Léčba schizofrenie

Neuroleptika jsou hlavní třídou léků používaných k léčbě schizofrenie. Dělí se do dvou hlavních kategorií: typická neuroleptika a atypická neuroleptika. Farmakologické vlastnosti, včetně vedlejších účinků, každé z těchto kategorií léků jsou popsány níže.

Léčba schizofrenie typickými neuroleptiky

Většina pacientů se schizofrenií má potíže s implementací účinných rehabilitačních programů bez antipsychotik. [ 1 ] Léčba schizofrenie začala v roce 1952 objevem antipsychotických vlastností chlorpromazinu (Delay a Deniker, 1952). Poté, co byla účinnost chlorpromazinu prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii, se začaly objevovat nové léky pro léčbu schizofrenie. Je nesmírně důležité zahájit léčbu léky včas, zejména do pěti let od první akutní epizody, protože právě tehdy dochází k většině změn v mozku souvisejících s onemocněním. Tyto látky, které patří k typickým (tradičním) neuroleptikům, se dělí do pěti skupin.

Rozlišují se následující typická neuroleptika:

• Fenothiaziny
• Alifatická sloučenina (např. chlorpromazin)
• Piperaziny (např. lerfenazin, trifluoperain, flufenazin)
• Piperidiny (např. thioridazin)
• Bouguereauphenony (např. haloperidol)
• Thioxanteny (např. thiothixen)
• Dibenzoxazepiny (např. loxapin)
• Dihydroindolony (např. molindon)

Mechanismus účinku

Antipsychotický účinek všech neuroleptik, s výjimkou klozapinu, úzce koreluje s jejich schopností blokovat dopaminové D2 receptory. Dopaminové D2 receptory jsou lokalizovány v bazálních gangliích, nucleus accumbens a frontální kůře, kde hrají hlavní roli v regulaci toku informací mezi mozkovou kůrou a thalamem. [ 2 ], [ 3 ] Typická neuroleptika tedy mohou pomoci obnovit homeostázu tohoto systému. Předpokládá se, že na buněčné úrovni typická neuroleptika působí blokováním depolarizace nigrostriatálních (buněčná skupina A9) a mesolimbických (buněčná skupina A10) dopaminergních neuronů. Terapeutický účinek se však projeví dříve, než dojde k blokádě depolarizace, v souvislosti s čímž se předpokládá, že tento fyziologický účinek může zabránit rozvoji tolerance na neuroleptika. Schopnost dopaminomimetik, jako je amfetamin, methylfenidát a L-DOPA, vyvolat paranoidní psychózu podobnou projevům schizofrenie, je dalším argumentem ve prospěch předpokladu klíčové role dopaminergního systému v mechanismu účinku neuroleptik. Vzhledem k absenci souvislosti mezi metabolismem dopaminu a reakcí na neuroleptika, jakož i rezistenci řady pacientů na typická neuroleptika, lze však usoudit, že dopaminergní aktivita je pouze jedním z možných faktorů podílejících se na patogenezi schizofrenie. [ 4 ]

Pro zmírnění pozitivních symptomů schizofrenie musí být zapojeno alespoň 60–65 % D2 receptorů. [ 5 ] Typická neuroleptika působí v různé míře i na další receptory: serotoninové (5-HT1C a 5-HT2A), muskarinové, alfa- a beta-adrenergní receptory, stejně jako dopaminové D1-, D3- a D4 receptory. Klozapin a neuroleptika nové generace mají vyšší afinitu k některým z těchto receptorů než k dopaminovým D2 receptorům.

Nežádoucí účinky typických neuroleptik

Typická neuroleptika způsobují širokou škálu nežádoucích účinků. Vysoce účinná neuroleptika, jako je fluphenazin a haloperidol, s větší pravděpodobností způsobují extrapyramidové účinky, zatímco nízko účinná neuroleptika, jako je chlorpromazin nebo thioridazin, s větší pravděpodobností způsobují ospalost a ortostatickou hypotenzi.[ 6 ]

Spektrum nežádoucích účinků každého léku závisí na charakteristikách jeho farmakologického účinku. Neuroleptika se silnějším anticholinergním účinkem tak častěji způsobují poruchy akomodace, zácpu, sucho v ústech a retenci moči. Sedativní účinek je typičtější pro léky s výrazným antihistaminovým účinkem a ortostatická hypotenze je typická pro léky, které blokují alfa1-adrenergní receptory. Tolerance se obvykle vyvíjí k účinkům spojeným s blokádou histaminu a alfa1-adrenergních receptorů. Blokáda cholinergního, noradrenergního nebo dopaminergního přenosu neuroleptiky může způsobit řadu poruch v sexuální sféře, včetně amenorey nebo dysmenorey, anorgasmie, poruchy lubrikace, galaktorey, otoku a bolestivosti mléčných žláz a snížené potence. Nežádoucí účinky v sexuální sféře jsou vysvětlovány především cholinergními a adrenergními blokujícími vlastnostmi těchto léků, stejně jako zvýšením sekrece prolaktinu v důsledku blokády dopaminových receptorů.

Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou spojeny s vlivem typických neuroleptik na motorické funkce. Jsou nejčastějším důvodem k vysazení léku. Mezi tři hlavní nežádoucí účinky spojené s vlivem na motorickou sféru patří časné extrapyramidové poruchy, tardivní dyskineze a neuroleptický maligní syndrom. [ 7 ]

Hlavní vedlejší účinky

Centrální nervový systém

• Porušení termoregulace
• Extrapyramidové poruchy
• Neuroleptický maligní syndrom
• Ospalost
• Epileptické záchvaty

Kardiovaskulární systém

• Změny EKG
• Ortostatická hypotenze
• Tachykardie
• Tachykardie typu „pirouette“

Kůže

• Alergické reakce
• Zvýšená citlivost kůže na světlo

Endokrinní žlázy

• Amenorea
• Galaktorea
• Sexuální dysfunkce
• Přibývání na váze

Gastrointestinální trakt

• Cholestatická žloutenka
• Zácpa

Krevní systém

• Agranulocytóza
• Leukopenie

Oči

• Porucha akomodace
• Retinitis pigmentosa

Močový systém

• Zadržování moči

Časné extrapyramidové syndromy

Mezi časné extrapyramidové syndromy patří parkinsonismus, dystonie a akatizie. [ 8 ] Parkinsonovské příznaky (maskovitý obličej, akineze, klidový tremor, rigidita) jsou pravděpodobně spojeny s blokádou dopaminových D2 receptorů v bazálních gangliích. Tyto příznaky se objevují brzy po zahájení užívání neuroleptika a pokud nejsou korigovány, mohou přetrvávat dlouhou dobu. Je důležité je odlišit od navenek podobných negativních příznaků schizofrenie, jako je emoční odcizení, otupení afektu a apatie. K nápravě parkinsonských příznaků se předepisuje anticholinergikum (například benzotropin nebo trihexyfenidyl), dávka neuroleptika se snižuje nebo se nahrazuje lékem nové generace.

Akutní dystonická reakce se obvykle projevuje náhlými kontrakcemi svalů obličeje, krku nebo trupu, jako je torticollis, okulogyrická krize nebo opisthotonos. Stejně jako parkinsonismus se akutní dystonická reakce obvykle objevuje během prvních dnů léčby. Obvykle dobře reaguje na intramuskulární injekce difenhydraminu nebo benzotropinu. Pozdní dystonie obvykle postihuje svaly krku a na rozdíl od akutní dystonické reakce hůře reaguje na anticholinergika.

Akatizie je charakterizována pocitem vnitřního neklidu a potřebou pohybu (např. chůze) a obvykle se také objevuje na začátku léčby. Ačkoli se akatizie může vyvinout společně s dalšími extrapyramidovými poruchami, často se objevuje izolovaně. [ 9 ] Akatizie je pro pacienty obtížně tolerovatelná a může být příčinou agresivního chování nebo sebevražedných pokusů.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardivní dyskineze

Tardivní dyskineze (TD) se projevuje mimovolními pohyby, které mohou postihnout jakoukoli svalovou skupinu, nejčastěji však svaly jazyka a úst. V prvních 8 letech léčby neuroleptiky se TD vyskytuje přibližně u 3–5 % pacientů. Bylo zjištěno, že u 20–25 % mladých a středních pacientů léčených typickými neuroleptiky se vyvinou alespoň mírné projevy TD a její prevalence je ještě vyšší u starších jedinců. Tardivní dyskineze je obvykle komplikací dlouhodobého užívání typických neuroleptik a délka léčby je hlavním rizikovým faktorem jejího vzniku. Byly však popsány případy, kdy se projevy TD vyskytly u pacientů, kteří nebyli léčeni na schizofrenii. [ 22 ] TD se častěji rozvíjí u starších žen a pacientů s afektivními poruchami. Předpokládá se, že TD je způsobena zvýšením počtu dopaminových receptorů ve striatu, ačkoli na její patogenezi se mohou podílet i GABAergní a další neurotransmiterové systémy. Závažnost TD se liší, ale ve většině případů je mírná. V závažných případech může Parkinsonova choroba (PD) pacienta invalidizovat a je často nevratná. [ 23 ]

Přestože byla pro léčbu Parkinsonovy choroby (PCH) navržena řada látek a metod, neexistuje univerzálně účinná terapie. Předpokládá se, že vitamín E by mohl mít v tomto stavu mírný účinek. Nejúčinnějším opatřením pro PCH je snížení dávky neuroleptika, ale to není vždy možné. Středně těžká nebo těžká PCH proto může sloužit jako indikace k přechodu na klozapin nebo jiné atypické neuroleptikum. [ 24 ]

Neuroleptický maligní syndrom

Neuroleptický maligní syndrom (NMS) je vzácná život ohrožující komplikace neuroleptické terapie. Je charakterizován svalovou rigiditou, hypertermií, autonomní dysfunkcí a změnami duševního stavu. NMS je charakterizován leukocytózou a zvýšenou aktivitou sérové kreatinfosfokinázy (CPK). [ 25 ] Tento stav může vést k rabdomyolýze a akutnímu selhání ledvin. Mezi rizikové faktory NMS patří infekce, dehydratace, fyzické vyčerpání, dětství nebo stáří a rychlé změny dávky neuroleptik. Výskyt NMS je 0,2 % až 3,2 %. [ 26 ]

Patogeneze tohoto syndromu není jasná, ale předpokládá se, že se vyvíjí v důsledku nadměrné blokády dopaminových receptorů a snížené aktivity dopaminergního systému. NMS je třeba odlišit od cévní mozkové příhody, febrilní katatonie a maligní hypertermie. [ 27 ]

Neuroleptický maligní syndrom je akutní stav vyžadující okamžitou hospitalizaci a náhradu tekutin. Veškerá neuroleptika, která jsou pacientovi v současné době podávána, by měla být vysazena. V některých případech mohou být užiteční agonisté dopaminu (např. bromokriptin), amantadin nebo svalové relaxancia (např. dantrolen), ale jejich účinnost nebyla systematicky studována. Při léčbě NMS je nejdůležitější dostatečná hydratace a symptomatická terapie. Po odeznění epizody NMS by se neuroleptika neměla znovu podávat po dobu nejméně dvou týdnů. Následně lze předepsat neuroleptikum s nízkou účinností nebo lék nové generace, u kterého je méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidové nežádoucí účinky. [ 28 ] Dávka nově předepsaného léku by se měla zvyšovat postupně za pravidelného sledování vitálních funkcí, počtu bílých krvinek a hladin kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi.

Toxicita typických neuroleptik

Typická neuroleptika zřídka způsobují život ohrožující komplikace. Projevy předávkování léky závisí především na jejich antiadrenergních a anticholinergních účincích. Vzhledem k tomu, že neuroleptika mají silný antiemetický účinek, je k odstranění léku z těla vhodné provést výplach žaludku, spíše než předepisovat emetika. Arteriální hypotenze je zpravidla důsledkem blokády alfa1-adrenergních receptorů a měla by být korigována podáním dopaminu a norepinefrinu. V případě srdeční arytmie je indikován lidokain. Předávkování neuroleptikem s dlouhodobým účinkem vyžaduje monitorování srdeční činnosti po dobu několika dnů. [ 29 ]

Léčba schizofrenie klozapinem

Klozapin je dibenzodiazepin, který byl poprvé syntetizován v roce 1959. Na evropském farmaceutickém trhu se objevil v 60. letech 20. století a téměř okamžitě byl uznán jako účinnější než typická neuroleptika. V roce 1975 však ve Finsku zemřelo osm pacientů v důsledku infekčních komplikací způsobených agranulocytózou vyvolanou klozapinem.

V důsledku toho bylo užívání klozapinu omezené a byl předepisován pouze jednotlivým pacientům, u kterých byly jiné léky neúčinné. Úspěšné užívání klozapinu v této kategorii pacientů vedlo k multicentrické studii ve Spojených státech, která měla zjistit, zda je klozapin u pacientů rezistentních na léčbu účinnější než typická neuroleptika. Po získání pozitivních výsledků byl klozapin v roce 1990 schválen k užívání ve Spojených státech Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití v případech rezistence pozitivních symptomů na typická neuroleptika nebo jejich intolerance. Klozapin je jediný lék, jehož výhoda oproti typickým neuroleptikům u schizofrenie rezistentní na léčbu byla pevně prokázána. Kromě toho zmírňuje projevy nepřátelství a agrese, tardivní dyskineze a snižuje riziko sebevraždy.

Mechanismus účinku klozapinu

Klozapin moduluje aktivitu řady neurotransmiterových systémů. Je antagonistou dopaminových receptorů D1 i D2. Na rozdíl od typických neuroleptik má však klozapin nejvyšší afinitu k EM receptorům a jeho afinita k receptorům D1 je vyšší než k receptorům D2. Kromě toho je klozapin silným blokátorem serotoninových receptorů, jeho afinita k receptorům 5-HT2a je vyšší než k jakémukoli typu dopaminových receptorů. Klozapin také blokuje serotoninové receptory 5-HT2Ca, 5-HT6 a 5-HT7, alfa1 a alfa2 adrenergní receptory, cholinergní receptory (nikotinové i muskarinové) a histaminové (H1) receptory. [ 30 ]

Klozapin se od typických neuroleptik liší řadou dalších vlastností. U laboratorních zvířat klozapin nezpůsobuje katalepsii, neblokuje stereotypy vyvolané apomorfinem ani amfetaminem a nezvyšuje hladiny prolaktinu v séru ani citlivost dopaminových receptorů. Kromě toho klozapin blokuje depolarizaci pouze dopaminových neuronů A10, což je v souladu s údaji získanými při hodnocení zvýšení exprese proteinu c-fos vyvolaného klozapinem. Klozapin zvyšuje expresi c-fos (nového markeru buněčné aktivity) v nucleus accumbens, ventrálním striatu, předním cinguláru a mediálním prefrontálním kortexu. Na rozdíl od klozapinu aktivuje haloperidol expresi c-fos ve strukturách inervovaných dopaminergními neurony patřícími do skupiny A9, jako je dorzální striatum. Dodnes však není jasné, jakým farmakologickým vlastnostem klozapin vděčí za svou vysokou antipsychotickou aktivitu.

Nežádoucí účinky klozapinu

Navzdory své vysoké účinnosti se klozapin používá střídmě kvůli riziku některých vedlejších účinků, ačkoli je v mnoha ohledech tento lék bezpečnější než jiná antipsychotika. Ve srovnání s typickými neuroleptiky způsobuje klozapin velmi zřídka časné nebo pozdní extrapyramidové komplikace. Parkinsonismus nebo akatizie se u klozapinu vyskytují jen zřídka a případy akutní dystonické reakce nebyly hlášeny vůbec. Navíc se zdá, že klozapin nezpůsobuje tardivní dyskinezi; ačkoli bylo hlášeno několik takových případů, jejich vztah k užívání klozapinu zůstává nejasný. Navíc byl zaznamenán vztah mezi rozšířeným užíváním léku a poklesem výskytu tardivní dyskineze. Klozapin se také ukázal jako užitečný při léčbě tardivní dystonie a těžké akatizie. Vzhledem k nízkému riziku neuroleptického maligního syndromu by měl být klozapin považován za lék volby u pacientů, kteří tuto komplikaci již dříve prodělali. [ 31 ]

Při užívání klozapinu je však možná řada závažných nežádoucích účinků, z nichž nejnebezpečnější je agranulocytóza, která se vyskytuje u 0,25–1,0 % pacientů. Nejčastěji se rozvíjí během prvních 4–18 týdnů léčby, ačkoli byly popsány případy jejího výskytu i více než rok po zahájení léčby. Agranulocytóza se může vyvinout rychle nebo postupně. Tato komplikace je častější u starších žen a osob užívajících jiné léky, které mohou potlačovat hematopoézu. Mechanismus agranulocytózy není znám, ale předpokládá se, že se vyvíjí v důsledku přímých toxických účinků, imunitní reakce nebo kombinovaného toxicko-imunitního mechanismu. Existují nepotvrzené údaje o možné souvislosti mezi haplotypem HLA a zvýšeným rizikem agranulocytózy. [ 32 ] Kromě toho se předpokládá, že metabolit klozapinu norklozapin má toxický účinek na buňky kostní dřeně. Podle doporučení vypracovaných FDA je během podávání léku nutné týdenní sledování hladiny bílých krvinek. Riziko agranulocytózy je největší během prvních 6 měsíců léčby, proto může být nutné tato doporučení pro dlouhodobější léčbu revidovat. Pacientům by neměly být současně podávány léky, které potlačují funkci kostní dřeně, jako je karbamazepin. Pokud počet bílých krvinek klesne pod 2000/mm3 ⁽ a počet granulocytů pod 1000/ ^mm3 ), měl by být klozapin okamžitě vysazen a pacient by měl být hospitalizován na izolačním oddělení (aby se zabránilo infekci). Během hospitalizace by měl být počet bílých krvinek měřen alespoň obden. K posílení regenerace granulocytů lze použít faktor stimulující kolonie granulocytů filgastrim. Pacientům, u kterých se rozvine agranulocytóza, by klozapin neměl být znovu podáván. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly zvýšené riziko agranulocytózy v důsledku vlivu jiných léků u pacientů s touto komplikací léčby klozapinem.

Mezi další důležité nežádoucí účinky, které se mohou u klozapinu vyskytnout, patří ospalost, hypersalivace a přibývání na váze, které je obvykle již v době předepsání klozapinu zvýšené v důsledku předchozí antipsychotické terapie. [ 33 ], [ 34 ] Mezi další nežádoucí účinky, které je třeba zmínit, patří tachykardie, ortostatická hypotenze a epileptické záchvaty. Riziko generalizovaných záchvatů u klozapinu je relativně vysoké (až 10 %); může také vyvolat myoklonické a atonické paroxysmy. Myoklonické záškuby často předcházejí rozvoji generalizovaného záchvatu. Pravděpodobnost elektroencefalografických (EEG) změn a záchvatů je závislá na dávce. Riziko se významně zvyšuje při dávkách klozapinu přesahujících 600 mg/den. Vývoj záchvatů není kontraindikací pro další užívání klozapinu, ale vyžaduje snížení dávky na polovinu poslední dávky bez záchvatů. Kromě toho je třeba zvážit užívání antiepileptik, jako je kyselina valproová. Karbamazepin by se neměl užívat kvůli riziku agranulocytózy.

Toxicita klozapinu

Předávkování klozapinem může způsobit útlum vědomí až po rozvoj kómatu, stejně jako příznaky spojené s cholinolytickým účinkem (tachykardie, delirium), epileptické záchvaty, respirační depresi, extrapyramidové poruchy. Užití dávky přesahující 2500 mg může vést k úmrtí.

Vysoká účinnost klozapinu s nízkým rizikem extrapyramidových poruch podnítila vývoj nové generace antipsychotik. Tyto léky byly obdařeny jednou nebo více farmakologickými vlastnostmi – charakteristikami klozapinu – s cílem získat stejně účinné činidlo, při jehož použití by se minimalizovalo riziko extrapyramidových poruch a agranulocytózy. Přestože nová neuroleptika klozapin v bezpečnosti překonala, dosud nebylo možné vytvořit lék, který by byl stejně účinný jako klozapin (Conley, 1997). Klozapin a léky nové generace se nazývají atypické, berouc v úvahu zvláštnosti jejich farmakologického účinku a vzácnost extrapyramidových komplikací. [ 35 ]

Projevy předávkování klozapinem

• Závažné extrapyramidové poruchy (včetně dystonie a těžké svalové ztuhlosti), ospalost
• Mydriáza, snížené hluboké šlachové reflexy
• Tachykardie (nízkoúčinná neuroleptika); arteriální hypotenze (blokáda alfa-adrenergních receptorů při absenci účinku na beta-adrenergní receptory)
• EEP difúzní pomalé vlny s nízkou amplitudou; epileptické záchvaty (neuroleptika s nízkým potenciálem)
• Prodloužení QT intervalu; atypická ventrikulární (torsades de pointes) tachykardie se sekundárním blokem vedení vzruchů nebo fibrilací komor

Léčba schizofrenie risperidonem

Risperidon se používá od roku 1994. Risperidon je derivát benzisoxazolu s vysokou afinitou k 5-HT2a a dopaminovým D2 receptorům a blokuje serotoninové receptory ve větší míře než dopaminové receptory. Risperidon navíc účinně blokuje alfa1-adrenergní receptory a histaminové H1 receptory, ale je méně aktivní proti alfa2-adrenergním receptorům. Léčivo nemá významný vliv na dopaminové D1 receptory a cholinergní receptory. Stejně jako typická neuroleptika blokuje risperidon depolarizaci dopaminových neuronů patřících do skupin A9 i A10 a ve vysokých dávkách způsobuje u experimentálních zvířat katalepsii a svalovou dystonii. [ 36 ]

Tyto farmakologické vlastnosti risperidonu se odrážejí ve spektru nežádoucích účinků. Riziko vzniku parkinsonismu je závislé na dávce – parkinsonské příznaky se obvykle projeví při dávce alespoň 10 mg/den. Při léčbě risperidonem byly hlášeny případy Parkinsonovy choroby a NMS, ale relativní riziko Parkinsonovy choroby u tohoto léku (ve srovnání s typickými neuroleptiky) není jasně stanoveno. Mezi další nežádoucí účinky patří nevolnost, zvracení, agitovanost, úzkost, nespavost, ospalost, zvýšené hladiny prolaktinu v séru a přibývání na váze. Celkově je však risperidon relativně dobře snášen. [ 37 ]

Předávkování může způsobit ospalost, epileptické záchvaty, prodloužení QT intervalu a rozšíření komplexu QRS, arteriální hypotenzi a extrapyramidové poruchy. Byly popsány fatální případy způsobené předávkováním risperidonem. [ 38 ]

Léčba olanzapinem

Olanzapin se používá k léčbě schizofrenie od roku 1996. Spektrum farmakologického účinku je velmi blízký klozapinu - olanzapin účinně blokuje dopaminové (D1 i D2), stejně jako serotoninové (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptory, alfa1-adrenergní receptory, histaminové (H1) a muskarinové (M1) receptory. Na rozdíl od klozapinu má však relativně slabý účinek na serotoninové receptory, stejně jako na alfa2-adrenergní receptory a další cholinergní receptory. Stejně jako klozapin, risperidon a další atypická neuroleptika má olanzapin vyšší afinitu k 5-HT2A receptorům než k dopaminovým D2 receptorům. Stejně jako klozapin blokuje depolarizaci dopaminergních neuronů skupiny A10, ale nikoli skupiny A9. Katalepsii a dystonii u experimentálních zvířat způsobují pouze vysoké dávky léku. [ 39 ]

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem způsobuje olanzapin, a to i při užívání ve vysokých dávkách, extrapyramidové nežádoucí účinky mnohem méně často než typická neuroleptika. Olanzapin navíc prakticky neovlivňuje hladinu prolaktinu v krvi a zjevně nezpůsobuje žádné nežádoucí účinky z kardiovaskulárního systému, včetně tachykardie. Olanzapin však může způsobit ospalost, závratě, sucho v ústech, zácpu a mírný přírůstek hmotnosti. [ 40 ]

Předávkování může vést k sedaci, toxickým anticholinergním účinkům (včetně tachykardie a deliria), epileptickým záchvatům, arteriální hypotenzi a extrapyramidovým poruchám. V současné době není dostatek údajů k posouzení rizika úmrtí v důsledku předávkování. [ 41 ]

Léčba kvetiapinem

Kvetiapin slabě blokuje dopaminové receptory D1 a D2, stejně jako serotoninové receptory 5-HT2a a 5-HT1c, ale jeho afinita k receptorům 5-HT2a je vyšší než k dopaminovým receptorům D2. Kromě toho je schopen blokovat alfa1 a alfa2 adrenergní receptory, ale nevykazuje anticholinergní vlastnosti. Kvetiapin nevede k aktivaci c-fos v dorzálním striatu a v terapeutických dávkách nezpůsobuje u experimentálních zvířat katalepsii a dystonii. [ 42 ] Při podávání kvetiapinu se nevyskytují významné extrapyramidové poruchy, včetně akatizie. Může však způsobit ospalost, bolest hlavy, přechodné zvýšení jaterních transamináz a přírůstek hmotnosti. Kvetiapin nezpůsobuje zvýšení plazmatických hladin prolaktinu. [ 43 ], [ 44 ]

Léčba ziprasidonem

Ziprasidon má jedinečný profil farmakologického účinku. Jako silný antagonista receptorů 5-HT2a a dopaminu D2 je ziprasidon také aktivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Ačkoli ziprasidon blokuje depolarizaci nejen dopaminergních neuronů A9, ale i A10, u experimentálních zvířat je ve vysokých dávkách schopen způsobit pouze katalepsii. Při podávání ziprasidonu nebyly pozorovány žádné extrapyramidové vedlejší účinky. [ 45 ]

V současné době je v rané fázi vývoje řada nových antipsychotik. Léky nové generace mohou mít odlišný mechanismus účinku (například mohou být parciálními agonisty glycinové oblasti komplexu NMDA receptorů) a mohou být schopny ovlivnit různé projevy schizofrenie, včetně negativních symptomů. [ 46 ], [ 47 ]

Léčba první psychotické epizody

Metaanalýza z roku 2010 zjistila, že míra relapsů byla nižší u pacientů užívajících antipsychotika druhé generace než u pacientů užívajících antipsychotika první generace. U pacientů, kteří prodělali první psychotickou epizodu nebo kteří nebyli léčeni déle než 1 rok, je vhodné zahájit léčbu antipsychotikem nové generace. V současné době mezi léky volby patří risperidon, kvetiapin a sertindol. Aktualizace PORT (Patients' Outcomes Study Group) z roku 2009 doporučila antipsychotika první generace v dávce ekvivalentní chlorpromazinu 300–500 mg/den pro první epizodu a počáteční dávku antipsychotik druhé generace rovnající se polovině spodní hranice dávkového rozmezí potřebného pro pacienty s anamnézou více epizod. Jako hlavní výjimka bylo uvedeno, že dávka kvetiapinu může být nutné zvýšit na 400–500 mg/den. [ 48 ] Risperidon se doporučuje předepisovat v dávce 1–4 mg jednou denně (před spaním), s maximální dávkou 6 mg/den. Léčba olanzapinem by měla být zahájena dávkou 10 mg jednou denně (před spaním), poté by se v případě potřeby měla v průběhu jednoho týdne zvýšit na 20–25 mg/den. Sertindol se zpočátku předepisuje v dávce 12 mg jednou denně, poté se zvyšuje na 20–24 mg (všechny dávky se užívají jednou před spaním). Léčba kvetiapinem se zahajuje dávkou 75 mg, poté se zvyšuje na 150–300 mg dvakrát denně (denní dávka je 300–600 mg/den). Na základě dostupných výsledků výzkumu se olanzapin nedoporučuje jako léčba první volby u dospívajících s diagnózou schizofrenie kvůli riziku přibývání na váze a diabetu. [ 49 ]

Počáteční fáze léčby trvá tři týdny. Pokud je dobrá odpověď na léčbu a nedochází k žádným komplikacím, lék se pokračuje v účinné dávce po dobu 6–12 měsíců. [ 50 ] V tomto okamžiku by měla být posouzena potřeba další antipsychotické terapie. Během této doby lze u nově vzniklých případů objasnit diagnózu. U chronické schizofrenie bude s největší pravděpodobností nutná dlouhodobá udržovací terapie.

Pokud bylo pacientovi dříve předepsáno typické neuroleptikum, které bylo účinné a dobře snášené, je třeba toto léčivo znovu nasadit. Z typických neuroleptik se nejčastěji používá haloperidol (5–15 mg/den) a fluphenazin (4–15 mg/den); v uvedených dávkách obvykle nezpůsobují závažné nežádoucí účinky. Pacientům, kterým dříve pomohly léky se slabším antipsychotickým účinkem (například perfenazin nebo chlorpromazin), lze znovu předepsat stejné léky. Vzhledem k vysokému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků se typická neuroleptika v současnosti nepovažují za léky první volby u pacientů s nově diagnostikovanou schizofrenií. [ 51 ]

Léčebné algoritmy nezmiňují elektrokonvulzivní terapii (ECT) v první epizodě. Může však být zvažována jako možnost léčby, zejména u pacientů s rizikem sebepoškozování nebo poškození ostatních. ECT se používá častěji u pacientů s „psychózou první epizody“, která zahrnuje i možnou psychotickou mánii, než u pacientů s první epizodou schizofrenie.[ 52 ]

Léčba agitovanosti a nespavosti

Pacienti se často ihned po hospitalizaci stávají agitovanými a nepřátelskými. Agitaci lze obvykle zmírnit umístěním pacienta do klidného, kontrolovaného prostředí. Dále lze k uklidnění pacienta předepsat lorazepam (0,5–2 mg), který má anxiolytický a hypnotický účinek. [ 53 ] Lorazepam se obvykle používá krátkodobě, což je nezbytné k normalizaci chování pacienta. Většina pacientů reaguje příznivě na klidné a rozvážné prostředí; lorazepam je potřeba podávat pouze 1–2 dny. Pokud jsou krátkodobě působící benzodiazepiny kontraindikovány, používají se neuroleptika v relativně vysokých dávkách k potlačení agitace, jako je haloperidol (1–5 mg perorálně nebo 1–2 mg intramuskulárně) nebo droperidol (1–2 mg intramuskulárně). Tyto léky by měly být považovány za rezervní léky vzhledem k možnosti vzniku extrapyramidových poruch, včetně dystonie. Droperidol by měl být podáván pouze tehdy, existují-li podmínky pro urgentní korekci možné kardiovaskulární dysfunkce, protože tento lék, ačkoli je vzácný, může způsobit život ohrožující kolaps. Stejně jako lorazepam se tyto léky předepisují po omezenou dobu (první 1-2 dny hospitalizace).

Druhou komplikací akutní psychotické epizody, která často vyžaduje korekci, jsou poruchy spánku. Lékem volby jsou v tomto případě také benzodiazepiny (např. lorazepam). Pokud jsou kontraindikovány, lze jako spací prášek použít difenhydramin nebo chloralhydrát. Užívání spacích prášků by mělo být také časově omezeno, protože k normalizaci spánku obvykle dochází do 1–2 týdnů po nástupu akutní psychotické epizody. [ 54 ], [ 55 ]

Léčba extrapyramidových poruch

Extrapyramidové poruchy patří k nejzávažnějším komplikacím neuroleptické terapie. Mohou se projevovat příznaky parkinsonismu, akatizie a dystonie, které se objevují rychle nebo postupně. [ 56 ] Při užívání neuroleptik nové generace je pravděpodobnost vzniku léky vyvolaného parkinsonismu snížena na minimum. Pouze klozapin, jakožto účinné antipsychotikum, však téměř nikdy nezpůsobuje parkinsonismus. Nicméně vzhledem k riziku agranulocytózy se jeho užívání jako lék první volby nedoporučuje. Jiná atypická neuroleptika (risperidon, olanzapin, sertindol a kvetiapin), ačkoli způsobují extrapyramidové poruchy méně často než typická neuroleptika, mohou i tak způsobovat parkinsonismus, zejména ve vysokých dávkách. Proto je při užívání těchto léků důležité nepřekračovat obvykle doporučené dávky a pravidelně sledovat stav pacientů.

Jednou z nejdůležitějších výhod atypických neuroleptik je, že příznaky parkinsonismu vyvolaného léky lze eliminovat snížením dávky léku, aniž by byl obětován antipsychotický účinek. [ 57 ] Pokud zhoršující se příznaky parkinsonismu významně omezují život pacienta, pak by k jejich korekci měla být předepsána rychle působící antiparkinsonika, jako je difenhydramin nebo benzotropin. Jejich užívání také snižuje pravděpodobnost vzniku akutní dystonické reakce. Hlavní metodou korekce příznaků parkinsonismu u pacienta užívajícího atypické neuroleptikum je však snížení dávky léku a antiparkinsonikum se předepisuje pouze po omezenou dobu. [ 58 ]

Parkinsonismus, který se rozvíjí při užívání typických neuroleptik, je obvykle výraznější a přetrvávající. Hlavní metodou jeho korekce je také snížení dávky neuroleptika, které ve většině případů přináší požadovaný účinek. Antiparkinsonikum může být užitečné, ale pokud je to možné, mělo by se používat pouze v akutních situacích. Pokud se při dlouhodobém užívání typického neuroleptika rozvine parkinsonismus nebo jiný extrapyramidový vedlejší účinek a po snížení dávky se nesnižuje, je třeba užít atypické neuroleptikum. [ 59 ] Pokud se při užívání atypického neuroleptika rozvine přetrvávající parkinsonismus, je třeba užít jiný lék ze stejné skupiny. Pokud jsou tato opatření neúčinná, lze předepsat klozapin.

Léčba akatizie

Akatizie se může kombinovat s dalšími extrapyramidovými syndromy. Akatizii způsobují jak atypická, tak typická neuroleptika. Tato komplikace se koriguje snížením dávky neuroleptika a dalším předepsáním beta-blokátorů. V některých případech je nutné změnit lék na neuroleptikum jiné třídy. Klozapin může zmírnit akatizii, která je rezistentní na jiné léčebné metody.

• Doporučení (úroveň D) Aby se snížilo riziko vzniku akutní akatizie, měli by se lékaři vyvarovat rychlého zvyšování dávky antipsychotik.
• Doporučení (Úroveň D) Lékaři by měli zvážit snížení dávky u pacientů s přetrvávající akatizií, kteří užívají stabilní dávku antipsychotik, vzhledem k potenciálnímu riziku klinického zhoršení duševní poruchy.
• Doporučení (Úroveň D) Při zvažování rizik a přínosů užívání kombinovaných antipsychotik u pacienta by lékaři měli vzít v úvahu zvýšené riziko akatizie a nedostatek důkazů o klinické účinnosti této strategie.
• Doporučení: (Úroveň D) Pokud je předepsána polyfarmacie antipsychotickými přípravky a je pozorována přetrvávající, klinicky významná akatizie, měli by se lékaři pokusit dosáhnout monoantipsychotické terapie postupným snižováním a vysazováním jednoho z antipsychotik nebo přechodem na jiné antipsychotikum, pokud toho lze dosáhnout bez klinického zhoršení.[ 60 ]

Udržovací léčba schizofrenie

Většina současných doporučení pro první epizodu psychózy doporučuje pokračovat v podávání antipsychotik po určitou dobu po odeznění první epizody psychózy, aby se zabránilo relapsu. Například Australské klinické doporučení pro časnou psychózu uvádějí, že v antipsychotické léčbě lze pokračovat 12 měsíců nebo déle, a doporučení Národního institutu pro excelenci v oblasti zdraví a péče s názvem Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management uvádí: „Informujte pacienta, že pokud v příštích 1–2 letech přestane užívat léky, existuje vysoké riziko relapsu.“ [ 61 ] Jakmile příznaky odezní a pacient se stabilizuje, podává se dlouhodobá udržovací terapie, aby se zabránilo zhoršení nebo relapsu příznaků. Léčba v této fázi se obvykle provádí ambulantně, proto je důležité minimalizovat vedlejší účinky a zajistit dodržování doporučení léčby. V této fázi léčby je obzvláště důležitá kvalita života a nákladová efektivita. Dosažení těchto cílů je možné pouze s účinnou psychosociální rehabilitací v kombinaci s farmakoterapií. [ 62 ]

Dlouhodobá antipsychotická terapie je již dlouho považována za nejoptimálnější přístup k léčbě většiny pacientů se schizofrenií. Kontrolované studie ukazují, že exacerbace se u neuroleptik vyskytují třikrát méně často než u placeba. Vysoké dávky neuroleptik (ekvivalent 600–1200 mg chlorpromazinu) se již mnoho let používají k udržovací terapii. Na pozadí tohoto přístupu se frekvence relapsů a rehospitalizací v 60. a 80. letech 20. století snížila, ale zůstala poměrně významná. Byly učiněny pokusy o zvýšení účinnosti léčby předepisováním velmi vysokých dávek. Kontrolované studie však neprokázaly žádné výhody této taktiky. Kromě toho se při předepisování vysokých dávek zvýšila frekvence tardivní dyskineze a snížila se ochota pacientů ke spolupráci (compliance). [ 63 ]

Pro zlepšení kompliance byly zavedeny dlouhodobě působící depotní formulace fluphenazinu a haloperidolu, ve kterých byla účinná látka vázána na lipidový dekanoát. Formulace se podávají intramuskulárně. Jedna injekce zajišťuje stabilní hladiny léčiva v krvi po dobu 4 týdnů. V klinických studiích poskytovaly depotní formulace vyšší míru prevence relapsu než perorální léky (Davis a kol., 1993). V důsledku toho se mnoho odborníků domnívá, že depotní formulace jsou ve Spojených státech nedostatečně využívány. [ 64 ]

Bylo zjištěno, že pokud dávka neuroleptika překročí hodnotu ekvivalentní 375 mg chlorpromazinu, účinnost udržovací terapie se nezvyšuje. Zároveň u přibližně poloviny pacientů je minimální účinná dávka ekvivalentní přibližně 50–150 mg chlorpromazinu. Podle moderních doporučení by standardní udržovací dávka měla být ekvivalentní 300–600 mg chlorpromazinu.

V posledním desetiletí byly testovány různé metody, které mění poměr rizika a účinnosti udržovací terapie příznivějším směrem. Ukázalo se, že s významným snížením udržovací dávky je možné snížit riziko nežádoucích účinků, zvýšit compliance a zároveň udržet terapeutický účinek u většiny parametrů. Výsledky těchto studií vzbudily široký zájem a vedly ke změnám v léčebné praxi. Při dlouhodobém užívání neuroleptika v dávce 10 % standardu se frekvence exacerbací zvyšovala, ale stupeň sociální adaptace pacienta byl vyšší a riziko nežádoucích účinků bylo nižší. Při předepisování dávky 20 % standardu byla frekvence exacerbací také vyšší, ale byly méně výrazné. Navíc tyto exacerbace mohly být léčeny ambulantně, a to i s dodatečným předepsáním perorálního podávání léku. Současně se snížily další projevy onemocnění, včetně negativních symptomů.

Podobné výsledky byly získány, když pacienti nedostávali udržovací léčbu a intenzivní antipsychotická terapie byla zahájena až při prvních příznacích relapsu. Toto schéma se však ukázalo jako zatěžující jak pro pacienty, tak pro psychiatry a jeho výsledky obecně nebyly tak přesvědčivé jako u nízkodávkové udržovací terapie. Jedna studie, která přímo porovnávala účinnost standardní a nízkodávkové udržovací terapie s terapií podávanou až při nástupu příznaků, ukázala, že při kontinuálním užívání nízké dávky byla celková dávka léku (během sledovaného období) nižší a frekvence relapsů psychotických symptomů byla nižší než při léčbě pouze exacerbací. Obě tato schémata však snížila dopad antipsychotik na pacienta a závažnost negativních symptomů ve srovnání se standardní udržovací terapií. Na konci dvouletého studijního období však byla míra relapsů v alternativních léčebných skupinách vyšší než u pacientů dostávajících standardní udržovací terapii, ale nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v závažnosti psychotických symptomů.

Poskytnuté údaje nám umožňují formulovat následující doporučení.

1. Pro většinu pacientů je optimální dlouhodobá udržovací terapie konstantními dávkami neuroleptik.
2. Dávky typických neuroleptik by měly být výrazně nižší než ty, které se používaly dříve (600–1000 mg chlorpromazinu). V současné době se běžně používají dávky 200–400 mg a u mnoha pacientů jsou účinné dávky 150–300 mg (v ekvivalentu chlorpromazinu).
3. Depotní přípravky zlepšují spolupráci pacientů, kteří s tímto typem léčby souhlasí. Největší zkušenosti s nízkodávkovou udržovací terapií byly získány s depotními přípravky. Pokud je možné pravidelné sledování pacientů, podává se 12,5 mg fluphenazin dekanoátu jednou za 2–3 týdny a 25–50 mg haloperidol dekanoátu jednou za 4 týdny, resperidon (consta) 25–75 mg jednou za 2 týdny. Tyto dávky poskytují u většiny pacientů potřebný účinek. V případě periodické exacerbace psychózy lze po dobu několika týdnů perorálně předepsat další neuroleptikum.
4. U pacientů, kteří odmítají dlouhodobé užívání neuroleptik, a také u pacientů s dlouhodobou remisí po jedné psychotické epizodě, se terapie provádí pouze během exacerbace.
5. Přetrvávající nežádoucí účinky jsou indikací ke snížení dávky.
6. Výskyt prvních příznaků tardivní dyskineze je indikací k ukončení udržovací terapie (s obnovením podávání neuroleptik pouze v případě exacerbace psychózy), k významnému snížení dávky neuroleptika nebo k jeho nahrazení klozapinem.

Tato doporučení mohou být revidována poté, co budou k dispozici výsledky studií udržovací terapie neuroleptiky nové generace. Existují již informace o vyšší účinnosti klozapinu v prevenci exacerbací u chronických pacientů rezistentních na typická neuroleptika. Relativní riziko extrapyramidových nežádoucích účinků nám umožňuje očekávat, že pacienti budou lépe dodržovat doporučení lékaře, a to zvýší účinnost léčby. U neuroleptik nové generace však stále není jasné, zda snížení jejich dávky umožňuje optimalizovat poměr rizika a účinnosti. Na druhou stranu je důležité porovnat výsledky udržovací terapie atypickými neuroleptiky a nízkými dávkami typických neuroleptik. Léčba risperidonem v dávce 4 mg/den bude mít nepochybné výhody oproti předepisování haloperidolu v dávce 15-20 mg/den. Zůstává však nejasné, zda by tyto výhody byly zachovány, pokud by se srovnání provedlo s haloperidolem v dávce 4-6 mg/den nebo fluphenazin dekanoátem v dávce 12,5 mg jednou za tři týdny. Výběr léku nepochybně zahrnuje také poměr nákladů a efektivity.

Rezistence na léčbu u schizofrenie

Schizofrenie rezistentní na léčbu, tedy přetrvávání pozitivních symptomů navzdory ≥2 studiím s adekvátní dávkou a délkou trvání antipsychotické medikace s dokumentovanou adherencí, je závažným klinickým problémem s heterogenními projevy. Částečná nebo nedostatečná odpověď na léčbu je jedním z nejobtížnějších problémů ve farmakoterapii schizofrenie. V minulosti byla rezistence na léčbu překonávána změnou dávky léku nebo předepisováním dalších látek, jako je lithium, antikonvulziva nebo benzodiazepiny. S příchodem klozapinu se v léčbě těchto pacientů ve větší míře používají neuroleptika novější generace. To je dáno tím, že atypická neuroleptika jsou účinnější nebo způsobují výrazně méně nežádoucích účinků než tradiční léky.

Rezistence na léčbu se chápe jako přetrvávání psychotických symptomů (zkreslené vnímání reality a dezorganizované chování) a souvisejících poruch, a to i přes adekvátní farmakoterapii. [ 65 ]

Typická neuroleptika

Typická neuroleptika jsou již dlouho léky volby pro léčbu schizofrenie. Jsou považována za ekvivalentní v účinnosti. Pouze jedna z více než 100 srovnávacích studií zjistila rozdíly v účinnosti. V kontrolovaných studiích bylo méně než 5 % pacientů rezistentních na jedno z typických neuroleptik schopno dosáhnout úspěchu jeho nahrazením jiným tradičním lékem. Volba léku byla řízena především snahou snížit riziko nežádoucích účinků a mít možnost měnit dávku. Vysoce účinné látky, jako je haloperidol a flufenazin, s větší pravděpodobností způsobují extrapyramidové nežádoucí účinky, ale s menší pravděpodobností způsobují ospalost a ortostatickou hypotenzi než látky s nízkou účinností, jako je chlorpromazin a thioridazin. Haloperidol a flufenazin jsou jediná neuroleptika dostupná jako depotní přípravky pro parenterální podání. Zlepšují compliance a někdy dosahují výraznějšího účinku. [ 66 ]

Volba neuroleptika pro konkrétního pacienta závisí na účinnosti a snášenlivosti léků, které mu byly dříve předepsány. Pokud nedojde k klinickému zlepšení po třech týdnech léčby, je nutné zkontrolovat, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim měřením hladiny léku v krvi. Pokud pacient lék užívá svědomitě, pak při absenci znatelného zlepšení po 4–8 týdnech je nutné zvážit změnu léku.

Atypická antipsychotika

Pokud jsou typická neuroleptika neúčinná, stávají se léky volby atypická neuroleptika. Z této skupiny se nejčastěji používají čtyři léky: klozapin, risperidon, olanzapin a kvetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Doporučuje se k použití v případech, kdy typická neuroleptika nedosahují požadovaného účinku, ať už kvůli nízké účinnosti léku nebo závažným vedlejším účinkům. Klozapin zůstává jediným lékem, jehož schopnost překonat léčebnou rezistenci u schizofrenie, stanovenou podle přísných kritérií, je považována za prokázanou.

Navzdory významné klinické účinnosti klozapinu jeho užívání nezlepšuje sociální adaptaci a nesnižuje náklady na péči o pacienta u všech pacientů, zejména v prvním roce terapie. To lze částečně vysvětlit skutečností, že klozapin je obvykle předepisován pacientům, kteří jsou obtížně léčitelní a tráví dlouhou dobu v psychiatrických léčebnách. Navíc jej používá omezený počet psychiatrů, kteří jsou s ním zvyklí pracovat. Jiné studie ukazují, že dlouhodobá léčba klozapinem je nákladově efektivní.

Optimální strategií užívání klozapinu je postupné zvyšování dávky. Účinek lze očekávat při dávce 200–600 mg/den. Pouze pokud je lék dobře snášen, lze dávku zvýšit nad 600 mg/den. Nedoporučuje se zvyšovat dávku klozapinu, pokud se objeví myoklonické záškuby, které mohou sloužit jako předzvěst epileptických záchvatů. U pacientů, kteří reagují na klozapin, se zlepšení obvykle dostaví do 8 týdnů po dosažení optimální dávky.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon účinně potlačuje pozitivní symptomy schizofrenie. Navíc při předepisování dávky léku až do 6 mg/den není riziko vzniku extrapyramidových poruch vyšší než u placeba. Nicméně při dávce 10 mg/den a vyšší lék způsobuje extrapyramidové poruchy a tento nežádoucí účinek je závislý na dávce. Nízké a vysoké dávky risperidonu tedy mohou mít různé klinické účinky. Neexistují žádné důkazy o tom, že by vysoké dávky risperidonu (8 mg/den a vyšší) byly účinnější, proto je pro většinu pacientů dávka 2 až 6 mg/den považována za optimální.

Přestože existují důkazy o tom, že risperidon je účinnější než haloperidol, zůstává otázkou, zda je u schizofrenie rezistentní na léčbu definované podle jasných kritérií lepší než konvenční antipsychotika. Ačkoli existují kazuistiky o zlepšení stavu dříve rezistentních pacientů risperidonem, tyto studie byly otevřené nebo retrospektivní a nebyly kontrolované.

Jedna taková studie zjistila, že risperidon byl při léčbě chronické bolesti stejně účinný jako klozapin. Studie však nestratifikovala pacienty na základě jejich rezistence na léčbu a nebyla dostatečně rozsáhlá, aby bylo možné účinnost obou léků řádně porovnat.

Je dobře známo, že risperidon je u pacientů rezistentních na klozapin neúčinný. Existují však zprávy o jeho schopnosti zlepšit kvalitu života a zkrátit délku hospitalizace u pacientů rezistentních na léčbu. Vzhledem k tomu, že risperidon je výrazně bezpečnější než klozapin a je lépe snášen než typická antipsychotika, doporučuje se risperidon pacientům rezistentním na léčbu před přechodem na klozapin.

Olanzapin

Svým farmakologickým účinkem je podobný klozapinu a je účinný u schizofrenie, která je léčitelná neuroleptiky. Extrapyramidové poruchy způsobuje méně často než typická neuroleptika a akatizie se během léčby tímto lékem vyskytuje se stejnou frekvencí jako u placeba. V otevřené klinické studii byl olanzapin účinný u některých pacientů, kteří byli významně rezistentní na antipsychotickou terapii. Tento výsledek však nebylo možné potvrdit v dvojitě zaslepené studii; byl zaznamenán pouze pokles úzkosti a deprese. V nejúčinnější dávce (15-25 mg/den) je olanzapin výrazně lépe snášen než chlorpromazin. Olanzapin lze předepsat pacientům rezistentním na typická neuroleptika, ale je nepravděpodobné, že by významně zlepšil stav pacientů rezistentních na risperidon.

Kvetiapin

Má vyšší afinitu k serotoninovým (5-HT1A) receptorům než k dopaminovým. Je to neuroleptikum s relativně nízkou aktivitou. Největší účinek má v dávce 300–450 mg/den, podobně jako klozapin. Lék je bezpečnější než typická neuroleptika a pravděpodobnost vzniku extrapyramidových poruch (včetně akatizie) při jeho užívání není vyšší než u placeba.

Při léčbě pacientů rezistentních na terapii je třeba mít na paměti následující body.

1. Rezistence na terapii je dána přítomností přetrvávajících psychotických poruch nebo jiných obtížně léčitelných psychopatologických projevů.
2. Rezistence na léčbu je spektrum onemocnění a pacienti, kteří jsou na léčbu zcela rezistentní (refrakterní), tvoří nejzávažnější část tohoto spektra.
3. Klozapin je nejúčinnější antipsychotikum u pacientů rezistentních na léčbu.
4. Přestože jsou antipsychotika nové generace bezpečnější než klozapin a typická antipsychotika, jejich účinnost u pacientů rezistentních na léčbu nebyla definitivně stanovena.

Léčba schizofrenie alternativními metodami

Pokud je tradiční léčba schizofrenie neúspěšná, měla by být léčena alternativními terapiemi. Patří mezi ně adjuvantní léky, reserpin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Vzhledem k tomu, že účinnost těchto metod nelze považovat za prokázanou, lze je použít pouze v určitých situacích.

Lithiové přípravky

Přidání lithia umožňuje některým pacientům se schizofrenií překonat rezistenci na léčbu. Čtyřtýdenní zkušební kúra je dostatečná k vyhodnocení účinnosti lithia. Ačkoli je lithium účinnější u pacientů s afektivními poruchami, jeho užívání přináší pozitivní výsledky i u jiných kategorií pacientů. Podle některých údajů lithium snižuje nepřátelství u rezistentních pacientů a může být obzvláště užitečné v případech agitace. [ 82 ]

Ačkoli studie s lithiem (jako adjuvans) u pacientů s rezistentní schizofrenií ukázaly pozitivní výsledky, byly provedeny na malých skupinách pacientů. Účinnost lithia proto nelze považovat za prokázanou. Při užívání lithia v kombinaci s typickým neuroleptikem nebo klozapinem je nutná opatrnost kvůli riziku deliria a encefalopatie.

Antikonvulziva

Karbamazepin a kyselina valproová jsou účinné u bipolární afektivní poruchy s psychotickými projevy. Často se však používají jako adjuvans u schizofrenie. Několik kontrolovaných studií prokázalo nepochybnou účinnost karbamazepinu jako adjuvans u pacientů se schizofrenií, ale tyto studie zahrnovaly malý počet pacientů. Pozitivní změny byly obecně mírné a týkaly se spíše oblastí, jako je chování a sociální adaptace. Karbamazepin nemůže sloužit jako alternativa k neuroleptikům, protože není schopen zabránit relapsům schizofrenie.

Karbamazepin by měl být používán s opatrností, protože může způsobit dezorientaci, ataxii a agranulocytózu. Kromě toho může karbamazepin snížit koncentraci haloperidolu v krvi přibližně o 50 %. Vzhledem k riziku toxické hepatitidy je třeba opatrnosti dbát i při předepisování kyseliny valproové.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepiny

Existuje několik zpráv o použití benzodiazepinů jako adjuvans u schizofrenie rezistentní na léčbu. Výsledky jsou smíšené: některé dvojitě zaslepené studie prokázaly pozitivní účinek benzodiazepinů, zatímco jiné ukázaly, že jejich použití je neúčinné. Vzhledem k tomu, že podrážděnost a úzkost jsou u pacientů se schizofrenií běžné, není divu, že se jim benzodiazepiny často předepisují. Při předepisování těchto léků je však třeba dbát opatrnosti, protože jejich užívání může vést k přetrvávající ospalosti, únavě, ataxii, lékové závislosti a behaviorální dezinhibici. Benzodiazepiny mohou navíc zesilovat toxický účinek klozapinu. Anxiolytika u schizofrenie se používají hlavně k úlevě od agitovanosti nebo k léčbě prodromálních symptomů (časných příznaků relapsu) u pacientů, kteří odmítají užívat neuroleptika.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresiva

Mnoho pacientů se schizofrenií zažívá depresi během akutní epizody a během chronické fáze jsou často demoralizováni. Neuroleptika mohou zhoršovat depresivní příznaky. V minulosti se antidepresiva u schizofrenie používala jen zřídka z obavy, že by mohla vyvolat psychózu. To je pravděpodobně nepravděpodobné. Obecně jsou antidepresiva u většiny pacientů se schizofrenií pouze mírně účinná a nezvrátí demoralizaci. Pacientům s přetrvávající depresí nebo depresivní epizodou vyskytující se odděleně od psychotických poruch by však měla být podávána antidepresiva v nejnižší účinné dávce. Bylo prokázáno, že klozapin má pozitivní vliv na depresivní náladu a snižuje riziko sebevraždy.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Jiné léčby schizofrenie

Přestože několik studií v posledních letech prokázalo příznivé účinky beta-blokátorů a reserpinu u schizofrenie rezistentní na léčbu, dosud nebyly provedeny žádné kontrolované studie těchto léků s využitím současných diagnostických kritérií. Existuje tedy jen málo důkazů o tom, že je dlouhodobá léčba kterýmkoli z těchto léků účinná.

Neexistují ani žádné kontrolované studie ECT u pacientů s rezistentní schizofrenií. Před zavedením klozapinu několik studií ECT prokázalo, že by mohla být účinná u pacientů rezistentních na léky, ačkoli účinek byl větší u pacientů s kratší anamnézou onemocnění. Dvě otevřené studie ukázaly, že ECT může mít určitý přínos u pacientů rezistentních na klozapin. Trvání účinku a dlouhodobá účinnost ECT však nebyly hlášeny.

Pro zvýšení účinnosti antipsychotické léčby je třeba dodržovat následující zásady.

1. Přesná definice terapeutického cíle - symptomů, na jejichž nápravu bude léčba zaměřena. Neuroleptika jsou účinnější při léčbě pozitivních symptomů schizofrenie, mezi které patří halucinace, bludy, poruchy myšlení a nevhodné chování. Léky nové generace mohou ovlivnit i negativní symptomy, jako je sociální izolace, abstinenční příznaky a otupení afektu, zejména pokud jsou způsobeny typickými neuroleptiky. Klozapin je obzvláště účinný při léčbě nepřátelských, agresivních pacientů s psychózou. Volba terapeutického cíle umožňuje přesnější posouzení účinnosti léku.
2. Účinnost neuroleptika lze posoudit až po jeho předepsání v optimálních dávkách po dostatečně dlouhou dobu. Toto pravidlo je obzvláště důležité dodržovat před zařazením pomocných léků do léčebného režimu. V opačném případě mohou následně vzniknout nepřekonatelné obtíže s výběrem optimální terapie. Typická neuroleptika jsou často předepisována v příliš vysoké dávce, což negativně ovlivňuje účinnost léčby (i u akutní psychózy) v důsledku nežádoucích účinků a nízké spoluprace pacienta.
3. Je třeba mít na paměti, že příčinou zdánlivé rezistence na léčbu může být špatná tolerance léku, nedodržování léčebného režimu (non-compliance). Nedostatečná sociální podpora nebo nedostatek psychosociální pomoci mohou vyvolat zdání rezistence na léčbu. Proto je třeba před rozpoznáním konkrétního léku jako neúčinného tyto faktory vyloučit. Ačkoli terapeutické dávkové rozmezí u většiny neuroleptik není přesně stanoveno, může být měření koncentrace léku v krvi užitečné, protože pomáhá kontrolovat, zda pacient lék užívá pravidelně.
4. Před přechodem na kombinaci léků je nutné přesně posoudit účinnost monoterapie konkrétním lékem. Lékař se často snaží (někdy pod vnějším tlakem) vybrat léčbu, která by pacienta rychle zbavila všech jeho psychopatologických projevů. Je však třeba mít na paměti, že schopnost zvýšit účinnost neuroleptické terapie nebyla u žádného z pomocných prostředků prokázána. Nepřátelství, podrážděnost, nespavost, izolace mohou být důsledkem psychózy a mohou ustoupit pouze na pozadí úspěšné antipsychotické terapie.
5. Volba léku se provádí s ohledem na riziko extrapyramidových vedlejších účinků. Neuroleptika nové generace jsou účinná v dávkách, které u většiny pacientů nezpůsobují extrapyramidové komplikace. To umožňuje vyhnout se přetrvávajícím vedlejším účinkům, které jsou příčinou nízké účinnosti léčby.
6. Je důležité udržovat pozitivní terapeutický přístup. Každý rok se výběr antipsychotik rozšiřuje. Je nutné udržovat pacientovo přesvědčení, že i u nejtěžšího duševního onemocnění se najde účinná léčba.
7. Je nutné věnovat maximální pozornost sociopsychologickým faktorům, chránit pacienta před stresem a podporovat dostatečné pochopení podstaty onemocnění ze strany pacienta a jeho rodiny – to významně zvyšuje účinnost léčby.

Atypická antipsychotika mají odlišný mechanismus účinku než typické léky, proto by lékaři měli při snaze pomoci pacientům rezistentním na léčbu maximálně využívat specifické vlastnosti účinku různých skupin léků. Klozapin je v současnosti jediným lékem, který dokáže překonat terapeutickou rezistenci. Účinnost dalších léků nové generace v léčbě schizofrenie rezistentní na léčbu by měla být stanovena v dobře navržených, dvojitě zaslepených studiích s přísnými kritérii pro výběr pacientů.

Odstranění negativních symptomů schizofrenie

Ačkoli se většina případů rezistence na léčbu zaměřuje na přetrvávající pozitivní symptomy, stále více se uznává význam problémů spojených s přetrvávajícími negativními příznaky. V dvojitě zaslepených studiích se ukázalo, že klozapin a další antipsychotika nové generace (risperidon, olanzapin, kvetiapin) jsou účinnější při snižování negativních symptomů než konvenční antipsychotika. Zůstává však nejasné, zda tyto léky působí přímo na primární negativní symptomy schizofrenie, nebo zda je tento účinek způsoben zmírněním jiných symptomů.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Léčba komorbidit

Deprese

U mnoha pacientů se schizofrenií léčených typickými antipsychotiky se po exacerbaci vyvinou přetrvávající příznaky deprese. V těchto případech je nutné se pokusit u pacienta identifikovat extrapyramidové vedlejší účinky, posoudit závažnost negativních symptomů a účinnost léčby. Pokud jsou tyto příčiny depresivní nálady vyloučeny, diagnostikuje se „postpsychotická deprese“ a předepíší se antidepresiva. Léky volby jsou v těchto případech selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), protože na rozdíl od tricyklických antidepresiv postrádají cholinolytický účinek, což může komplikovat rekonvalescenci a péči o pacienta. Navíc při předávkování SSRI je riziko fatálního výsledku nižší než u tradičních antidepresiv.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Závislost

Mnoho pacientů s dlouhodobou schizofrenií nebo schizofrenii podobnými psychózami si vyvine drogovou závislost. Tito pacienti musí být neprodleně rozpoznáni a léčeni. 12krokový program je u mnoha z nich účinný. Je důležité jej kombinovat s antipsychotiky, které pomáhají u pacientů udržovat remisi. Vzhledem k tomu, že zneužívání drog zvyšuje riziko vzniku tardivní dyskineze, měla by být těmto pacientům předepsána atypická neuroleptika, kdykoli je to možné.

[ 111 ], [ 112 ]

Psychogenní polydipsie

Pacienti s chronickými psychózami často trpí psychogenní polydipsií. Zdá se, že tato porucha vzniká sekundárně v důsledku dysfunkce mozkových mechanismů potlačujících žízeň a často je rezistentní na behaviorální terapii. Psychogenní polydipsie je potenciálně nebezpečnou komplikací, protože může vést k renální a srdeční dysfunkci. V tomto případě je lékem volby neuroleptikum s minimálním anticholinergním účinkem, jako je risperidon nebo sertindol. Pokud je toto neúčinné, lze předepsat klozapin, který může být užitečný při chronické psychogenní polydipsii, a to jednak snižuje psychotické příznaky a jednak spotřebu vody.

Nedodržování pokynů lékaře pacientem (nedodržování pokynů pacienta)

Pacienti trpící dlouhodobě schizofrenií a schizofrenii podobnými psychózami mohou mít potíže s dodržováním lékařských pokynů. Vzhledem k tomu, že mnozí z nich nejsou schopni adekvátně posoudit svůj stav, často časem přestanou lékařské pokyny dodržovat. Důvodem nedodržování pokynů mohou být nežádoucí účinky a absence zjevného účinku léčby u pacienta. Pokud existuje podezření, že pacient přestal dodržovat léčebný režim, je nutné ho podrobit důkladnému vyšetření, aby se odhalily i minimální projevy extrapyramidových poruch a akatizie. Tyto příznaky, sotva znatelné při vyšetření, mohou často pacienta značně rušit. Jejich aktivní terapie významně zvyšuje compliance. Aby se zabránilo rozvoji extrapyramidových poruch, může být nutná pečlivá úprava dávky neuroleptika, která umožňuje udržet antipsychotický účinek, ale minimalizovat nežádoucí účinky. Mezi léky nové generace je nejnižší riziko extrapyramidových komplikací, kromě klozapinu, charakteristické pro sertindol a kvetiapin. Olanzapin a risperidon mohou způsobovat extrapyramidové poruchy (i když v menší míře než typická neuroleptika), což vyžaduje pravidelné sledování stavu pacienta. Zejména pravděpodobnost vzniku extrapyramidových komplikací při užívání risperidonu se stává významnou, pokud jeho dávka překročí 8 mg/den.

Pokud pacienti nedodržují doporučení i přes absenci nežádoucích účinků, doporučuje se předepsat depotní lék. V současné době se používají dva takové léky - haloperidol dekanoát a fluphenazin dekanoát. Haloperidol dekanoát se předepisuje v dávce 25-100 mg intramuskulárně jednou za 4 týdny. I když se léčba někdy zahajuje vyšší dávkou, lék je lépe snášen, pokud jeho dávka nepřesahuje 100 mg. Fluphenazin dekanoát se předepisuje v dávce 25-50 mg intramuskulárně jednou za 3-4 týdny. Při použití depotních léků je nutné pacienta pečlivě vyšetřit na extrapyramidové poruchy a pokusit se najít minimální účinnou dávku (Schooler, 1996).

Přetrvávající vedlejší účinky

Pokud se u pacienta rozvine přetrvávající bradykineze nebo svalová rigidita, je dávka neuroleptika pravděpodobně příliš vysoká a měla by být snížena. Pokud příznaky přetrvávají i po snížení dávky, měl by být lék, který pacient užívá, nahrazen neuroleptikem jiné třídy. Pokud je pacient léčen typickým neuroleptikem, doporučuje se přejít na jeden z atypických léků. Bradykineze a svalová rigidita mohou ustoupit během několika měsíců po vysazení typického neuroleptika, protože lék se nadále pomalu uvolňuje z „depotu“. Proto je důležité pacientovi vysvětlit, že po přechodu na nový lék lze očekávat zlepšení až po několika týdnech.

Podobně, pokud akatizie přetrvává, je třeba se pokusit snížit dávku užívaného neuroleptika, ale nejprve zjistit, zda nepřesahuje minimální účinnou dávku. Pokud akatizie přetrvává, může pomoci přidání propranololu nebo jiného beta-blokátoru. Někdy má smysl přejít na antipsychotikum jiné třídy, a to i z jednoho atypického neuroleptika na druhé. Pokud akatizii nelze tímto způsobem upravit, je vhodné předepsat klozapin.

Pacienti užívající neuroleptika často pociťují problémy v sexuální sféře, například nedostatek lubrikace nebo impotenci. U žen se může objevit amenorea nebo dysmenorea; u mužů i žen se může objevit galaktorea, bolestivost a otok mléčných žláz. Snížená erekce a zhoršená lubrikace, bolestivý pohlavní styk lze také vysvětlit užíváním léků s výraznou cholinolytickou aktivitou - tyto komplikace lze řešit snížením dávky nebo předepsáním léku s minimální cholinolytickou aktivitou. Léky s výraznými adrenergními blokujícími vlastnostmi mohou také způsobovat poruchy v sexuální sféře. Na pozadí léčby thioridazinem byly proto hlášeny poruchy ejakulace; pravděpodobně totéž mohou způsobit i jiná neuroleptika. V takových případech je indikováno také snížení dávky léku, a pokud je toto opatření neúčinné, změna léku. Otok a citlivost mléčných žláz, menstruační nepravidelnosti mohou být spojeny se zvýšenou hladinou prolaktinu, která je způsobena užíváním neuroleptika, které účinně blokuje dopaminové receptory. Takové komplikace jsou pozorovány jak při užívání typických neuroleptik, zejména vysoce účinných léků, tak i při užívání risperidonu. I když v tomto případě může pomoci snížení dávky léku, často je nutné přejít na lék jiné třídy.