Lokální léčba glukokortikoidy v léčbě bronchiálního astmatu

V současné době je bronchiální astma považováno za chronický zánětlivý proces v průduškách, který vede k hyperreaktivitě a obstrukci průdušek. V tomto ohledu je hlavním směrem v léčbě bronchiálního astmatu protizánětlivá (základní) terapie. Mezi protizánětlivé léky používané při léčbě bronchiálního astmatu patří glukokortikoidy (inhalační formy) a stabilizátory mastocytů (intal, lomudal, nedokromil, tayled, ditek).

Protizánětlivá terapie s použitím inhalačních glukokortikoidů se doporučuje jako primární krok v léčbě středně těžkého až těžkého bronchiálního astmatu s přidáním beta2-adrenergních agonistů, pokud je to nutné.

Při léčbě pacientů s mírným perzistujícím bronchiálním astmatem se při absenci účinku epizodického užívání beta-adrenergních agonistů doporučuje pravidelně používat inhalace glukokortikoidů.

U těžkého bronchiálního astmatu závislého na kortikosteroidech se po dosažení remise perorálními glukokortikoidy doporučuje přejít na inhalační glukokortikoidy s použitím vysokých dávek.

Inhalační užívání glukokortikoidů je nejdůležitějším krokem v léčbě bronchiálního astmatu, protože inhalační glukokortikoidy mají aktivní lokální protizánětlivý účinek, zatímco systémové nežádoucí účinky se prakticky nevyvíjejí.

Mechanismus protizánětlivého účinku inhalačních glukokortikoidů:

• léky mají vysokou afinitu ke glukokortikoidním receptorům buněk zapojených do zánětu a interagují s těmito receptory;
• Výsledný komplex přímo ovlivňuje transkripci genů interakcí s molekulou DNA. V tomto případě je inhibována funkce mRNA zodpovědné za syntézu zánětlivých proteinů a vzniká nová molekula mRNA, která je zodpovědná za syntézu protizánětlivých proteinů (lipokortin nebo lipomodulin, neutrální peptidáza atd.). Nově syntetizované peptidy přímo inhibují fosfolipázu A2, která je zodpovědná za produkci prozánětlivých prostaglandinů, leukotrienů a faktoru agregace krevních destiček.

Existují dvě generace glukokortikoidů pro inhalaci:

• Léky 1. generace: bekotid, beklomet, bekodisk;
• léky druhé generace: budesonid, flunisolid, flutikason-dipropionát.

Inhalační glukokortikoidy 1. generace

Beklomethason-dipropionát (beclomet, becotide) je 9-alfa-chlor-16-beta-methylprednisolon-17,21-dipropionát. Léčivo je dostupné v následujících lékových formách:

• odměřený mikroaerosol obsahující 50-100 mcg v jedné dávce;
• suspenze pro použití v nebulizéru (50 mcg v 1 ml);
• diskové formy (bekodisky 100 a 200 mcg), inhalované pomocí diskového inhalátoru „Diskhyler“.

Beklomethason-dipropionát je „proléčivo“. V mnoha tkáních, včetně plic a jater, se metabolizuje na aktivnější metabolit beklomethason-monopropionát.

Po inhalaci beklomethason-dipropionátu se 30 % dostane do plic a tam se metabolizuje, asi 70 % se ukládá v ústní dutině, hltanu, polyká a aktivuje se v játrech na beklomethason-monopropionát. Při použití velkých dávek beklomethasonu jsou možné systémové nežádoucí účinky.

Becotide (beclomet) ve formě aerosolů k inhalaci je určen k dlouhodobému pravidelnému užívání. Lék se nepoužívá k úlevě od záchvatů bronchiálního astmatu, jeho terapeutický účinek se projevuje pouze několik dní po zahájení léčby. Pacienti, kterým byla dříve předepsána systémová kortikosteroidní terapie, by v ní měli pokračovat ještě týden po zahájení užívání becotidu, poté se můžete pokusit o postupné snižování jeho dávky.

Obvyklá terapeutická dávka bekotidu je 400 mcg denně, rozdělená do 2-4 jednotlivých dávek (2-4 inhalace). V závažných případech bronchiálního astmatu lze denní dávku zvýšit na 1000-1500 mcg a dokonce i na 2000 mcg. Tato dávka je účinná a nezpůsobuje systémové nežádoucí účinky, nepotlačuje kůru nadledvin. Pokud je nutné použít velké dávky bekotidu, je vhodné použít bekotid-250 (1-2 inhalace 2-3krát denně).

Udržovací dávka léku je 200-400 mcg denně při dvojnásobném použití (ráno a večer). Dávka se postupně snižuje na udržovací dávku (1 inhalací každé 3-7 dny).

Při léčbě bekotidem (beclometem) se může lék usazovat na ústní sliznici, což přispívá k rozvoji kandidózy a faryngitidy. Pro prevenci orální kandidózy se inhalace bekotidu provádějí pomocí speciálního dávkovače spaceru, který se nasazuje na inhalátor, v důsledku čehož se částice léku usazující se v ústní dutině zadržují v komoře spaceru. Po inhalaci bekotidu je vhodné si vypláchnout ústa. Při použití dávkovače spaceru se zvyšuje množství léku, které se dostane do plic.

Inhalační bekotid může částečně nahradit dávku glukokortikoidů užívaných perorálně a snížit závislost na kortikosteroidech (400 mcg bekotidu odpovídá 6 mg prednisolonu).

Bekodisk - obsahuje 100 a 200 mcg bekotidu v jedné dávce, ve formě suché látky, inhaluje se v denní dávce 800-1200 mcg (tj. 1-2 inhalace 4krát denně) pomocí speciálního inhalátoru.

Beklomethason-dipropionát je dostupný jako lék beclocort ve 2 formách: Mite a forte. Beclocort-mite se používá ve stejných dávkách jako bekotid. Beclocort-forte, jehož 1 dávka obsahuje 250 mcg beklomethason-dipropionátu, má delší účinek než beclocort-mite, měl by se používat 1-2 inhalace 2-3krát denně.

Beklomethason-dipropionát je k dispozici také jako lék Aldecin. Je indikován k léčbě pacientů s bronchiálním astmatem v kombinaci s vazomotorickou alergickou rýmou a nosní polypózou. Balení léku obsahuje vyměnitelnou trysku pro nosní inhalaci beklomethasonu a také trysku pro inhalaci ústy. Aldecin se používá 1 inhalací (50 mcg) do každé nosní dírky 4krát denně nebo pomocí perorální trysky, která se inhaluje ústy (1-2 inhalace 4krát denně).

Ventide je kombinovaný dávkovaný aerosol obsahující glukokortikoidy a beta2-adrenergní agonisty (Ventolin). Inhaluje se 1–2 vstřiky 3–4krát denně.

Inhalační glukokortikoidy 2. generace

Inhalační glukokortikoidy druhé generace mají větší afinitu ke glukokortikoidním receptorům v bronchopulmonálním systému. Tyto léky jsou považovány za účinnější než bekotid a působí déle.

Budesonid (Goracort) - aerosol (200 dávek po 160 mcg) - lék s prodlouženým uvolňováním v kapslích, účinkuje přibližně 12 hodin, inhaluje se 2krát po 200 mcg, v těžkých případech bronchiálního astmatu se denní dávka zvyšuje na 1600 mcg.

Flunisolid (Ingacort) je dostupný ve formě aerosolu pro inhalaci.

Jedna dávka aerosolu obsahuje 250 mcg flunisolidu. Počáteční dávka léku jsou 2 inhalace ráno a večer, což odpovídá 1000 mcg flunisolidu. V případě potřeby lze dávku zvýšit na 4 inhalace 2krát denně (2000 mcg denně).

Po inhalaci flunisolidu se do krevního oběhu dostane pouze 39 % podané dávky. Současně se více než 90 % léčiva, které prošlo resorpci v plicích, v játrech přemění na téměř neaktivní metabolit - 6β-hydroxyflunisolid. Jeho aktivita je 100krát nižší než aktivita původního léčiva.

Na rozdíl od beklomethason-dipropionátu je flunisolid zpočátku biologicky aktivní, nemetabolizuje se v plicích, nemá při dávce 2000 mcg denně tlumivý účinek na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny a nemá žádné systémové vedlejší účinky. Nádobka s flunisolidem je vybavena speciálně navrženou mezikusem, který usnadňuje účinnější a hlubší pronikání léčiva do průdušek, snižuje jeho ukládání v ústní dutině a v důsledku toho i četnost komplikací z úst a hltanu (kandidomykóza, chrapot, hořkost v ústech, kašel).

Flutikason-propionát (flixomid) je dostupný ve formě dávkovaného aerosolu obsahujícího 25, 50, 125 nebo 250 mcg léčiva v jedné dávce. Inhalace se používají v dávce 100 až 1000 mcg 2krát denně v závislosti na závažnosti stavu pacienta. Udržovací dávka je 100–500 mcg 2krát denně. Lék nemá prakticky žádné systémové vedlejší účinky a je nejúčinnějším a nejbezpečnějším inhalačním glukokortikoidem.

Flutikason má vysokou lokální aktivitu, jeho afinita k glukokortikoidním receptorům je 18krát vyšší než u dexamethasonu a 3krát vyšší než u budesonidu.

Při inhalaci flutacasonu se polyká 70–80 % léčiva, ale ne více než 1 % se vstřebává. Během prvního průchodu játry dochází k téměř úplné biotransformaci léčiva za vzniku neaktivního metabolitu – derivátu kyseliny 17-karboxylové.

Všechny tři léky (beklomethason-dipropionát, flunisolid, flutikason-propionát) snižují počet astmatických záchvatů během dne i noci, potřebu sympatomimetik a frekvenci relapsů. Výše uvedené pozitivní účinky jsou však výraznější a projevují se rychleji při užívání flutikasonu, přičemž prakticky neexistuje riziko vzniku systémových nežádoucích účinků glukokortikoidů.

U mírných a středně těžkých forem bronchiálního astmatu lze použít jakékoli inhalační glukokortikoidy v dávkách 400–800 mcg/den. V závažnějších případech onemocnění, vyžadujících vysoké dávky inhalačních glukokortikoidů (1500–2000 mcg/den a více), by měla být dána přednost flutikason-propionátu.

Nežádoucí účinky inhalační glukokortikoidní terapie

1. Vývoj faryngitidy, dysfonie v důsledku atrofie hrtanových svalů, kandidóza ústní sliznice. Abyste předešli tomuto nežádoucímu účinku, způsobenému usazováním glukokortikoidních částic na ústní sliznici během inhalace, měli byste si po inhalaci vypláchnout ústa a také použít spencer.
2. Systémové nežádoucí účinky. Vývoj systémových nežádoucích účinků je způsoben částečnou absorpcí inhalovaných glukokortikoidů sliznicí bronchopulmonálního systému, gastrointestinálního traktu (část léku pacient spolkne) a jeho vstupem do krevního oběhu.

Absorpce inhalovaného glukokortikoidu bronchopulmonálním systémem závisí na stupni zánětu průdušek, intenzitě metabolismu glukokortikoidů v dýchacích cestách a množství léčiva vstupujícího do dýchacích cest během inhalace.

Systémové nežádoucí účinky se vyskytují při užívání velkých dávek inhalačních glukokortikoidů (více než 2000 mcg bekotidu denně) a mohou se projevit jako rozvoj Cushingova syndromu, potlačení hypofyzárně-adrenálního systému, snížení intenzity procesů tvorby kostí a rozvoj osteoporózy. Obvyklé terapeutické dávky inhalačních glukokortikoidů nezpůsobují systémové nežádoucí účinky.

Flunisolid (ingokort) a flukazon-dipropionát mají ve srovnání s bekotidem velmi málo systémových vedlejších účinků.

Použití inhalačních forem glukokortikoidů je tedy moderní a aktivní metodou léčby bronchiálního astmatu, která umožňuje snížit potřebu perorálních glukokortikoidů, stejně jako beta-adrenergních agonistů.

Je vhodné kombinovat inhalace glukokortikoidů a bronchodilatancií podle schématu: nejprve inhalace sympatomimetika (berotek, salbutamol) a po 15-20 minutách inhalace glukokortikoidu. Kombinované použití inhalačního glukokortikoidu s jiným inhalačním protizánětlivým lékem (intal, tayled) umožňuje mnoha pacientům snížit terapeutickou dávku glukokortikoidního léku.