Léčba vrozené dysfunkce kůry nadledvin

Léčba vrozeného adrenogenitálního syndromu spočívá v odstranění nedostatku glukokortikoidů a hyperprodukce kortikosteroidů, které mají anabolický a virilizační účinek.

Glukokortikoidní terapie pro vrozený adrenogenitální syndrom je substituční terapie. Obnovuje se zpětná vazba systému hypofýza-kůra nadledvin, a tím se inhibuje zvýšená sekrece ACTH hypofýzou, což následně vede k potlačení sekrece androgenů kůrou nadledvin. V důsledku toho se snižuje tvorba meziproduktů biosyntézy - 17-hydroxyprogesteronu a progesteronu - a v důsledku toho jak biosyntéza, tak sekrece androgenů. Při dlouhodobém užívání glukokortikoidů (prednisolon atd.) se snižuje virilizace organismu. V důsledku odstranění "androgenní brzdy" z "cílových" orgánů dochází u dívek a žen k feminizaci, mléčné žlázy se vyvíjejí pod vlivem vlastních ovariálních hormonů a obnoví se menstruační cyklus. Další podávání pohlavních hormonů obvykle není nutné. U chlapců dochází ke skutečnému pohlavnímu vývoji, objevuje se spermatogeneze a někdy mizí nádorovité útvary ve varlatech.

Pro rychlé potlačení adrenokortikotropní aktivity a androgenní hyperfunkce kůry nadledvin se doporučuje zahájit léčbu vysokými dávkami dexamethasonu, které se používají k provedení diferenciálně diagnostických testů: 4 tablety (2 mg) dexamethasonu se podávají každých 6 hodin po dobu 2 dnů, následuje snížení dávky na 0,5-1 mg (1-2 tablety). Poté jsou pacienti obvykle převedeni na prednisolon. Pokud diagnóza vrozeného adrenogenitálního syndromu není pochybná, pak se prednisolon předepisuje v dávce 10 mg/den po dobu 7-10 dnů, po které se znovu stanoví vylučování 17-KS močí nebo hladina 17-hydroxyprogesteronu v krvi. V závislosti na získaných výsledcích se dávka prednisolonu zvyšuje nebo snižuje. V některých případech je nutná kombinace různých steroidních léků. Například pokud pacient vykazuje známky adrenální insuficience, je nutné použít glukokortikoidy, které jsou svým účinkem blízké přirozenému hormonu kortizolu. Současně se podává i deoxykortikosteronacetát (DOXA) a do jídla se přidává kuchyňská sůl dle chuti, obvykle 6–10 g denně. Stejná léčba se předepisuje i u formy onemocnění s úbytkem soli.

Tabulka ukazuje poločas rozpadu, tj. dobu poločasu účinku, některých syntetických steroidních analogů ve vztahu k jejich glukokortikoidní a mineralokortikoidní aktivitě. Údaje o této aktivitě jsou uvedeny ve vztahu ke kortikosolu, jehož indikátor je brán jako jedna.

Aktivita různých glukokortikoidních léků

Příprava	Biologický poločas rozpadu, min	Vazba na proteiny, %	Aktivita
			Glukokortikoid	Minerální kortikoid
Kortizol, kortizon, prednisolon, prednison , dexamethazon , aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500–1000

Srovnávací analýza různých léků, které jsme používali k léčbě vrozeného adrenogenitálního syndromu, ukázala, že nejvhodnějšími léky jsou dexamethason a prednisolon. Přednisolon má navíc některé vlastnosti zadržující sodík, což je pozitivní při léčbě pacientů s relativním deficitem mineralokortikoidů. V některých případech je nutná kombinace léků. Pokud tedy prednisolon v dávce 15 mg nesníží vylučování 17-KS na normální hodnoty, měl by být předepsán lék, který energičtěji potlačuje sekreci ACTH, například dexamethason v dávce 0,25-0,5-1 mg/den, častěji v kombinaci s 5-10 mg prednisolonu. Dávkování léku je určeno stavem pacienta, jeho krevním tlakem, vylučováním 17-KS a 17-OCS močí a hladinou 17-hydroxyprogesteronu v krvi.

Vzhledem k obtížím s výběrem optimální dávky léku je vhodné zahájit léčbu v nemocničním prostředí pod kontrolou vylučování 17-KS močí a hladiny 17-hydroxyprogesteronu v krvi. Následně se v ní pokračuje ambulantně pod neustálým dispenzárním dohledem.

Léčba pacientů s vrozeným adrenogenitálním syndromem by měla být kontinuální a celoživotní. Průměrné dávky prednisolonu jsou obvykle 5-15 mg/den. Pokud se u pacienta rozvine interkurentní onemocnění, dávka se zvyšuje v závislosti na průběhu onemocnění, obvykle o 5-10 mg. Nežádoucí účinky glukokortikoidů jsou extrémně vzácné, pozorují se pouze v případech překročení fyziologických dávek léku a mohou se projevit jako komplex symptomů Itsenko-Cushingovy choroby (přibývání na váze, výskyt světlých strií na těle, matronismus, hypertenze). Nadměrné dávky glukokortikoidů někdy vedou k osteoporóze, snížení imunity, tvorbě žaludečních a dvanáctníkových vředů. Aby se tyto jevy zbavily, je nutné dávky postupně snižovat pod kontrolou vylučování 17-KS močí nebo hladiny 17-hydroxyprogesteronu v krvi. Léčba by v žádném případě neměla být zrušena ani přerušena.

Pacienti s vrozeným adrenogenitálním syndromem jsou někdy léčeni nesprávně, předepisováním vysokých dávek glukokortikoidů, intermitentní léčbou a vysazováním glukokortikoidů u interkurentních onemocnění (místo zvyšování dávky). Odmítnutí léku, i na krátkou dobu, způsobuje recidivu onemocnění, která se projevuje zvýšeným vylučováním 17-KS močí. Kromě toho se při dlouhé přestávce v léčbě a u neléčených pacientů může vyvinout adenomatóza nebo nádor kůry nadledvin, mikrocystická degenerace vaječníků u dívek a žen a nádorovité formace varlat u mužů. V některých případech, bez léčby, u pacientů dochází k postupnému vyčerpání kůry nadledvin s projevy chronické adrenální insuficience v důsledku prodloužené hyperstimulace ACTH.

Při léčbě hypertenzní formy onemocnění se používají hypotenzní látky spolu s glukokortikoidy. Použití samotných hypotenzních látek je neúčinné. U této formy je intermitentní léčba glukokortikoidy obzvláště nebezpečná, protože přispívá ke komplikacím v kardiovaskulárním systému a ledvinách, což následně vede k přetrvávající hypertenzi.

Na rozdíl od virilní (nekomplikované) formy onemocnění je při léčbě pacientů s vrozeným adrenogenitálním syndromem s hypertenzní formou třeba se zaměřit nejen na údaje o vylučování 17-CS močí, které někdy nemusí být ani při vysoké hypertenzi příliš vysoké. Kromě klinických údajů je správnost adekvátní terapie určena výsledky frakční studie vylučování 17-OCS močí, zejména deoxykortisolu. Na rozdíl od jiných forem závisí výsledek léčby pacientů s hypertenzní formou vrozeného adrenogenitálního syndromu na včasném zahájení terapie a závažnosti hypertenze v jejím nástupu.

Pacienti s formou vrozeného adrenogenitálního syndromu s úbytkem soli umírají v raném dětství bez léčby. Dávky glukokortikoidních léků se volí stejným způsobem jako u virilní (nekomplikované) formy onemocnění. Léčba by měla začít parenterálním (kvůli častému zvracení a průjmu) podáváním glukokortikoidních léků. Spolu s glukokortikoidy se předepisují mineralokortikoidní látky: do jídla se přidává kuchyňská sůl (pro děti - 3-5 g, pro dospělé - 6-10 g denně).

V prvních měsících léčby se doporučuje podávat 0,5% olejový roztok deoxykortikosteronacetátu (DOXA) 1-2 ml intramuskulárně denně, v závislosti na stavu pacienta, po dobu 10-15 dnů s postupným snižováním denní dávky (ale ne méně než 1 ml) nebo prodlužováním intervalů mezi injekcemi (každé 1-2 dny, 1 ml).

V současné době se místo olejového roztoku DOXA používá tabletový přípravek Cortinef (Florinef), který má převážně mineralokortikoidní účinek. Jedna tableta obsahuje 0,0001 nebo 0,001 g přípravku. Léčba by měla být zahájena % tabletou ráno s postupným zvyšováním dávky v souladu s klinickými a biochemickými údaji. Přibližná maximální denní dávka přípravku je 0,2 mg. Nežádoucím účinkem přípravku Cortinef je retence tekutin (edém). Pokud je denní potřeba přípravku vyšší než 0,05 mg, je nutné snížit dávku glukokortikoidních léků (prednisolon), aby se zabránilo předávkování. Dávka se volí pro každého pacienta individuálně. Vymizení dyspeptických příznaků, přibývání na váze, odstranění dehydratace a normalizace elektrolytové rovnováhy jsou ukazateli pozitivního účinku přípravků.

Chirurgická léčba pacientek s vrozeným adrenogenitálním syndromem se používá k odstranění výrazné virilizace zevních genitálií u jedinců s geneticky a gonadální ženským pohlavím. To je diktováno nejen kosmetickou nutností. Heterosexuální struktura zevních genitálií někdy vede k patologickému formování osobnosti a může se stát příčinou sebevraždy. Kromě toho abnormální struktura zevních genitálií narušuje normální sexuální život.

Léčba glukokortikoidy v postpubertálním věku způsobuje rychlou feminizaci těla pacientek s ženským genetickým a gonádovým pohlavím, vývoj mléčných žláz, dělohy, pochvy a nástup menstruace. Proto je žádoucí provést plastickou rekonstrukci zevního genitálu co nejdříve po zahájení léčby (ne dříve než 1 rok). Pod vlivem glukokortikoidní terapie se výrazně rozšiřuje vstup do pochvy, snižuje se klitorální napětí, což technicky usnadňuje operaci. Při provádění rekonstrukčních operací zevního genitálu u dívek a žen s vrozeným adrenogenitálním syndromem je nutné dodržovat princip maximálního přiblížení k normální konfiguraci ženského zevního genitálu, zajištění odpovídajícího kosmetického efektu a možnosti sexuální aktivity a následně i výkonu reprodukční funkce. I při těžké virilizaci zevního genitálu (klitoris ve tvaru penisu s penilní močovou trubicí) s kompenzační terapií glukokortikoidy nikdy nevzniká otázka vytvoření umělé pochvy; během léčby se vyvine do normální velikosti.

Léčba pacientek s vrozeným adrenogenitálním syndromem během těhotenství

Při správné léčbě, i když je zahájena v dospělosti, je možný normální pohlavní vývoj, těhotenství a porod. Během těhotenství je nutné vzít v úvahu, že se jedná o pacientky s glukokortikoidní insuficiencí kůry nadledvin. V důsledku toho za jakéhokoli stresového stavu vyžadují další podávání glukokortikoidů. U většiny z nich vede dlouhodobá expozice androgenům k nedostatečnému vývoji endometria a myometria. Mírné zvýšení hladiny androgenů při nedostatečné dávce prednisolonu brání normálnímu průběhu těhotenství a často vede k jeho spontánnímu ukončení.

Někteří výzkumníci zjistili, že pacientky s vrozeným adrenogenitálním syndromem mají během těhotenství nedostatek estriolu. To také vytváří riziko potratu. Při vysoké hladině androgenů v těle těhotné ženy v důsledku nedostatečné dávky prednisolonu je u plodu ženského pohlaví možná intrauterinní virilizace zevních genitálií. Vzhledem k těmto vlastnostem by léčba pacientek s vrozeným adrenogenitálním syndromem během těhotenství měla být prováděna za přísné kontroly vylučování 17-KS močí nebo hladin 17-hydroxyprogesteronu v krvi, které by měly zůstat v normálních mezích. V posledním měsíci těhotenství nebo v případě hrozícího potratu by měla být pacientka umístěna do porodnice a v případě potřeby by měla být zvýšena dávka prednisolonu nebo by měly být dodatečně podávány estrogeny a gestageny. V případě hrozícího potratu v důsledku isthmicko-cervikální insuficience je někdy nutné aplikovat stehy na děložní čípek. Předčasná osifikace kostry má za následek úzkou pánev, která obvykle vyžaduje porod císařským řezem.

Výběr pohlaví u pacientů s vrozeným adrenogenitálním syndromem

Někdy je dítěti s geneticky a gonadálním pohlavím při narození mylně přiřazeno mužské pohlaví kvůli výrazné maskulinizaci zevních genitálií. V případě výrazné pubertální virilizace je dospívajícím se skutečným ženským pohlavím nabídnuta změna pohlaví na mužské. Léčba glukokortikoidy rychle vede k feminizaci, vývoji mléčných žláz, objevení se menstruace až po obnovení reprodukčních funkcí. V případě vrozeného adrenogenitálního syndromu u jedinců s geneticky a gonadálním ženským pohlavím je jedinou vhodnou volbou ženský občanský pohlaví.

Změna pohlaví v případě jeho chybného určení je velmi složitá záležitost. Měla by být řešena v co nejranějším věku pacienta po komplexním vyšetření ve specializované nemocnici, konzultaci se sexuologem, psychiatrem, urologem a gynekologem. Kromě endokrinně-somatických faktorů by měl lékař zohlednit věk pacienta, sílu jeho psychosociálních a psychosexuálních postojů a typ jeho nervového systému. Při změně pohlaví je nutná vytrvalá a cílevědomá psychologická příprava. Předběžná příprava a následná adaptace někdy vyžadují 2-3 roky. Pacienti, kteří si ponechali chybně přiřazené mužské pohlaví, jsou odsouzeni k neplodnosti, často k úplné nemožnosti života v důsledku vývojové vady "penisu", neustálého užívání androgenů na pozadí glukokortikoidní terapie. V některých případech je nutné uchýlit se k odstranění vnitřních pohlavních orgánů (dělohy s přívěsky), což často vede k rozvoji těžkého postkastračního syndromu. Zachování mužského pohlaví u pacientů s geneticky a gonadálně definovaným ženským pohlavím lze považovat za lékařskou chybu nebo důsledek nedostatečně seriózní psychologické přípravy pacienta.

Prognóza pro život a pracovní aktivitu s včasnou léčbou je příznivá. Při nepravidelné léčbě, zejména u hypertenzních a solí plýtvajících forem vrozeného adrenogenitálního syndromu, se u pacientů mohou vyvinout komplikace (například přetrvávající hypertenze), které vedou k invaliditě.

Klinické vyšetření pacientů s vrozeným adrenogenitálním syndromem

Pro udržení terapeutického účinku dosaženého u všech forem vrozeného adrenogenitálního syndromu je nutné celoživotní užívání glukokortikoidů, což vyžaduje neustálé dispenzární sledování pacientů endokrinologem. Nejméně 2krát ročně je vyšetřuje a organizuje vyšetření gynekologem a urologem. Nejméně 2krát ročně by se mělo provádět také vyšetření vylučování 17-KS močí nebo hladiny 17-hydroxyprogesteronu v krvi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]