Léčba schizofrenie

Neuroleptika jsou hlavní třídou léků pro léčbu schizofrenie. Jsou rozděleny do dvou hlavních kategorií: typických neuroleptik a atypických antipsychotik. Farmakologické vlastnosti, včetně vedlejších účinků, každé z těchto kategorií léků jsou diskutovány níže.

Léčba schizofrenie s typickými antipsychotikami

Léčba schizofrenie začala v roce 1952 s objevením antipsychotických vlastností chlorpromazinu (Delay a Deniker, 1952). Po prokázání účinnosti chlorpromazinu v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii se začaly objevovat nové léky pro léčbu schizofrenie. Tyto látky související s typickými (tradičními) neuroleptiky jsou rozděleny do pěti skupin.

Existují následující typické neuroleptiky:

• Fenothiaziny
• Alifatické (například chlorpromazin)
• Piperazin (například leverfenazin, trifluoracetin, flufenazin)
• Piperidinoye (např. Thioridazin)
• Bugropenony (například haloperidol)
• Thioxantheny (například thiotixen)
• Dibenzoxazepiny (např. Loxapin)
• Dihydroindolony (například molindon)

Mechanismus účinku

Antipsychotický účinek neuroleptik všechny kromě klozapinu, úzce koreluje s jejich schopností blokovat dopaminové D2 receptory. Dopamin D2 receptor lokalizován v bazálních gangliích, nucleus accumbens a frontální kortex, kde hrají hlavní roli v regulaci toku informací mezi mozkové kůry a thalamu. Typické neuroleptiky tak mohou pomoci obnovit homeostázu tohoto systému. Předpokládá se, že na buněčné úrovni, je typická antipsychotika blokují depolarizace nigrostriatálních (A9 buněčná skupina) a mesolimbic (A10 buněk skupinu) dopaminergních neuronů. Ale je terapeutický efekt se zdá, než dojde k blokádě depolarizace, protože to naznačuje, že fyziologický účinek může bránit rozvoji tolerance na antipsychotika. Schopnost dofaminomimeticheskih prostředky, jako jsou amfetaminy, methylfenidát, L-DOPA, vyvolávají paranoidní psychózy, podobné příznaky schizofrenie, je dalším argumentem ve prospěch předpokladu, že klíčovou úlohu dopaminergního systému v mechanismu účinku antipsychotik. Ale vzhledem k nedostatku spojení mezi dopaminu metabolismu a reakci na antipsychotika, jakož i odpor řady pacientů ke typických neuroleptik, lze dospět k závěru, že dopaminergní aktivitou - pouze jedním z faktorů, podílejících se na patogenezi schizofrenie.

Typické neuroleptika v určitém rozsahu a dopadu na jiné receptory: serotoninu (5-NT1S a 5-HT 2A), muskarinové, alfa-a beta-adrenergních receptorů a dopaminovým D1, D3- a D4-receptorům. Klozapin a nová antipsychotika generace mají vysokou afinitu k některým z těchto receptorů než k dopaminovým D2-receptoru.

Nežádoucí účinky typických neuroleptik

Typické antipsychotika způsobuje širokou škálu vedlejších účinků. Při použití s vysokým potenciálem, neuroleptika, jako je haloperidol, flufenazin a větší pravděpodobnost výskytu extrapyramidových motorických poruch, při nízkopotencionálního neuroleptika, jako je například chlorpromazin a thioridazin, často způsobují ospalost a ortostatickou hypotenzi.

Spektrum vedlejších účinků v každé z léků závisí na charakteristikách jeho farmakologického účinku. Takže, neuroleptika se silným anticholinergním působením vyšší pravděpodobnost, že způsobí porušení ubytování, zácpa, sucho v ústech, retence moči. Sedace více podivné přípravky s vyjádřenou antihistaminovému účinku a ortostatická hypotenze - léky blokující alfa1-adrenoceptory. Tím, účinků spojených s blokádou histaminu a alfa 1-adrenergní receptory, obvykle se vyvíjí tolerance. Blokáda neuroleptiky cholinergním, noradrenergních a přenos dopaminergní může způsobit řadu poruch v oblasti genitálií, včetně menstruace nebo dysmenorrhea, anorgasmie, porucha mazání, galaktorey, otok a citlivost prsou, snížené účinnosti. Nežádoucí účinky v oblasti genitálií vysvětlit zejména holino- adrenoceptor blokující vlastnosti a tyto přípravky, stejně jako zvýšená sekrece prolaktinu vzhledem k blokádě dopaminových receptorů.

Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou spojeny s účinkem typických neuroleptik na funkce motoru. Jedná se o nejčastější důvod odmítnutí užít drogu. Mezi tři hlavní vedlejší účinky spojené s dopadem na motorovou kouli patří rané extrapyramidové poruchy, tardivní dyskineze a maligní neuroleptický syndrom.

Hlavní vedlejší účinky

Centrální nervový systém

• Porušení termoregulace
• Extrapyramidové poruchy
• Maligní neuroleptický syndrom
• Ospalost
• Epileptické záchvaty

Kardiovaskulární systém

• Změny EKG
• Ortostatická hypotenze
• Tachykardie
• "Pirouette" tachykardie

Kůže

• Alergické reakce
• Zvýšená fotosenzitivita pokožky

Žlázy s vnitřní sekrecí

• Amenorea
• Galactorrhea
• Sexuální dysfunkce
• Zvýšení tělesné hmotnosti

Gastrointestinální trakt

• Cholestatická žloutenka
• Zácpa

Krevní systém

• Agranulocytóza
• Leukopenie

Oči

• Porušení ubytování
• Pigmentovaná retinitida

Močový systém

• Uchovávání moči

Časné extrapyramidové syndromy

Mezi počáteční extrapyramidové syndromy patří parkinsonismus, dystonie a akatizie. Příznaků Parkinsonovy choroby (jako maska obličej, akineze, odpočívá třes, tuhost) jsou spojeny, předpokládá se, že blokáda dopaminových D2 petseptorov v bazálních gangliích. Tyto příznaky se objevují brzy po zahájení užívání neuroleptika a při absenci korekce mohou trvat dlouho. Jsou důležité rozlišovat od vnějších podobných negativních příznaků schizofrenie, jako je emoční odcizení, zmatek a apatie. Pro korekci příznaků Parkinsonovy předepsat anticholinergika (např. Benzotropin nebo trihexyfenidyl), snížit dávku neuroleptických, nebo jej nahradit novou generaci léku.

Akutní dystonická reakce se obvykle projevuje prudkými kontrakcemi svalů na obličeji, krku nebo kufru, například torticollis, okulogická krize nebo opistotonus. Stejně jako parkinsonismus se akutní dystonická reakce obvykle vyskytuje poprvé v dnech léčby. Je zpravidla dobře léčitelné intramuskulární injekcí difenylhydraminu nebo benzotropinu. Pozdní dystonie obvykle zahrnuje svaly krku a na rozdíl od akutní dystonické reakce je méně léčitelná anticholinergikou.

Akatízie je charakterizována pocením vnitřní úzkosti a potřebou pohybovat se (například chodit sem a tam) a také se obvykle objevuje na začátku léčby. Ačkoli akathisie se může vyvíjet společně s dalšími extrapyramidovými poruchami, často se projevuje izolovaně. Akatízie je obtížné tolerovat pacienti a může být příčinou agresivního chování nebo pokusů o sebevraždu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Pozdní dyskineze

Pozdní dyskineze (PD) projevuje nedobrovolné pohyby, které mohou zahrnovat jakoukoli svalovou skupinu, ale nejčastěji svaly jazyka a úst. V prvních 8 letech léčby neuroleptickým PD se objevuje přibližně u 3-5% pacientů. Bylo zjištěno, že nejméně 20-25% mladých a středních věkových pacientů léčených typickými neuroleptiky vykazuje alespoň mírné projevy PD a u starších lidí je její prevalence ještě vyšší. Pozdní dyskineze je zpravidla komplikací dlouhodobého užívání typických neuroleptik a doba trvání terapie je hlavním rizikovým faktorem jeho vývoje. Byly však popsány případy, kdy došlo k projevům PD u pacientů, kteří nebyli léčeni ke schizofrenií. PD se často objevuje u starších žen a pacientů s afektivními poruchami. To naznačuje, že PD je způsobena zvýšením počtu receptorů dopaminu ve striatu, i když její patogeneze může také zahrnovat GABAergních a dalších neurotransmiterů systémy. Stupeň vyjádření PD je proměnlivý, ale ve většině případů je to snadné. Ve vážných případech je PD schopen pacienta zakázat a je často nevratný.

Přestože jsou pro léčbu PD navržena řada metod a metod, neexistuje žádná univerzálně účinná terapie PD. Doporučuje se, aby vitamín E mohl mít v tomto stavu mírný účinek. Nejefektivnějším opatřením s PD je snížení dávky neuroleptika, což však není vždy možné. Proto mírná nebo závažná PD může sloužit jako indikace pro přechod k užívání klozapinu nebo jiné atypické antipsychotiky.

Maligní neuroleptický syndrom

Maligní neuroleptický syndrom (CNS) je vzácná, život ohrožující komplikace neuroleptické léčby. To se projevuje rigiditou svalů, hypertermií, vegetativními poruchami, změnami duševního stavu. U ZNS je detekována leukocytóza a zvýšená aktivita kreatinfosfokinázy (CKF) v séru. Tento stav může vést k rabdomyolýze ak akutnímu selhání ledvin. Rizikové faktory pro NSA zahrnují infekce, dehydratace, fyzické vyčerpání, dětský nebo starší věk, rychlá změna dávky neuroleptika. Četnost ZNS je 0,5-1,0%.

Patogeneze tohoto syndromu není jasná, ale předpokládá se, že se vyvine jako důsledek nadměrné blokády dopaminových receptorů a poklesu aktivity dopaminergního systému. ZNS by měl být diferencován s mrtvicí, febrilní katatonii a maligní hypertermií.

Maligní neuroleptický syndrom je akutní nouzová situace, která vyžaduje naléhavou hospitalizaci a infuzní terapii. Všechny antipsychotické léky předepsané pacientovi by měly být zrušeny. V některých případech je pozitivní účinek agonisty receptoru dopaminu (například bromokriptin), amantadin nebo svalová relaxancia (např, dantrolen), ale jejich účinnost není systematicky zkoumán. Při léčbě NSA jsou nejdůležitější adekvátní hydratační a symptomatická terapie. Po vyřešení epizody by NSA neměla pokračovat v užívání neuroleptik po dobu nejméně dvou týdnů. V budoucnu je možné předepisovat nízkopotenciální neuroleptikum nebo lék nové generace, méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidální vedlejší účinky. Dávka nově předepsané léčivé látky by měla být postupně zvyšována, pravidelně sledovat stav vitálních funkcí, hladinu leukocytů a hladinu CK v krvi.

Toxicita typických antipsychotik

Typické neuroleptiky relativně vzácně způsobují smrtící komplikace. Manifestace předávkování drog závisí hlavně na jejich antiadrenergním a anticholinergním účinku. Vzhledem k tomu, že neuroleptika mají silný antiemetický účinek, aby se lék odstranil z těla, doporučuje se umyt žaludek a nikoli vymezení emetiky. Arteriální hypotenze je zpravidla důsledkem blokády alfa1-adrenergních receptorů, měla by být korigována podáváním dopaminu a norepinefrinu. Pokud je srdeční frekvence narušena, je indikován účel lidokainu. Předávkování antipsychotiky s prodlouženým účinkem vyžaduje kardiomonitoring několik dní.

Léčba schizofrenie pomocí klozapinu

Klozapin - dibenzodiazepin, nejprve syntetizovaný v roce 1959. Na farmaceutickém trhu v Evropě se objevila v 60. Letech a byla téměř okamžitě uznána jako účinnější než typické antipsychotika. Ale v roce 1975 ve Finsku zemřelo osm pacientů kvůli infekčním komplikacím vyvolaným agonulocytózou vyvolanou klozapinem.

Výsledkem toho bylo, že použití klozapinu bylo omezené a bylo předepsáno pouze jednotlivým pacientům, u nichž byly jiné léky neúčinné. Úspěšné využití klozapinu u tohoto pacienta spoušť pro multicentrické studie v USA, jejichž cílem bylo zkreslen aby zjistil, jestli clozapine je skutečně účinnější než typická antipsychotika u pacientů rezistentních na léčbu. Po získání pozitivních výsledků v roce 1990, klozapin byl přijat do FDA (Výboru pro kontrolu nad Food and Drug Administration) k použití v USA bylo povoleno Lék má být použit v případě pozitivních symptomů odolnosti vůči typických neuroleptik nebo s jejich nesnášenlivosti. Clozapin - jediný lék, jehož výhoda oproti typickým antipsychotikům v rezistentní vůči schizofrenii je pevně stanovena. Kromě toho, že usnadňuje nepřátelství a agresivitu, tardivní dyskineze, stejně jako snižuje riziko sebevraždy.

Mechanismus účinku klozapinu

Clozapin moduluje aktivitu řady neurotransmiterních systémů. Je antagonistou receptorů D1 a D2-dopaminu. Ale, na rozdíl od typických neuroleptik, klozapin má nejvyšší afinitu pro EM-receptory a jeho afinita k D1 receptoru je vyšší, než pro D2-receptory. Kromě toho, klozapin - silný blokátor receptorů serotoninu, jeho afinita k 5-HT2A receptory, je vyšší než pro všechny typy receptorů dopaminu. Klozapin také blokuje serotoninu 5-NT2Sa, 5-NT6- a 5-HT7 receptory alfa 1 a alfa2-adrenergní receptory, cholinergní receptory (jak nikotinové a muskarinové) a histaminu (H1).

Z typických neuroleptik se clozapin vyznačuje řadou dalších vlastností. U laboratorních zvířat, klozapin nezpůsobuje katalepsii neblokuje způsobené apomorfinem nebo amfetaminu stereotypy, nezvyšuje hladiny prolaktinu v séru a citlivosti dopaminových receptorů. Kromě toho, klozapin blokována pouze depolyapizatsiyu A10 dopaminové neurony, které souhlasí s údaji získanými při hodnocení amplifikace klozapinem indukované exprese proteinu c-fos. Klozapin zvyšuje expresi c-fos (nová buněčná aktivace markerů) v nucleus accumbens, ventrálním striatu, přední cingula a prefrontální oblastí mediální kortikalis. Na rozdíl od klozapin, haloperidol aktivuje expresi c-fos ve strukturách inervovaných dopaminergních neuronů, které patří do skupiny A9, například v dorzální striatum. Ale dodnes není jasné, jaké přesně jsou farmakologické vlastnosti klozapinu v důsledku takové vysoké antipsychotické aktivity.

Nežádoucí účinky klozapinu

I přes vysokou účinnost se klozapin používá v omezené míře kvůli nebezpečí některých nežádoucích účinků, i když v mnoha ohledech je tento lék bezpečnější než jiné antipsychotika. Ve srovnání s typickými neuroleptiky velmi vzácně způsobuje clozapin včasné nebo pozdní extrapyramidové komplikace. Při užívání klozapinu se zřídka vyskytuje parkinsonismus nebo akathisie a případy akutní dystonické reakce nejsou vůbec popsány. Navíc se doporučuje, aby klozapin nezpůsoboval tardivní dyskinezi; ačkoli bylo popsáno několik podobných případů, jejich souvislost s klozapinem zůstala nejasná. Kromě toho existuje korelace mezi širokým rozsahem léku a poklesem výskytu tardivní dyskineze. Ukázalo se také, že klozapin může být použit k léčbě pozdní dystonie a těžké akatízie. Vzhledem k nízkému riziku vzniku maligního neuroleptického syndromu by měl být clozapin považován za léčivý přípravek u pacientů, u kterých se dříve vyskytla tato komplikace.

Přesto je s klozapinem možné několik závažných nežádoucích účinků, z nichž nejnebezpečnější je agranulocytóza, vyskytující se u 0,25-1,0% pacientů. Nejčastěji se objevuje v prvních 4-18 týdnech léčby, i když jsou popsány případy výskytu více než rok po zahájení léčby. Agranulocytóza se může vyvinout rychle nebo postupně. Tato komplikace je častější u starších žen a lidí užívajících jiné léky, které mohou potlačit hemopoézu. Mechanismus vývoje agranulocytózy není znám, ale předpokládá se, že se vyvíjí kvůli přímým toxickým účinkům, imunitní odpovědi nebo kombinovanému mechanismu toxických imunit. Existují nepotvrzené údaje o možném spojení haplotypového HLA a zvýšeného rizika agranulocytózy. Navíc se předpokládá, že metabolit closapinu, norclosapin, má toxický účinek na buňky kostní dřeně. Podle doporučení vyvinutých úřadem FDA je v době užívání drogy nutná týdenní kontrola počtu leukocytů v krvi. Největší riziko agranulocytózy se vyskytuje v prvních 6 měsících léčby, proto může být pro dlouhodobější léčbu tato doporučení revidována. Pacienti by neměli současně předepisovat léky, které potlačují funkci kostní dřeně, například karbamazepin. Na podzim leukocytů v krvi nižší než 2000 / mm ³ (granulocytů a pod 1000 / mm ³ ), klozapin je třeba okamžitě přerušit a pacient by měl být přijat do izolátoru (pro prevenci infekce). V době hospitalizace by měl být leukocytový vzorec vyšetřen nejméně každý druhý den. Pro posílení regenerace granulocytů můžete použít filgastrim - koloniostimulační faktor granulocytů. U pacientů, u kterých došlo k rozvoji agranulocytózy, by následně neměl být podán clozapin. Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvýšené riziko agranulocytózy pod vlivem jiných léků u pacientů s touto komplikací léčby klozapinem.

Mezi další důležité vedlejší účinky, které mohou nastat u klozapinu, patří ospalost, hypersalivace a přírůstek hmotnosti, který se obvykle zvyšuje v době podání clozapinu pod vlivem předchozí antipsychotické léčby. Nežádoucí účinky, jako je tachykardie, ortostatická hypotenze a epileptické záchvaty, by měly být také zmíněny. Riziko vývoje generalizovaných konvulzivních záchvatů s klozapinem je poměrně vysoké (až 10%); Navíc může vyvolat myoklonické a atonické paroxysmy. Myoklonické záchvaty často předcházejí vývoji generalizované konvulzivní záchvaty. Pravděpodobnost změn v elektroencefalografii (EEG) a výskyt záchvatů závisí na dávce. Jejich riziko se významně zvyšuje, pokud dávka klozapinu přesáhne 600 mg / den. Vývoj záchvatů není kontraindikací dalšího užívání klozapinu, ale vyžaduje snížení dávky léku na polovinu poslední dávky, která nezpůsobila záchvaty. Kromě toho je třeba zvážit použití antiepileptik, jako je kyselina valproová. Karbamazepin by neměl být předepisován kvůli riziku agranulocytózy.

Toxicita klozapinu

Při předávkování klozapin možné deprese vědomí až do vývoje komy a symptomů spojených s anticholinergním účinkem (tachykardie, delirium), křeče, respirační deprese, extrapyramidových motorických poruch. Pokud užíváte dávku převyšující 2500 mg, může dojít k úmrtí.

Vysoká účinnost klozapinu s nízkým rizikem extrapyramidových poruch byla impulsem k vývoji nové generace antipsychotik. Tyto léky, obdařené jedním nebo více farmakologických vlastností - vlastnosti klozapinu, aby se dosáhlo stejně účinná se rozumí použití, které by bylo minimální riziko agranulocytóza a extrapyramidových motorických poruch. Ačkoli nová antipsychotika clozapin předčil v oblasti bezpečnosti, až dosud nepodařilo vytvořit lék, který by se výnos účinnosti klozapinu (Conley, 1997). Clozapin a léky nové generace se nazývají atypické, s přihlédnutím k zvláštnostem jejich farmakologického účinku a vzácnosti extrapyramidových komplikací.

Výskyt předávkování klozapinem

• Závažné extrapyramidové poruchy (včetně distonnye a těžké svalové rigidity), ospalost
• Mydriáza, redukce hlubokých šlachových reflexů
• Tachykardie (nízkopotenciální neuroleptika); arteriální hypotenze (blokáda alfa-adrenergních receptorů v nepřítomnosti účinku na beta-adrenergní receptory)
• EEP difuzní pomalé vlny s nízkou amplitudou; epileptické záchvaty (nízkopotenciální neuroleptika)
• Prodloužení intervalu QT; atypická ventrikulární ("pirouetová") tachykardie se sekundárním vedením nebo ventrikulární fibrilací

Léčba schizofrenie pomocí risperidopomu

Risperidon se používá spolu s 1994 g risperidonu -. Benzisoxazol derivát, který má vysokou afinitu k 5-HT2A a D2 dopaminových receptorů, a to je více bloky serotoninu než dopaminové receptory. Kromě toho, risperidon účinně blokuje alfa1-adrenergní receptory a H1-receptory, ale je méně aktivní proti a2-adrenergními receptory. Lék nemá významný vliv na receptory dopaminu D1 a cholinergní receptory. Jako typická antipsychotika risperidon bloky depolarizace dopaminové neurony, které se týkají jak A9 a A10 do skupin, a vysoká dávka způsobující katalepsii u experimentálních zvířat a svalové dystonie.

Tyto farmakologické vlastnosti risperidonu se odrážejí ve spektru vedlejších účinků. Riziko vzniku parkinsonismu závisí na dávce - obvykle se vyskytují parkinsonské příznaky s dávkou nejméně 10 mg / den. Zaznamenané případy PD a ZNS, které se objevily během léčby risperidonem, ale relativní riziko PD při užívání tohoto léčiva (ve srovnání s typickými neuroleptiky) není jasně stanoveno. Mezi další vedlejší účinky patří nevolnost, zvracení, agitovanost, úzkost, nespavost, ospalost, zvýšená hladina prolaktinu v séru, přírůstek hmotnosti. Ale obecně je risperidon poměrně dobře snášen.

V případě předávkování, ospalosti, epileptických záchvatů, prodloužení QT intervalu a expanze komplexu QRS, arteriální hypotenze, extrapyramidových poruch jsou možná. Úmrtí způsobené předávkováním risperidonem jsou popsány.

Léčba olanzapinem

Olanzapin je používán k léčbě schizofrenie od roku 1996. Podle spektrem účinku je velmi blízko k klozapin - olanzapin účinný v blokování dopaminu (jako D1 a D2) a serotoninu (5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT6) receptory, alfa 1-adrenergní receptory, histamin (H1) a muskarinových (M1) receptorů. Ale, na rozdíl od klozapinu, že je relativně slabý účinek na serotoninové receptory, stejně jako a2-adrenergních receptorů a zbytek cholinergních receptorů. Jak klozapin, risperidon a jiných atypických neuroleptik, olanzapin má vyšší afinitu k 5-HT2A než k dopaminovým D2 receptorům. Stejně jako klozapin blokuje depolarizaci dopaminergních neuronů skupiny A10, ale ne skupiny A9. Katalepsie a dystonie u pokusných zvířat způsobují pouze vysoké dávky léčiva.

Vzhledem k jeho farmakologickým vlastnostem je olanzapin, i když je používán ve vysokých dávkách, mnohem méně pravděpodobný, že způsobí extrapyramidové vedlejší účinky než typické neuroleptiká. Kromě toho, olanzapin nemá prakticky žádný vliv na hladiny prolaktinu v krvi, a zdá se, nezpůsobuje žádné vedlejší účinky na kardiovaskulární systém, včetně tachykardie. Ovšem olanzapin může způsobit ospalost, závratě, sucho v ústech, zácpu, mírné zvýšení hmotnosti.

Pokud je to možné předávkování sedace holinoliticheskoe toxické účinky (včetně tachykardie a delirium), křeče, hypotenze, extrapyramidových motorických poruch. Dosud neexistují dostatečné údaje pro posouzení rizika úmrtí při předávkování.

Léčba coutnapinem 

Quetiapin slabě bloky dopaminovým D1 a D2-receptory, a serotoninu 5-HT2A a 5-NT1s receptory, ale jeho afinitu k 5-HT2A receptor, která je vyšší o dopaminových D2 receptorů. Kromě toho, že je schopna blokovat alfa-1 adrenergní receptory a alfa2-, ale nevykazuje anticholinergní vlastnosti. Quetiapin nevede k aktivaci c-fos v hřbetní striatu a v terapeutických dávkách nezpůsobují katalepsii a dystonie u pokusných zvířat. Quetiapin nejeví výrazné extrapyramidové poruchy, včetně akathisie. Ale zároveň to může způsobit ospalost, bolest hlavy, přechodné zvýšení jaterních transamináz, zvýšení tělesné hmotnosti. Quetiapin nezpůsobuje zvýšení hladiny prolaktinu v plazmě.

Léčba ziprasidonem

Ziprasidon má jedinečný profil farmakologických účinků. Jako silný antagonista receptorů 5-HT2a a dopaminu D2 je ziprasidon také aktivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Ačkoli ziprasidon blokuje depolarizaci nejen A9-, ale A10-dopaminergních neuronů, u experimentálních zvířat je schopný produkovat pouze katalepsii ve velkých dávkách. Na pozadí ziprasidonu nedošlo k žádným extrapyramidovým vedlejším účinkům.

V současné době je v počáteční fázi vývoje řada nových antipsychotik. Další generace léčiv bude mít pravděpodobně jiný mechanismus účinku (např, parciální agonisté na komplexu NMDA receptoru glycinu místě) a bude moci ovlivnit různé projevy schizofrenie, včetně negativní symptomy.

Léčba první psychotické epizody

U první psychotické epizody a také v případě, kdy léčba nebyla věnována více než 1 roku terapie, je vhodné začít s neuroleptikem nové generace. Dosavadní léčivé přípravky zahrnují risperidon, olanzapin, quetiapin a sertindol. Risperidonu se doporučuje stanovit dávku 1-4 mg jednou denně (před spaním), maximální dávka je 6 mg / den. Léčba olanzapinem by měla být zahájena dávkou 10 mg jednou denně (před spaním), v případě potřeby se zvýší na 20-25 mg / den během týdne. Sertindol je zpočátku předepsán v dávce 12 mg jednou denně, pak se zvýší na 20-24 mg (celá dávka se užívá pouze jednou před spaním). Léčba kvetiapinem začíná dávkou 75 mg, pak se zvyšuje na 150-300 mg 2krát denně (denní dávka je 300-600 mg / den).

Počáteční fáze léčby trvá tři týdny. Při dobré reakci na léčbu a při absenci komplikací pokračuje užívání léku účinnou dávkou po dobu 6-12 měsíců. V tomto okamžiku by měla být posouzena potřeba další antipsychotické léčby. Během této doby v nově vznikajících případech je možné objasnit diagnózu. V chronickém průběhu schizofrenie je pravděpodobné, že bude vyžadována dlouhodobá udržovací léčba.

Pokud byl předtím předepsán pacientovi typický neuroleptik, který byl účinný a dobře snášen, pak by měl lék pokračovat. Z typických antipsychotik nejčastěji užívají haloperidol (5-15 mg / den) a fluphenazin (4-15 mg / den), které v těchto dávkách zpravidla nezpůsobují závažné nežádoucí účinky. Pacienti, kteří byli dříve léčeni léčivy se slabším antipsychotickým účinkem (např. Perfenazinem nebo chlorpromazinem), můžete tyto stejné léčebné prostředky znovu přiřadit. Vzhledem k vysokému riziku extrapyramidových vedlejších účinků nejsou typické neuroleptidy v současnosti považovány za léky první volby u pacientů s nově diagnostikovanou schizofrenií.

Léčba agitovanosti a nespavosti

Často ihned po hospitalizaci jsou pacienti známí vzrušení a nepřátelství. Obvykle může být excitace uvolněna umístěním pacienta do klidného, kontrolovaného prostředí. Kromě uklidnění pacienta je možno předepisovat lorazepam (0,5-2 mg) s anxiolytickým a hypnotickým účinkem. Lorazepam se obvykle používá kratší dobu, což je nezbytné pro normalizaci chování pacienta. Většina pacientů reaguje příznivě na klidnou a naměřenou situaci, potřeba lorazepamu je udržována pouze 1-2 dny. Pokud jsou kontraindikovány krátkodobě působící benzodiazepiny, že neuroleptika se používají v relativně vysokých dávkách, aby potlačit buzení - např haloperidol (5,1 mg perorálně nebo 1-2 mg intramuskulárně) nebo droperidol (2,1 mg i.m.). Tyto léky by měly být označovány jako rezervní léky kvůli možnosti vzniku extrapyramidových poruch, včetně dystonie. Droperidol by měl být podáván pouze za podmínek platných pro naléhavé korekci možného kardiovaskulární dysfunkce, protože tento lék, ačkoli vzácný, ale může způsobit život ohrožující kolaps. Stejně jako lorazepam jsou tyto léky předepsány po omezenou dobu (první 1-2 dny hospitalizace).

Druhá komplikace akutní psychotické epizody, která často vyžaduje korekci, je porucha spánku. Lékem, které je v tomto případě volbou, jsou benzodiazepiny (například lorazepam). Pokud jsou kontraindikovány, může být jako hypnotikum použit difenylhydramin nebo chloralhydrát. Použití spacích tablet je také časově omezené, protože během 1-2 týdnů po nástupu akutní psychotické epizody se spánek obvykle normalizuje.

Léčba extrapyramidových poruch

Extrapyramidové poruchy jsou jednou z nejvážnějších komplikací neuroleptické léčby. Mohou být reprezentovány příznaky parkinsonismu, akatízie a dystonie, které se objevují rychle nebo postupně. Při použití neuroleptik nové generace je pravděpodobnost vývoje drogového parkinsonismu minimalizována. Nicméně pouze clozapin, který je účinným antipsychotickým prostředkem, téměř nikdy nezpůsobuje parkinsonismus. Nicméně kvůli nebezpečí agranulocytózy se nedoporučuje používat jako lék první volby. Další atypická antipsychotika (risperidon, olanzapin, quetiapin a sertindol), i když méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidových motorických poruch, než typické neuroleptika, ale může způsobit Parkinsonovy choroby, a to zejména ve vysokých dávkách. Při užívání těchto léků je proto důležité, aby nebyla překročena obvykle doporučená dávka a pravidelně sledovat stav pacientů.

Jednou z nejdůležitějších výhod atypických antipsychotik je to, že příznaky Parkinsonovy choroby mohou být odstraněny, snížení dávky léku, aniž by byla obětována antipsychotický účinek. Pokud rostoucí příznaky parkinsonismu významně omezují životně důležitou aktivitu pacienta, pak je třeba pro jejich opravu jmenovat vysokorychlostní antiparkinsonikum, například diphenhydramin nebo benzotropin. Jejich použití také snižuje pravděpodobnost akutní dystonické reakce. Nicméně, hlavní metodou korekce příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, - snížení dávky léčiva, antiparkinsonika a předepsané pouze po omezenou dobu.

Parkinsonismus, který se vyvinul na pozadí užívání typických neuroleptik, je obvykle výraznější a trvalejší. V tomto případě je hlavním způsobem jeho korekce také snížení dávky neuroleptika, která ve většině případů přináší potřebný účinek. Antiparkinsonikum může být užitečné, ale pokud je to možné, mělo by být použito pouze v akutních situacích. Pokud parkinsonismus nebo jiné extrapyramidální vedlejší účinek vyvinut na pozadí dlouhé příjmu typického neuroleptika a nesnižují se snížením dávky, je nutné jít do přijímacího atypické neuroleptikum. Pokud se při léčbě atypických neuroleptik vyvinul přetrvávající parkinsonismus, měli byste přejít na užívání další drogy ze stejné skupiny. Pokud se tato opatření ukázala jako neúčinná, můžete si vybrat klozapin.

Léčba akatizie

Akatízie může být kombinována s dalšími extrapyramidovými syndromy. Akatízie je způsobena jak atypickými, tak typickými neuroleptiky. Oprava této komplikace se provádí snížením dávky neuroleptika a dalšího vymezení beta-blokátorů. V některých případech je nutné lék změnit na neuroleptika jiné třídy. Clozapin může snížit akathisii, je odolný vůči jiným způsobům léčby.

Podpora léčby schizofrenie

Po regresi symptomů a stabilizaci stavu pacienta se provádí dlouhodobá udržovací terapie, aby se zabránilo zesílení symptomů nebo vzniku nové exacerbace. Léčba v této fázi se obvykle provádí na ambulantní bázi, takže je důležité minimalizovat vedlejší účinky a dosáhnout přesného sledování doporučení pro léčbu pacienta. V této fázi léčby získávají zvláštní aspekty, jako je kvalita života a ekonomická účinnost léčby. Dosažení těchto cílů je možné pouze v případě účinné psychosociální rehabilitace kombinované s farmakoterapií.

Dlouhodobá antipsychotika je již dlouho považována za nejoptimálnější přístup k léčbě většiny pacientů se schizofrenií. Kontrolované studie ukazují, že s použitím neuroleptik se exacerbace rozvíjí třikrát méně často než u placeba. Po mnoho let byly pro udržovací terapii použity vysoké dávky antipsychotik (ekvivalent 600-1200 mg chlorpromazinu). Na pozadí tohoto přístupu se míra relapsu a opětovného hospitalizace v 60. A 80. Letech minulého století snížila, ale zůstala velmi významná. Účinnost léčby se pokusila zlepšit předepisováním velmi vysokých dávek. Ovšem řízené studie prokázaly nedostatek výhod této taktiky. Kromě toho stanovení vysokých dávek zvýšilo frekvenci tardivní dyskinézy a snížila se ochota pacientů spolupracovat (dodržování předpisů).

Pro zlepšení shody byly vytvořeny dlouhodobé depotní přípravky fluphenazin a haloperidol, ve kterých byla účinná látka spojena s lipidem dekanoátu. Léčiva se podávají intramuskulárně. Jedna injekce poskytuje stabilní hladinu léku v krvi po dobu 4 týdnů. V klinických studiích poskytly depotní přípravky vyšší úroveň prevence relapsu než perorální činidla (Davis et al., 1993). V této souvislosti se mnozí odborníci domnívají, že depotní přípravky nejsou v USA široce využívány.

Bylo zjištěno, že pokud dávka neuroleptika překročí hodnotu ekvivalentní 375 mg chlorpromazinu, nezlepší se účinnost udržovací léčby. U přibližně poloviny pacientů je minimální účinná dávka ekvivalentní přibližně 50-150 mg chlorpromazinu. Podle současných doporučení by měla být standardní udržovací dávka ekvivalentní 300-600 mg chlorpromazinu.

V uplynulém desetiletí se pokusilo změnit různé poměry rizik a přínosů udržovací terapie příznivějším způsobem. Ukázalo se, že s významným snížením udržovací dávky můžete snížit riziko nežádoucích účinků, zlepšit soulad a současně udržet terapeutický účinek na většinu parametrů. Výsledky těchto studií vyvolaly rozsáhlý zájem a vedly ke změnám v léčbě. Chronické podávání neuroleptický dávky je 10% standardní, zvýšené míře relapsu, ale rozsah sociální adaptace pacienta byla vyšší a riziko vedlejších účinků - níže. Pokud byla dávka 20% standardu, frekvence exacerbací byla také vyšší, ale byly méně výrazné. A tato exacerbace by mohla být léčena ambulantně, a navíc byla droga určena uvnitř. Současně klesly i další projevy choroby včetně negativních příznaků.

Podobné výsledky byly získány v případě, kdy pacienti nepodstoupili udržovací léčbu a pouze s prvními příznaky relapsu zahájila intenzivní antipsychotiku. Tato schéma se však ukázala být obtížnější jak pro pacienty, tak pro psychiatry a její výsledky nejsou obecně tak přesvědčivé jako u udržovací terapie s malými dávkami. V jedné studii, kde přímo v porovnání účinnosti léčby udržovací standardních a nízkých dávkách a léčba provádí jen při nástupu symptomů, bylo prokázáno, že v celkové dávce konstantní v nízké dávce (za období studie) je menší, a psychotické symptomy recidivy níže , než při léčbě pouze exacerbace. Nicméně oba tyto režimy snižovaly vliv antipsychotik na pacienta a závažnost negativních symptomů ve srovnání s udržovací léčbou se standardními dávkami. Nicméně, na konci období studie dvouleté, četnost exacerbací ve skupinách s alternativními přístupy byla vyšší než u pacientů, kteří byli na udržovací léčbě se standardními dávkami, ale nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v závažnosti psychotických příznaků.

Výše uvedené údaje nám umožňují formulovat následující doporučení.

1. Pro většinu pacientů je optimální dlouhodobá udržovací léčba s konstantními dávkami neuroleptika optimální.
2. Dávky typických neuroleptik by měly být významně nižší než u dříve užívaných (600-1000 mg chlorpromazinu). V současné době jsou přijímány dávky 200-400 mg a u mnoha pacientů jsou účinné dávky 150-300 mg (v ekvivalentu chlorpromazinu).
3. Depotní přípravky zlepšují soulad pacientů, kteří souhlasí s tímto typem léčby. Největší zkušenost s udržovací terapií s nízkými dávkami se získala při použití depotních preparátů. Pokud je to možné, pravidelné sledování pacientů flufenazin dekanoát 12,5 mg se podává jednou každé 2-3 týdny a 25 až 50 mg haloperidolu dekanoátu - jednou každé 4 týdny, resperidon (Consta) 25-75 mg - jednou za 2 týdny . Tyto dávky poskytují potřebný účinek u většiny pacientů. Při pravidelné exacerbaci psychózy je možné několik týdnů předepisovat antipsychotikum.
4. U pacientů, kteří odmítá dlouhodobé podávání antipsychotik, stejně jako při prodloužené remisi po jedné psychotické epizodě, se léčba provádí pouze s exacerbací.
5. Trvalé vedlejší účinky jsou indikací snížení dávky.
6. Vzhled prvních příznaků tardivní dyskineze - indikace zrušení na udržovací léčby (pokračování příjem neuroleptikum pouze během exacerbace psychózy), významné snížení dávky neuroleptického klozapin nebo jeho nahrazení.

Tato doporučení mohou být revidována poté, co se objeví výsledky studií podpůrné léčby neuroleptiky nové generace. Již existují důkazy o vyšší účinnosti klozapinu při prevenci exacerbací u chronických pacientů, kteří jsou rezistentní vůči typickým neuroleptikům. Relativní riziko extrapyramidálních nežádoucích účinků umožňuje očekávat, že pacienti budou lépe dodržovat doporučení lékaře a tím zlepší účinnost léčby. Nicméně, pokud jde o neuroleptiku nové generace, není jasné, zda jejich snížení dávky jim umožňuje optimalizovat poměr rizika a účinnosti. Na druhé straně je důležité porovnat výsledky udržovací léčby s atypickými antipsychotikami a nízkými dávkami typických neuroleptik. Léčba risperidonem v dávce 4 mg / den bude mít nepochybné výhody oproti jmenování haloperidolu v dávce 15-20 mg / den. Neexistuje však jasné, zda tyto výhody přetrvávají, pokud se porovnává s haloperidolem v dávce 4-6 mg / den nebo s dexanoátem fluphenazinu v dávce 12,5 mg jednou za tři týdny. Výběr léku se samozřejmě objeví a poměr nákladů a účinnosti.

Odolnost vůči léčbě schizofrenie

Částečný nebo nedostatečný léčebný účinek je jedním z nejobtížnějších problémů farmakoterapie schizofrenie. V minulosti byla pro překonání rezistence na léčbu změněna dávka nebo byla předepsána další činidla, jako jsou soli lithia, antikonvulziva nebo benzodiazepiny. S příchodem klozapinu začala být nová léčba antipsychotiky rozšířena v léčbě takových pacientů. To je způsobeno skutečností, že atypické antipsychotika jsou účinnější nebo méně pravděpodobné, že způsobují nežádoucí účinky než tradiční léky.

Výrazem rezistence na terapii se rozumí uchování psychotických symptomů (zkreslené vnímání reality a dezorientace chování) a související poruchy, i přes adekvátní farmakoterapii.

Typické antipsychotika

Typické neuroleptika po dlouhou dobu zůstávají léky volby pro léčbu schizofrenie. Podle jejich účinnosti se považují za rovnocenné. Pouze jedna z více než 100 srovnávacích studií zjistila rozdíly v účinnosti. V kontrolovaných studiích se podařilo nahradit jinou tradiční drogu méně než 5% pacientů, kteří jsou rezistentní na jednu z typických antipsychotik. Volba léku byla hlavně vedena touhou snížit riziko nežádoucích účinků a dávku změnit. Vysoce kvalitní nástroje, jako kakgaloperidoli flufenazin, s větší pravděpodobností vyvolat extrapyramidální vedlejší účinky, ale jsou méně pravděpodobné, že způsobit ospalost a ortostatická hypotenze, než agenty nízkonapěťových jako je chlorpromazin a thioridazinu. Haloperidol a fluphenazin jsou jedinými neuroleptikami, které existují ve formě depotních přípravků pro parenterální podávání. Umožňují zlepšit dodržování předpisů a někdy - dosáhnout výraznějšího účinku.

Výběr antipsychotik u konkrétního pacienta závisí na účinnosti a snášenlivosti léků, které mu byly dříve předepsány. Neexistuje-li klinické zlepšení po třech týdnech léčby, je nutné zkontrolovat, zda má pacient sledovat předepsaný režim léčby měřením hladiny léku v krvi. Pokud pacient slibně užívá lék, pak by v případě, že by po 4-8 týdnech neměl znatelné zlepšení, měl by přemýšlet o změně léku.

Atypické неролептики

Při neúčinnosti typických neuroleptik jsou léky volby atypickými antipsychotikami. Z této skupiny se nejčastěji používají čtyři léky: klozapin, risperidon, olanzapin a quetiapin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapin

Doporučuje se používat, pokud s pomocí typických neuroleptik není možné dosáhnout požadovaného účinku buď kvůli nízké účinnosti léčiva nebo kvůli závažným vedlejším účinkům. Clozapin zůstává jediným léčivým přípravkem, jehož schopnost překonat rezistenci na léčbu schizofrenie, stanovená podle přísných kritérií, je považována za prokázanou.

Navzdory významné klinické účinnosti clozapinu ne všichni pacienti používají k zlepšení sociální adaptace a snížení nákladů na udržování pacientů, zejména v prvním roce léčby. Část této skutečnosti lze vysvětlit skutečností, že klozapin je obvykle předepsán pacientům, kteří se těžko léčí a dlouhodobě stráví v psychiatrických léčebnách. Kromě toho je používán omezeným okruhem psychiatrů, kteří s ním pracují. Další studie ukazují, že dlouhodobá léčba klozapinem je nákladově efektivní z hlediska nákladů.

Optimální strategií pro aplikaci klozapinu je postupné zvyšování dávky. Účinok lze očekávat při podávání léku v dávce 200-600 mg / den. Pouze s dobrou snášenlivostí dávky léku lze zvýšit nad 600 mg / den. Nedoporučuje se zvyšovat dávku klozapinu s výskytem myoklonických záškoláků, které mohou sloužit jako prekurzory epileptických záchvatů. U pacientů reagujících na klozapin se zlepšení obvykle vyskytuje během 8 týdnů po dosažení optimální dávky.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon účinně potlačuje pozitivní příznaky schizofrenie. Navíc při předepisování léku v dávce až 6 mg / den není riziko vzniku extrapyramidových poruch vyšší než u placeba. Nicméně, v dávce 10 mg / den nebo déle, lék způsobuje extrapyramidové poruchy a tento vedlejší účinek je závislý na dávce. Proto nízké a vysoké dávky risperidonu mohou mít odlišný klinický účinek. Neexistují důkazy o tom, že vysoké dávky risperidonu (8 mg / den nebo více) jsou účinnější, takže u většiny pacientů se dávka 2 až 6 mg / den považuje za optimální.

Ačkoli existují důkazy, že risperidon je účinnější než haloperidol, zůstává otázka, zda je výhodnější než typických antipsychotik s odolností k léčbě schizofrenie, stanovené v souladu s jasnými kritérii. Přestože byly hlášeny případy, kdy risperidon zlepšuje stav pacientů, kteří předtím nereagovali dobře na léčbu, byly tyto studie otevřené nebo retrospektivní a nebyly monitorovány.

V jedné z těchto studií bylo prokázáno, že při léčbě chronických pacientů není účinnost risperidonu nižší než u klozapinu. V této práci však pacienti nebyli rozděleni na základě rezistence na léčbu, navíc studie nebyla dostatečně rozsáhlá, aby správně porovnala účinnost obou léčiv.

Je pevně zjištěno, že risperidon je u pacientů s rezistencí na klozapin neúčinný. Existují však zprávy o jeho schopnosti zlepšit kvalitu života a snížit dobu trvání hospitalizace u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčbu. Vzhledem k tomu, že risperidon je mnohem bezpečnější než klozapin a je lépe tolerován než typické antipsychotika, doporučuje se resistentním pacientům před předepsáním risperidonu před přechodem na klozapin.

Olanzapin

Blíží se k farmakologickému účinku klozapinu a je účinný při schizofrenii, který je léčen neuroleptikami. Zřídka způsobuje extrapyramidové poruchy, než jsou typické neuroleptiky, a akatízie při léčbě tímto přípravkem dochází stejnou frekvencí jako u placeba. V otevřené klinické studii byl olanzapin účinný v poměru pacientů, kteří byli spolehlivě rezistentní na léčbu antipsychotiky. Ve dvojitě zaslepené studii však tento výsledek nemohl být potvrzen; došlo pouze k poklesu úrovně úzkosti a deprese. V nejúčinnější dávce (15-25 mg / den) je olanzapin významně lépe tolerován než chlorpromazin. Olanzapin může být podáván pacientům, kteří jsou rezistentní vůči typickým neuroleptikům, ale je nepravděpodobné, že významně zlepší stav pacientů, kteří jsou rezistentní na risperidon.

Keryanin

Má vyšší afinitu k serotoninu (5-HT1A) než k dopaminovým receptorům. Je to antipsychotikum s relativně nízkou aktivitou. Největší účinek je v dávce 300-450 mg / den, jako je klozapin. Lék je bezpečnější než typické neuroleptiky a pravděpodobnost vývoje extrapyramidových poruch (včetně akathisie) při užívání není vyšší než u placeba.

U pacientů léčených Vvedepinem, kteří jsou léčeni rezistencí na léčbu, je třeba vzít v úvahu následující body.

1. Odolnost vůči terapii je určována přítomností psychotických poruch nebo jiných psychopatologických projevů, které jsou obtížně kontrolovatelné.
2. Odolnost vůči terapii je spektrum stavů a pacienti, kteří jsou absolutně rezistentní (refrakterní) na léčbu, představují nejtěžší část tohoto spektra.
3. Clozapin je nejúčinnější antipsychotikum u pacientů léčených rezistencí.
4. Přestože neuroleptika nové generace jsou bezpečnější než klozapin a typické antipsychotika, jejich účinnost u pacientů, kteří jsou léčitelná, není definitivně určena.

Léčba schizofrenie pomocí alternativních metod

Pokud tradiční léčba schizofrenie nebyla úspěšná, měla by být léčena alternativními léčbami. Patří sem pomocné léky, reserpin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Vzhledem k tomu, že účinnost těchto metod nemůže být považována za prokázanou, mohou být použity pouze v určitých situacích.

Lithiové přípravky

Přidání přípravku s lithiem umožňuje některým pacientům se schizofrenií překonat odolnost vůči léčbě. Pro hodnocení účinnosti lithia je postačující čtyřtýdenní zkušební kurz. Přestože je lithium účinnější u pacientů s afektivními poruchami, jeho účel také dává pozitivní výsledek u jiných kategorií pacientů. Podle některých zpráv lithium snižuje nepřátelství u rezistentních pacientů a může být zvláště užitečné při stimulaci.

I když studie účinnosti lithia (jako pomocného léčiva) u pacientů s rezistentní schizofrenií přinesly pozitivní výsledky, byly provedeny u malých skupin pacientů. Proto není účinnost lithia považována za prokázanou. Buďte opatrní při užívání kombinace lithia s typickým neuroleptickým nebo klozapinem z důvodu rizika delirium a encefalopatie.

Antikonvulziva

Karbamazepin a kyselina valproová jsou účinné při bipolární afektivní poruše s psychotickými projevy. Jsou však často používány jako pomoc při schizofrenii. Několik kontrolovaných studií prokázalo nepochybnou účinnost karbamazepinu jako adjuvans u pacientů se schizofrenií, ale v těchto studiích bylo zařazeno jen malý počet pacientů. Pozitivní změny byly obecně mírné a více zaujaté oblasti, jako je chování a sociální přizpůsobivost. Karbamazepin nemůže sloužit jako alternativa neuroleptik, neboť nemůže zabránit opakování schizofrenie.

Karbamazepin by měl být používán s opatrností, protože může způsobit dezorientaci, ataxii a agranulocytózu. Karbamazepin je navíc schopen snížit koncentraci haloperidolu v krvi přibližně o 50%. Vzhledem k nebezpečí toxické hepatitidy je třeba dávat pozor při podávání kyseliny valproové.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepiny

Existuje několik zpráv o použití benzodiazepinů jako adjuvans při léčbě rezistentní schizofrenie. Nerovnoměrné výsledky byly získány: v některých studiích s dvojitě slepou kontrolou byl prokázán pozitivní účinek benzodiazepinů, u jiných byl jejich použití neúčinný. Vzhledem k tomu, že pacienti se schizofrenií často mají podrážděnost a úzkost, není divu, že jsou často předepsány benzodazepiny. Je však třeba dávat pozor při předepisování těchto léků, protože jejich užívání může vést k trvalé ospalosti, únavě, ataxii, závislosti na drogách, dezinhibice chování. Navíc mohou benzodazepiny potencovat toxický účinek klozapinu. Anxiolytika u schizofrenie se používá hlavně k zastavení excitace nebo léčby prodromálních symptomů (příznaky časného relapsu) u pacientů, kteří odmítají užívat antipsychotika.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresiva

U mnoha pacientů se schizofrenií během akutní epizody existují projevy deprese a v chronické fázi jsou často demoralizovány. Neuroleptika mohou zhoršit příznaky deprese. V minulosti byly antidepresiva zřídka užívány při schizofrenii, protože se obávají, že by mohly vyvolat psychózu. Pravděpodobnost je zřejmě nevýznamná. Obecně platí, že účinnost antidepresiv ve většině pacientů se schizofrenií je velmi mírná, nevylučují stav demoralizace. Nicméně u pacientů s perzistující depresí nebo depresivní epizodou, která vznikají odděleně od psychotických poruch, by měly být předepsány antidepresiva v nejnižších účinných dávkách. Existuje důkaz o schopnosti klozapinu pozitivně ovlivnit depresivní náladu a snížit riziko sebevraždy.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Další léčba schizofrenie

Ačkoli několik studií provedených v předchozích letech ukázalo pozitivní účinek beta-blokátorů a reserpinu na léčbu rezistentní schizofrenie, nebyly provedeny kontrolované studie těchto léků pomocí moderních diagnostických kritérií. Proto neexistují prakticky žádné důkazy o účinnosti dlouhodobé léčby alespoň jedním z těchto léků.

Také nebyly provedeny kontrolované studie ECT v schizofrenii rezistentní vůči léčbě. Před zavedením klozapinu bylo provedeno několik studií ECT, které ukázaly, že může být účinné u pacientů, kteří jsou rezistentní na farmakoterapii, i když tento účinek byl výraznější u pacientů s malým předpisem onemocnění. Dvě otevřené studie ukázaly, že ECT může mít pozitivní účinek u pacientů, kteří jsou rezistentní na klozapin. Nicméně, stabilita získaného výsledku a dlouhodobá účinnost ECT nebyly zaznamenány.

Pro zvýšení účinnosti antipsychoticko-farmakoterapie je třeba dodržovat následující zásady.

1. Přesná definice terapeutického cíle - příznaky, jejichž korekce bude směrována k léčbě. Neuroleptika jsou účinnější při léčbě pozitivních symptomů schizofrenie, které zahrnují halucinace, bludy, poruchy myšlení a nedostatečné chování. Léky nové generace mohou také ovlivňovat negativní příznaky, jako je sociální izolace, izolace a potlačení postižení, zvláště pokud jsou způsobeny typickými neuroleptiky. Clozapin je zvláště účinný při léčbě nepřátelských, agresivních pacientů s psychózou. Volba terapeutického cíle umožňuje jasněji zhodnotit účinnost léku.
2. Vyhodnocení účinnosti antipsychotik je možné pouze po jeho jmenování v optimálních dávkách po dostatečně dlouhou dobu. Toto pravidlo je zvláště důležité pro dodržení zařazení pomocných léčiv do režimu léčby. V opačném případě může dojít při výběru optimální léčby k nepřekonatelným obtížím. Typické antipsychotika jsou často předepsány při příliš vysoké dávce, což negativně ovlivňuje účinnost léčby (i při akutní psychóze) v důsledku vedlejších účinků a nízké shody pacientů.
3. Je třeba mít na paměti, že příčinou zjevné odolnosti vůči léčbě může být špatná tolerance léků, nedodržení schématu léčby (nedodržení). Nedostatečná sociální podpora nebo nedostatek psychosociální péče může vyvolat vzhled odolnosti vůči léčbě. Proto před rozpoznáním určité drogy neúčinné byste měli tyto faktory vyloučit. Přestože u většiny antipsychotik není rozsah terapeutických dávek přesně stanoven, může být užitečné měřit koncentraci léčiva v krvi, protože pomáhá kontrolovat, zda pacient pravidelně užívá lék.
4. Je třeba přesně vyhodnotit účinnost monoterapie jedním nebo druhým lékem předtím, než začnete užívat kombinaci léků. Lékař se často (někdy pod vnějším tlakem) pokusí přijmout takovou léčbu, která by pacientovi rychle ulevila ze všech psychopatologických projevů. Mělo by se však pamatovat na to, že schopnost zvýšit účinnost neuroleptické terapie nebyla pro žádnou pomoc poskytnuta. Nepříznivost, podrážděnost, nespavost, izolace mohou být důsledkem psychózy a mohou se vrátit pouze na pozadí úspěšné léčby antipsychotiky.
5. Výběr léku se provádí s přihlédnutím k riziku extrapyramidálních vedlejších účinků. Neuroleptika nové generace jsou účinná v dávkách, které nevyvolávají extrapyramidové komplikace u většiny pacientů. Tím se zabrání trvalým vedlejším účinkům, které jsou důvodem nízké účinnosti léčby.
6. Je důležité zachovat pozitivní léčebný postoj. Každý rok se výběr antipsychotik stává stále rozšířenější. Je třeba pacienta podpořit v přesvědčení, že i při nejtěžších duševních nemocech bude nalezena účinná léčba.
7. Měla by věnovat maximální pozornost sociálně-psychologickým faktorům, chránit pacienta před stresem, přispívat k přiměřenému pochopení nemoci a jeho rodinné povahy - což významně zvyšuje účinnost léčby.

Atypické antipsychotika mají odlišný mechanismus účinku než typické léky, takže lékaři by měli co nejvíce využívat zvláštní účinky různých skupin léků a snažit se pomoci pacientům, kteří jsou rezistentní na léčbu. K dnešnímu dni clozapin - jediná léčiva, která dokáže překonat terapeutickou rezistenci. Určit účinnost jiných léků nové generace při léčbě schizofrenie, rezistentní na léčbu, by měla být v dobře plánovaných studiích s dvojitě slepou kontrolou a aplikací jasných kritérií pro výběr pacientů.

Odstranění negativních symptomů schizofrenie

Ačkoli ve většině případů terapeutické rezistence je kladen důraz na přetrvávání pozitivních symptomů, význam problémů spojených s přetrvávajícími negativními symptomy se stále více rozeznává. Ve dvojitě slepé studie ukázaly, že clozapin a další antipsychotika nové generace (risperidon, olanzapin, quetiapin) jsou účinnější na negativní příznaky než typická antipsychotika. Zůstává však nejasné, zda tyto léky přímo ovlivňují primární negativní příznaky schizofrenie, nebo zda je tento účinek způsoben oslabením dalších příznaků.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Léčba komorbidních stavů

Deprese

Mnoho pacientů se schizofrenií, kteří jsou léčeni typickými neuroleptiky, vyvíjejí přetrvávající symptomy deprese po ukončení exacerbace. V těchto případech je třeba se pokusit identifikovat extrapyramidální vedlejší účinky pacienta, posoudit závažnost negativních příznaků a účinnost léčby. Pokud jsou tyto příčiny depresivní nálady vyloučeny, pak diagnostikujte "postpsychotickou depresi" a předepište antidepresiva. Lékem volby v těchto případech jsou selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), protože, na rozdíl od tricyklických antidepresiv, postrádají holinoliticheskogo, které mohou komplikovat zotavení a péči o pacienta. Navíc s předávkováním SSRI je riziko úmrtí nižší než u tradičních antidepresiv.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Závislost

Mnoho lidí s dlouhodobou schizofrenií nebo schizofrenní psychózou se rozvíjí. Tito pacienti musí být rozpoznáni a léčeni včas. Mnoho z nich má efektivní program "12 kroků". Je důležité je kombinovat s použitím antipsychotik, které pomáhají udržovat remisii u pacientů. Vzhledem k tomu, že zneužívání návykových látek zvyšuje riziko vzniku tardivní dyskineze, měli by tito pacienti kdykoliv předepisovat atypické antipsychotika.

[81], [82]

Psychogenní nolidypsie

Pacienti s chronickými psychózami často trpí psychogenní polydipsií. Zdá se, že tato porucha se objevuje podruhé, kvůli poruše mozku mechanismů, které potlačují pocit žízně a často se nedá aplikovat na behaviorální terapii. Psychogenní polydipsie je potenciálně nebezpečná komplikace, protože může vést k poškození funkce ledvin a srdce. V tomto případě jsou zvolenými léky neuroleptiky s minimálním cholinolytickým účinkem, například risperidonem nebo sertindolem. Při neexistenci účinku je možné podávat klozapin, který může být užitečný při chronické psychogenní polydipsii, čímž se na jedné straně snižují psychotické příznaky a na druhé straně spotřeba vody.

Nedodržení lékařského předpisu lékaře (neschopnost pacientů)

U pacientů s dlouhodobou schizofrenií a psychózami podobné schizofrenii je obtížné dodržovat pokyny lékaře. Vzhledem k tomu, že mnoho z nich není schopno přiměřeně posoudit jejich stav, v průběhu času často přestanou provádět jmenování lékaře. Příčinou nedodržení předpisů mohou být vedlejší účinky a absence zjevného léčebného účinku pro pacienta. Pokud je podezření, že pacient přestal léčit, je nutné ho podrobit důkladnému vyšetření, aby se objevily i minimální projevy extrapyramidových poruch a akatízie. Často se tyto příznaky, které nejsou během vyšetření patrné, mohou pacienta velmi narušit. Jejich aktivní terapie výrazně zvyšuje soulad. Aby se zabránilo vzniku extrapyramidových poruch, může být vyžadována opatrná korekce dávky antipsychotik, která umožňuje zachování antipsychotického účinku, ale minimalizuje vedlejší účinky. Z léků nové generace je pro klozapin charakteristické i nejmenší riziko extrapyramidových komplikací u sertindolu a quetiapinu. Olanzapin a risperidon mohou způsobit extrapyramidové poruchy (i když v menším rozsahu než u typických neuroleptik), což vyžaduje pravidelné sledování stavu pacientů. Zvláště pravděpodobnost vývoje extrapyramidových komplikací při užívání risperidonu se stává významná, jestliže jeho dávka přesahuje 8 mg / den.

Pokud pacienti nedodržují doporučení, navzdory nepřítomnosti nežádoucích účinků se doporučuje předepsat depot léků. V současné době se používají dvě taková léčiva: haloperidol dekanoát a fl ufenazin dekanoát. Haloperidol dekanoát se podává v dávce 25-100 mg intramuskulárně jednou za 4 týdny. Ačkoli léčba někdy začíná vyšší dávkou, tolerance léku je vyšší, pokud jeho dávka nepřesáhne 100 mg. Fluphenazin dekanoát je předepsán v dávce 25-50 mg intramuskulárně jednou za 3 až 4 týdny. Při použití depotních preparátů je nutné pacient pečlivě vyšetřit na extrapyramidové poruchy a pokusit se nalézt minimální účinnou dávku (Schooler, 1996).

Trvalé vedlejší účinky

Pokud se u pacienta vyskytne přetrvávající bradykinezie nebo svalová rigidita, zdá se, že dávka neuroleptika je příliš vysoká a je třeba ji snížit. Pokud tyto příznaky přetrvávají po snížení dávky, lék užívaný pacientem by měl být nahrazen neuroleptikem jiné třídy. Pokud je pacient léčen typickým neuroleptickým přípravkem, doporučuje přejít na jednu z atypických léků. Bradykinie a svalová rigidita mohou ustoupit během několika měsíců po vysazení typického neuroleptika, jelikož lék se i nadále pomalu uvolňuje z "depa". Proto je důležité pacienta vysvětlit, že po přechodu na nový léčivý přípravek lze očekávat zlepšení po několika týdnech.

Stejně jako u perzistentní akathisie byste měli zkusit snížit dávku neuroleptika, ale dříve - zjistit, zda nepřekračuje minimální účinnou dávku. Pokud akathisie přetrvává, může pomoci přidat propranolol nebo jiný beta-blokátor. Někdy je rozumné přejít na antipsychotiku jiné třídy, včetně jednoho atypického neuroleptika na druhého. Pokud a tak není možné opravit akathisii, je vhodné podávat clozapin.

U pacientů užívajících antipsychotika se často vyskytují problémy v sexuální oblasti, například mají nedostatek mazání nebo impotence. U žen může nastat amenorea nebo dysmenorea; u mužů, stejně jako u žen, je možné galaktoreu, citlivost a otok mléčných žláz. Snížená erekce a porušení mazání, bolestivý pohlavní styk může být způsobeno i užívání drog s těžkým holinoliticheskoy činnost - přičemž tyto komplikace nemohou zvládnout snížením dávky nebo předepsat minimální holinoliticheskoy aktivitu. Léky se závažnými adrenoblockingovými vlastnostmi mohou rovněž způsobit poruchy genitální oblasti. Takže bylo hlášeno porušení ejakulace na pozadí léčby thioridazinem; pravděpodobně totéž může být způsobeno jinými neuroleptiky. V takových případech je také ukázáno snížení dávky léku a pokud je toto opatření neúčinné, změní se lék. Bobtnání a prsů, může menstruační poruchy spojené se zvýšenými hladinami prolaktinu, což je způsobeno tím, že přijme neuroleptikum, efektivně blokují dopaminové receptory. Podobné komplikace jsou pozorovány při užívání typických antipsychotik, zvláště léčiv s vysokým potenciálem, a při užívání risperidonu. I když v tomto případě pomůže snížení dávky léku, často se ukazuje, že je nutné přejít na jinou třídu léků.