až 7 dní
Anafylaktický šok, reakce, kolaps	Prvních 12 hodin
Generalizovaná vyrážka, exsudativní multiformní erythema, Quinckeho edém, Lyellův syndrom, další závažné alergické reakce	Až 3 dny
Syndrom sérové nemoci	Až 15 dní
Encefalitida, encefalopatie, encefalomyelitida, myelitida, neuritida, polyradikuloneuritida, Guillain-Barréův syndrom	Až 10 dní	5–30 dní
Serózní meningitida	10–30 dní
Afebrilní záchvaty	Až 7 dní	Až 15 dní
Akutní myokarditida, akutní nefritida, trombocytopenická purpura, agranulocytóza, hypoplastická anémie, systémová onemocnění pojivové tkáně, artritida	Až 30 dní
Náhlá smrt, další smrtelné případy časově související s očkováním	Až 30 dní
Poliomyelitida spojená s očkováním:
u očkovaných	Až 30 dní
V kontaktu s očkovanou osobou	Až 60 dní
Komplikace po očkování BCG: lymfadenitida, včetně regionální, keloidní jizva, osteitida a další generalizované formy onemocnění	Do 1,5 roku

Veškeré údaje se zapisují do vývojové anamnézy novorozence (formulář 097/u) nebo dítěte (formulář P2/u), zdravotní dokumentace dítěte (formulář 026/u), ambulantního pacienta (formulář 025-87), hospitalizovaného pacienta (formulář 003-1/u), karty záchranné zdravotnické služby (formulář 10/u) nebo osoby vyhledávající antirabickou péči (formulář 045/u) a očkovacího průkazu (formulář 156/u-93). Nadřízené orgány nejsou informovány o ojedinělých případech nekomplikovaných závažných lokálních (edém, hyperémie >8 cm) a celkových (teplota >40°, febrilní křeče) reakcí, jakož i o mírných projevech kožních a respiračních alergií.

Lékař (záchranář) je povinen neprodleně informovat vedoucího lékaře zdravotnického zařízení o diagnóze (podezření na) PVO. Ten do 6 hodin od stanovení diagnózy zašle informace městskému (okresnímu) centru Rospotrebnadzor a odpovídá za úplnost, přesnost a včasnost záznamů.

Územní centrum Rospotrebnadzoru předává nouzové oznámení o komplikacích po očkování centru Rospotrebnadzor v ustanovujícím subjektu Ruské federace v den obdržení informace spolu s číslem šarže, během jejíhož užívání je frekvence závažných reakcí vyšší, než bylo stanoveno.

Pokud je po použití MIBP zjištěna neobvyklá reakce (komplikace, šok, úmrtí), zašle centrum v daném subjektu Ruské federace předběžnou neplánovanou zprávu Rospotrebnadzoru Ruské federace. Závěrečná zpráva se předkládá nejpozději do 15 dnů po ukončení vyšetřování. Zpráva o vyšetřování pro každý případ neobvyklé reakce, vyžadující i nevyžadující hospitalizaci (v prvním případě s kopií anamnézy), se zasílá Státnímu vyšetřovacímu výboru L. A. Taraseviče (viz níže), který si může dodatečně vyžádat lékařskou dokumentaci, a v případě úmrtí - pitevní protokol, histologické preparáty, bloky a archiv formalínu. Informace o šarži léku se také zasílají Státnímu vyšetřovacímu výboru, pokud jeho reaktogenita překročí limity uvedené v návodu k použití. Zprávy o vyšetřování komplikací po BCG se také zasílají Republikánskému centru pro komplikace BCG při BCG-M.

Vyšetřování komplikací po očkování

Klinická analýza

Každý případ podezření na komplikace po očkování, které vyžadovaly hospitalizaci a také skončily úmrtím, musí být vyšetřen komisí specialistů jmenovanou hlavním lékařem centra Rospotrebnadzor v daném subjektu Ruské federace.

Neexistují žádné patognomonické příznaky, které by nám umožnily jednoznačně považovat případ za komplikaci po očkování. Všechny příznaky mohou být způsobeny infekčním nebo neinfekčním onemocněním, které se shodovalo s očkováním, a od kterého je nutné je rozlišit všemi dostupnými metodami.

Většina úmrtí není způsobena komplikacemi po očkování, ale nemocemi, které by mohly být vyléčeny správnou diagnózou. Zde jsou klinická kritéria, která jsou užitečná při vyšetřování komplikací po očkování:

• celkové reakce se zvýšenou teplotou, febrilní křeče na podání DPT, ADS a ADS-M se objeví nejpozději do 48 hodin po očkování;
• reakce na živé vakcíny (s výjimkou alergických reakcí okamžitého typu v prvních několika hodinách po očkování) se nemohou objevit dříve než 4. den a více než 12–14 dní po podání vakcíny proti spalničkám, 36 dní po podání OPV a 42 dní po vakcíně proti příušnicím a tricyklických vakcínách;
• Meningeální jevy jsou charakteristické komplikacemi pouze po podání vakcíny proti příušnicím;
• Encefalopatie není typická pro vakcíny a toxoidy proti příušnicím a obrně, po DPT se vyskytuje extrémně zřídka, možnost vzniku postvakcinační encefalitidy po DPT je v současné době popírána;
• Diagnóza postvakcinační encefalitidy vyžaduje v první řadě vyloučení jiných onemocnění, která se mohou vyskytovat s celkovými mozkovými příznaky;
• Neuritida lícního nervu (Bellova obrna) není komplikací očkování;
• alergické reakce okamžitého typu se vyvinou nejpozději do 24 hodin po jakémkoli typu imunizace a anafylaktický šok nejpozději do 4 hodin;
• střevní, ledvinové příznaky, srdeční a respirační selhání nejsou pro komplikace očkování typické;
• katarální syndrom může být specifickou reakcí pouze na očkování proti spalničkám - pokud se objeví do 5-14 dnů po očkování;
• artralgie a artritida jsou charakteristické pouze pro očkování proti zarděnkám;
• Lymfadenitida způsobená BCG se nejčastěji vyskytuje na straně očkování, lymfatická uzlina je obvykle bezbolestná a barva kůže nad lymfatickou uzlinou se obvykle nezmění.

Pro BCG osteitidu je typický věk 6-24 měsíců, vzácně starší, léze je na hranici epifýzy a diafýzy, lokální zvýšení teploty kůže bez hyperémie - "bílý nádor", otok nejbližšího kloubu, atrofie svalů končetin.

Významnou pomoc lze získat od nemocného nebo jeho rodičů: ohledně jeho zdravotního stavu před očkováním, doby výskytu a povahy prvních příznaků a jejich dynamiky, povahy reakcí na předchozí očkování atd.

Při vyšetřování jakékoli komplikace po očkování je nutné se informovat v místech distribuce inzerované série o neobvyklých reakcích na její použití a o počtu očkovaných (nebo použitých dávek). Dále je nutné analyzovat žádosti o lékařskou péči o 80–100 očkovaných touto sérií (do 3 dnů u inaktivovaných vakcín, u živých virových vakcín podávaných parenterálně do 5–21 dnů).

Při rozvoji neurologických onemocnění je důležité virologické a sérologické vyšetření protilátek IgM, stejně jako párová séra (1. - co nejdříve a 2. - po 2-4 týdnech) na viry chřipky, parainfluenzy, virus herpes simplex, herpes virus typu 6, enteroviry (včetně Coxsackie, ECHO), adenoviry, virus klíšťové encefalitidy (v endemické zóně v jaro-letním období). Při provádění lumbální punkce by měl být testován i mozkomíšní mok (včetně sedimentárních buněk) na vakcinační viry (při očkování živými vakcínami). Materiál by měl být do virologické laboratoře dodán zmrazený nebo při teplotě tajícího ledu.

V případě serózní meningitidy, která se rozvinula po očkování proti příušnicím, nebo při podezření na VAP je třeba věnovat zvláštní pozornost indikaci enterovirů.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vyšetřování smrtelných případů v období po očkování

Procesy v postvakcinačním období vedoucí k fatálním následkům vyžadují obzvláště podrobné vyšetření k zjištění skutečných příčin úmrtí. Očkování, stejně jako zavedení jiných kombinovaných preparátů, může být provokujícím faktorem vedoucím k manifestaci latentního onemocnění, dekompenzaci chronického procesu a také ke zhoršení akutních respiračních infekcí (ARI) v postvakcinačním období.

Diagnóza „postvakcinační encefalitidy“, která byla v minulosti běžná, nebyla nikdy patologickým vyšetřením potvrzena (s výjimkou případů infekčně-alergické encefalitidy po podání vakcíny proti vzteklině „Fermi“ se zbytkovým množstvím živého fixovaného viru vztekliny). Moderní vakcíny proti vzteklině k takovým komplikacím nevedou.

U dětí očkovaných v prodromálním období akutních respiračních infekcí, střevních infekcí a vrozených pomalých infekcí se v postvakcinačním období mohou vyskytnout akutní stavy s hemodynamickými poruchami centrálního nervového systému, způsobené jejich generalizací (chřipka, herpes, Coxsackie A a B, ECHO viry, salmonelóza, meningokokemie atd.). Závažné formy postvakcinační patologie se mohou vyskytnout na pozadí stavů imunodeficience, lézí endokrinního systému (například nesidioblastózy) a nádorů centrálního nervového systému (gliomy a gliomatóza mozkového kmene).

Další diagnózou, která se často stanovuje v případech úmrtí v období po očkování, je „anafylaktický šok“, který je také extrémně zřídka potvrzen opakovaným vyšetřením. U dospělých se někdy vyskytují vzácná onemocnění s fatálním koncem, jako je myom myokardu, který vedl k úmrtí první den po podání toxoidu ADS-AM.

Studium průřezového materiálu

Provedení pitvy

Analýza pitevních dat umožňuje nastínit plán dalšího vyšetřování. Dlouholeté zkušenosti s vyšetřováním fatálních následků ukázaly, že histologické vyšetření je hlavním vyšetřením pro stanovení diagnózy a stanovení příčin smrti. Proto by měl být sběr materiálu pro histologické vyšetření co nejúplnější a měl by zahrnovat orgány, které se obvykle neodebírají k mikroskopii (orgány endokrinního systému, kostní dřeň, lymfatické uzliny, včetně regionálních uzlin v místě vpichu, mandle, kůže a podkožní tkáň s přilehlým svalem v místě vpichu, všechny části trávicích orgánů, včetně červovitého slepence, hlavní části centrálního nervového systému, včetně ependymu a chorioideálních plexů třetí komory, centrální část a dolní roh postranních komor; to druhé je zvláště důležité při vyšetřování případů spojených s očkováním proti spalničkám a příušnicím, aby se vyloučila ependymatitida a plexitida specifická pro tyto infekce).

Orgány vyšetřené na přítomnost virového antigenu

Infekce	Orgány pro výzkum
Chřipka, parainfluenza, adeno-, RS-virus	Plíce, průdušky, paratracheální a peribronchiální lymfatické uzliny, měkká mozková břišní membrána
Coxsackie B.	Myokard (levá komora, papilární sval), mozek, bránice, tenké střevo, játra
Coxsackie A.	Mozková tkáň, hranová hmota
Herpes typu I	Myokard, játra, mozek
Spalničky	Průdušnice, průdušky, plíce, CNS, měkká mozková břišní dutina
Příušnice	Průdušnice, průdušky, plíce, měkká mozková blána, mozek, ependym mozkových komor
Klíšťová encefalitida	Mozek a mícha
Obrna	Mícha
Hepatitida B	Játra
Vzteklina	Ammonův roh, mozkový kmen
ECHO - virové	Myokard, játra, mozek

Histologické vyšetření

Fixace. Optimální velikost kusů je 1,5 x 1,5 cm, fixačním prostředkem je 10% roztok formalínu. Mozek a mícha se fixují odděleně, poměr objemu kusů k množství fixačního prostředku není menší než 1:2. Fixované kusy orgánů zaslané k opakovanému vyšetření do Státního kardiologického a chirurgického ústavu L. A. Taraseviče by měly být očíslovány a označeny, počet a typy orgánů by měly být uvedeny v průvodní dokumentaci.

Příprava histologických preparátů. Parafínové nebo celoidinové řezy se barví hematoxylinem a eosinem; v případě lézí CNS se barví také podle Nissla; v případě potřeby se používají i jiné metody.

Virologické vyšetření (ELISA). Imunofluorescenční vyšetření (ELISA) se provádí odběrem kousků nefixovaných orgánů bezprostředně po pitvě. Preparáty ELISA jsou otisky nebo nátěry orgánů na čistém, dobře odtučněném podložním sklíčku. Přítomnost virového antigenu v tkáních naznačuje možnost infekce; výsledky ELISA se porovnávají s patomorfologickými údaji pro stanovení konečné diagnózy. Pokud je to možné, odebírá se materiál i pro PCR a další dostupné metody.

Pro diferenciální diagnostiku vztekliny se navíc vyšetřují tkáně Ammonova rohu, trojklanného ganglia (umístěného pod tvrdou plenou mozkovou na pyramidě spánkové kosti) a submandibulární slinné žlázy. Fixace a zpracování materiálu jsou popsány ve zvláštních pokynech. Expresní ELISA diagnostika je povinná: antigen viru vztekliny se detekuje jak přímými, tak nepřímými barvicími metodami, nejlépe na kryostatických řezech. Antigen se detekuje v cytoplazmě neuronů a mimo buňky podél vodivých drah. V ostatních buněčných elementech: gliích, cévách atd. není záře patrná.

Histologické vyšetření preparátů, diagnóza a příprava epikrizy se provádějí na oddělení, kde byla provedena pitva. Kopie pitevního protokolu, výsledky histologického a virologického vyšetření, formalínový archiv, parafínové bloky a hotové histologické preparáty se zasílají do Státního vědeckého kardiologického ústavu L. A. Taraseviče, který zasílá závěr o provedených studiích do ústavu, kde byla pitva provedena, a do Centra Rospotrebnadzor v daném subjektu Ruské federace.

Kontrola série nároků

Rozhodnutí o dalším použití reklamované šarže MIBP nebo o její opakované kontrole činí Státní inspektorát zdravotnických a biologických přípravků L. A. Taraseviče. Pro kontrolu léku ze šarže, která způsobila komplikace po očkování, se Státnímu inspektorátu zdravotnických a biologických přípravků zasílají: inaktivované vakcíny a toxoidy - 50 ampulí; vakcíny proti spalničkám a příušnicím - 120 ampulí; vakcína proti dětské obrně - 4 ampule; vakcína proti vzteklině - 40 ampulí, vakcína BCG - 60 ampulí; tuberkulin - 10-20 ampulí; séra proti tetanu, záškrtu a jiná séra - 30 ml.

Závěrečný závěr k vyšetřovacím materiálům

Registraci komplikací po očkování, vyšetřování materiálů, žádosti o chybějící údaje a předkládání souhrnných údajů o PVO Rospotrebnadzoru provádí Státní vyšetřovací ústav jménem L. A. Taraseviče. Konečný závěr o každém případě, který vyžadoval hospitalizaci nebo skončil úmrtím, vydává komise pro vyšetřování komplikací po očkování při Rospotrebnadzoru Ruské federace. Všechny materiály Státního vyšetřovacího ústavu jménem L. A. Taraseviče se komisi předkládají nejpozději do 15 dnů po ukončení vyšetřování, bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jeho souvislosti s očkováním. Rospotrebnadzor zasílá závěr komise Federální agentuře pro sociální ochranu obyvatelstva a v případě zahraničních léků zastoupením příslušných společností.