Léčba osteoartrózy: Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

Prvním široce známým NSAID byla kyselina salicylová, poprvé syntetizovaná v roce 1874; její účinnost při léčbě revmatické horečky byla brzy objevena. V roce 1875 byl salicylát sodný poprvé použit k léčbě revmatické horečky. V polovině 80. let 19. století byl salicylát sodný široce používán jako lék k léčbě horeček různého původu (malárie, tyfus), revmatické horečky, revmatoidní artritidy a dny. Mladý chemik Felix Hoffman, který pracoval v laboratoři společnosti Bayer v Německu, přidal k kyselině salicylové acetylovou skupinu, aby zlepšil její organoleptické vlastnosti. Před více než 100 lety tak společnost Bayer poprvé uvedla na farmaceutický trh aspirin a kyselina acetylsalicylová dodnes zůstává jedním z nejprodávanějších léků na světě (více než 45 tisíc tun ročně).

Indomethacin, který se na farmaceutickém trhu objevil v roce 1963, byl výsledkem dlouhodobého hledání nových protizánětlivých látek. Brzy po indomethacinu byly vytvořeny léky jako ibuprofen, naproxen atd.

Více než století po syntéze kyseliny acetylsalicylové a 40 let od uvedení indomethacinu na farmaceutický trh zůstává skupina NSAID předmětem zájmu a mnoha kontroverzí, zejména pokud jde o mechanismy účinku a vedlejší účinky.

První publikace uvádějící negativní vliv kyseliny acetylsalicylové na sliznici trávicího traktu se objevila v roce 1938. Gastroskopie pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou odhalila eroze a chronické peptické vředy. Další nežádoucí účinky tohoto léku byly popsány o něco později. Úspěšné použití kyseliny acetylsalicylové u pacientů s artritidou přispělo k hledání léků, které by nebyly horší než ona v účinnosti, ale bezpečnější, zejména s ohledem na trávicí trakt. Byly vyvinuty léky jako fenylbutazon, indomethacin a fenamáty. Všechny však s antipyretickými, analgetickými a protizánětlivými účinky podobnými kyselině acetylsalicylové způsobovaly nežádoucí účinky, které jsou pro ni charakteristické. Pokud různé chemické skupiny léků mají stejné terapeutické vlastnosti a vyznačují se stejným spektrem nežádoucích účinků, je zřejmé, že jejich aktivita je spojena se stejným biochemickým procesem.

Farmakologové a biochemici po několik desetiletí hledali mechanismus účinku NSAID. Řešení problému se objevilo během studií prostaglandinů, skupiny biologicky aktivních látek uvolňovaných ze všech tkání kromě erytrocytů a tvořících se působením enzymu cyklooxygenázy (COX) na kyselinu arachidonovou mobilizovanou z buněčných membrán. JR Vane a spoluautoři z Královské chirurgické akademie (The Royal College of Surgeons) poznamenali, že uvolňování prostaglandinů ze senzibilizovaných plicních buněk morčete bylo zabráněno kyselinou acetylsalicylovou. Použitím supernatantu homogenátu poškozených plicních buněk morčete jako zdroje COX zjistili JR Vane a spoluautoři (1971) na dávce závislou inhibici tvorby prostaglandinů působením kyseliny salicylové a acetylsalicylové a indomethacinu.

Další studie s různými NSAID zjistily, že nejen inhibují COX, ale jejich aktivita proti COX koreluje s protizánětlivou aktivitou. Inhibice COX, a tedy inhibice tvorby prostaglandinů, se začala považovat za jednotný mechanismus účinku NSAID.

Analgetický a protizánětlivý účinek NSAID je tedy způsoben inhibicí aktivity COX, klíčového enzymu v metabolismu kyseliny arachidonové. První fází zánětlivé kaskády je uvolňování polynenasycených mastných kyselin (včetně kyseliny arachidonové) vázaných esterovou vazbou na glycerol fosfolipidů buněčných membrán působením fosfolipáz A2 _nebo C. Volná kyselina arachidonová je substrátem pro komplex PGN syntetázy, který zahrnuje aktivní centra COX a peroxidázy. COX přeměňuje kyselinu arachidonovou na nrG2 _, který se následně přeměňuje na PGN2 _působením peroxidázy. NSAID tedy inhibují přeměnu kyseliny arachidonové na PGS2 _. Kyselina arachidonová je navíc substrátem pro 5- a 12-lipoxygenázy, katalyzující její přeměnu na biologicky aktivní leukotrieny a kyseliny hydroxyikosatetraenové. PG mají prozánětlivé vlastnosti, zvyšují propustnost cévní stěny a uvolňování bradykininů.

Akumulace PG koreluje s intenzitou zánětu a hyperalgezie. Je známo, že jakákoli periferní bolest je spojena se zvýšením citlivosti specializovaných neuronů - nociceptorů, které vytvářejí signál rozpoznávaný jako bolest. PG jsou silným induktorem citlivosti na bolest. Samy o sobě nejsou moderátory bolesti, jsou schopny pouze zvýšit citlivost nociceptorů na různé podněty. PG přepínají normální („tiché“) nociceptory do stavu, ve kterém jsou snadno excitovatelné pod vlivem jakéhokoli faktoru.

Obzvláště zajímavý je objev dvou izoforem COX, COX-1 a COX-2, které hrají různé role v regulaci syntézy PG. Možnost existence dvou forem COX byla poprvé diskutována poté, co JL Masferrer a kol. (1990) publikovali výsledky studie vlivu bakteriálního polysacharidu na syntézu PG lidskými monocyty in vitro. Autoři ukázali, že dexamethason blokuje zvýšení syntézy PG působením polysacharidu, ale neovlivňuje jeho bazální hladinu. Inhibice produkce PG dexamethasonem byla navíc doprovázena syntézou nového COX. Tyto dvě izoformy COX byly objeveny molekulárními biology studujícími neoplastickou transformaci kuřecích embryonálních buněk. Zjistili, že struktura indukovatelné formy COX se liší od konstitutivní formy a je kódována jinými geny.

Funkční aktivita COX-1 a COX-2

Funkce	COX-1	COX-2
Homeostatický/fyziologický	Cytoprotekce Aktivace krevních destiček Funkce ledvin Diferenciace makrofágů	Reprodukce Funkce ledvin Remodelace kostní tkáně Funkce slinivky břišní Cévní tonus Reparace tkání
Patologický	Zánět	Zánět Bolest Horečka Proliferativní porucha

COX-1 je konstitutivní enzym, který je neustále přítomen v buňkách různých orgánů a reguluje syntézu PG, které zajišťují normální funkční aktivitu buněk. Hladina aktivity COX-1 zůstává relativně konstantní, zatímco exprese COX-2 se během zánětu zvyšuje až 80krát. Existují však důkazy, že COX-1 může hrát roli i v zánětu, a COX-2 hraje komplexnější roli v regulaci fyziologických a patologických procesů v lidském těle. V posledních letech je studována role COX-2 ve vývoji nejen zánětu, ale i dalších patofyziologických procesů, především maligní transformace buněk.

Ačkoli obě izoformy COX mají stejnou molekulovou hmotnost (71 kDa), pouze 60 % jejich aminokyselin je homologních. Mají také odlišnou buněčnou lokalizaci: COX-1 se nachází primárně v cytoplazmě nebo endoplazmatickém retikulu, zatímco COX-2 se nachází perinukleárně a v endoplazmatickém retikulu.

COX-2 způsobuje syntézu PG, které způsobují zánět, mitogenezi, proliferaci a destrukci buněk. Silnými induktory aktivity COX-2 jsou IL-1, TNF, epidermální a krevní růstové faktory a další, tj. právě ty biologicky aktivní faktory, které se podílejí na rozvoji zánětu.

V poslední době se objevily údaje o významné roli COX-2 ve vývoji hyperalgezie. Podle zobecněných údajů může být mRNA COX-2 indukována v míše po rozvoji periferního zánětu. Podle Ústavu revmatologie Ruské akademie lékařských věd se při periferním zánětu zvyšuje hladina PG v mozkomíšním moku, které jsou vysoce citlivé na inhibici COX-2. Studie v posledních letech prokázaly, že COX-2 je přirozený (konstitutivní) enzym exprimovaný v míše. COX-2 tedy indukuje všechny oblasti přenosu bolestivých impulsů - lokální, spinální a centrální.

Výsledky nedávných studií tak „stírají“ jasný rozdíl mezi COX-1 a COX-2 jako konstitutivními a indukovatelnými, stejně jako fyziologickými a patologickými enzymy. Je zřejmé, že obě izoformy mohou v některých tkáních vyvolat zánět a v jiných podporovat normální buněčnou funkci.

Podle nejnovějších údajů je možná existence ještě jedné izoformy, COX-3. Autoři studiem účinků inhibitorů COX u laboratorních krys s experimentální pleuritidou po dobu 48 hodin po injekci dráždivé látky zjistili, že selektivní inhibitory COX-2, stejně jako neselektivní inhibitory COX (například indomethacin), vykazují protizánětlivou aktivitu na začátku zánětlivé reakce, která se shoduje s expresí proteinu COX-2. Po 6 hodinách však selektivní inhibitory COX-2 přestaly působit, zatímco neselektivní inhibitory pokračovaly v účinku. V této době nebyla exprese proteinu COX-2 pozorována. Nejpřekvapivějším faktem bylo, že po 48 hodinách, kdy byl zánětlivý proces téměř zcela vyřešen, se exprese COX-2 znovu objevila. Tento protein COX-2 nezpůsobil syntézu prozánětlivého PGE2 _ani v ex vivo experimentu s exogenní kyselinou arachidonovou, ani in vivo. Naopak, v této době byla pozorována in vivo produkce protizánětlivých PG (PGO2 _a PGR2 ₎, stejně jako zástupce rodiny cyklopentenonů (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ).

Inhibice nové izoformy COX selektivními a neselektivními inhibitory COX-2 mezi 24 a 48 hodinami po podání stimulu vedla k tomu, že zánět neustoupil (jako u neléčených zvířat), ale přetrvával. Podle DA Willoughby et al. (2000) představuje popsaný jev třetí izoformu COX, COX-3, která na rozdíl od prvních dvou způsobuje tvorbu protizánětlivých prostanoidů.

Bylo prokázáno, že NSAID inhibují aktivitu obou izoforem COX, ale jejich protizánětlivá aktivita je spojena s inhibicí COX-2.

Po studiu trojrozměrné struktury COX-1 a COX-2 se ukázalo, že se izoformy od sebe liší především strukturou vazebné zóny se substrátem - kyselinou arachidonovou. Aktivní zóna COX-2 je větší než zóna COX-1 a má sekundární vnitřní kapsu, která hraje důležitou roli, protože poskytnutím farmakologického činidla s "ocasem" komplementárním k této kapse je možné získat léčivo, jehož rozměry jsou pro aktivní zónu COX-1 příliš velké, ale jehož tvar odpovídá aktivní zóně COX-2.

Většina známých NSAID primárně potlačuje aktivitu COX-1, což vysvětluje výskyt komplikací, jako je gastropatie, renální dysfunkce, agregace krevních destiček, encefalopatie, hepatotoxicita atd.

Nežádoucí účinky vyvolané NSAID se mohou objevit všude, kde se produkují PG, nejčastěji v trávicím systému, ledvinách, játrech a krevním systému. U starších lidí přispívají ke zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků NSAID některé změny (snížená produkce kyseliny chlorovodíkové v žaludku, pohyblivost stěn žaludku a střev a průtok krve v nich, hmotnost slizničních buněk, snížený průtok plazmy ledvinami, glomerulární filtrace, tubulární funkce; snížený celkový objem tělesné vody, snížené hladiny albuminu v krevní plazmě; snížený srdeční výdej). Současné podávání léků z několika skupin (zejména glukokortikoidů) a přítomnost souběžné patologie ( onemocnění kardiovaskulárního systému, ledvin, jater, bronchiální astma) také zvyšují riziko vzniku toxicity NSAID.

Výzkum ukázal, že gastrointestinální příznaky se vyskytují až u 30 % uživatelů NSAID. U starších pacientů užívajících NSAID byla míra hospitalizace pro peptické vředy čtyřikrát vyšší než ve stejné věkové skupině pacientů, kteří NSAID neužívali. Podle systému ARAMIS (Artritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System) byly závažné gastrointestinální komplikace pozorovány u 733 z 1 000 pacientů s osteoartrózou užívajících NSAID po dobu 1 roku. Ve Spojených státech je u pacientů s revmatoidní artritidou a osteoartrózou zaznamenáno 16 500 úmrtí v důsledku užívání NSAID, což je srovnatelné s úmrtností na AIDS a významně převyšuje úmrtnost na Hodgkinův lymfom, rakovinu děložního čípku, mnohočetný myelom nebo astma. Metaanalýza 16 kontrolovaných studií zjistila, že relativní riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků (těch, které vedou k hospitalizaci nebo úmrtí) bylo třikrát vyšší u lidí užívajících NSAID než u lidí, kteří NSAID neužívali. Podle výsledků této metaanalýzy byly rizikovými faktory pro závažné nežádoucí účinky věk nad 60 let, anamnéza gastrointestinálních onemocnění (gastritida, peptický vřed) a současné užívání kortikosteroidů (GCS); nejvyšší riziko vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků bylo zaznamenáno v prvních třech měsících léčby.

Nežádoucí účinky NSAID

Mezi nežádoucí účinky z trávicího traktu patří funkční poruchy, ezofagitida, striktury jícnu, gastritida, eroze sliznice, vředy, perforace, gastrointestinální krvácení a úmrtí. Kromě dobře známých účinků NSAID na sliznici žaludku a dvanáctníku existuje stále více důkazů o nežádoucích účincích na sliznici tenkého i tlustého střeva. Byly popsány enteropatie vyvolané NSAID, které byly doprovázeny tvorbou striktur tenkého a tlustého střeva, vředy, perforací a atrofií slizničních klků. SE Gabriel a kol. (1991) popsali zhoršenou propustnost střevní stěny u pacientů užívajících NSAID.

Podle endoskopických studií mohou NSAID způsobovat eroze a krvácení v submukózní vrstvě v jakékoli části trávicího traktu, nejčastěji však v žaludku v prepylorické části a antru. Ve většině případů jsou erozivní a ulcerózní komplikace léčby NSAID asymptomatické.

V poslední době řada studií prokázala, že mechanismus vzniku vředů vyvolaných NSAID nelze vysvětlit pouze inhibicí COX-1. Velký význam má přímý škodlivý účinek NSAID na buňky žaludeční sliznice s poškozením mitochondrií a narušením oxidativní fosforylace, což následně narušuje energetické procesy v buňce. Je možné, že k tvorbě vředů je nutná přítomnost dvou faktorů - inhibice COX-1 a narušení oxidativní fosforylace. Proto jsou flurbiprofen a nabumeton - léky, které nenarušují oxidativní fosforylaci - pacienty pravděpodobně lépe snášeny ve srovnání s jinými neselektivními NSAID.

Při kontinuálním užívání NSAID závisí vývoj nežádoucích účinků na dávkování a délce léčby. Užívání NSAID po dobu 3 měsíců způsobuje nežádoucí účinky z trávicího traktu u 1-2 % pacientů, v průběhu roku u 2-5 %.

V současné době se diskutuje možná role Helicobacter pylori ve vývoji nežádoucích účinků z trávicího systému vyvolaných NSAID. Je známo, že 95 % pacientů s peptickým vředem dvanáctníku je infikováno Helicobacter pylori, přičemž ve většině případů se nežádoucí účinky vyvolané NSAID vyvíjejí v žaludeční sliznici, kde je míra infekce 60–80 %. Mechanismus poškození sliznice trávicího traktu Helicobacter pylori navíc není spojen se syntézou PG. Nicméně existují důkazy, že NSAID hrají roli v recidivě vředů, takže pacienti s anamnézou peptického vředu jsou během léčby NSAID vystaveni riziku vzniku nežádoucích účinků. V současné době není známo, zda eradikace Helicobacter/ry/ori snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků z trávicího systému u pacientů užívajících NSAID.

NSAID mohou způsobovat nežádoucí účinky na ledviny, včetně akutního selhání ledvin/prerenální azotemie, renální vazokonstrikce, alergické intersticiální nefritidy, nefrotického syndromu, hyperkalemického/hyporeninemického hypoaldosteronismu, retence sodíku a vody, diuretické rezistence a hyponatrémie. Epidemiologické údaje však naznačují nízké riziko renální dysfunkce při užívání NSAID.

Rizikové faktory pro rozvoj nežádoucích účinků na ledviny u pacientů užívajících NSAID.

• Přítomnost patologie ledvin
• Diabetes mellitus
• Arteriální hypertenze
• Městnavé srdeční selhání
• Cirhóza
• Snížený objem cirkulující krve (užívání diuretik, pocení)

Nefrotoxicita NSAID se realizuje dvěma mechanismy - inhibicí syntézy PG a idiosynkrází na NSAID. Za normálních perfuzních podmínek ledviny PG neprodukují, takže při užívání NSAID se nevyskytují žádné vedlejší účinky. Snížení renální perfuze (při chronickém selhání ledvin a CHF, dehydrataci, onemocněních jater, ve stáří) je doprovázeno produkcí PGE2 _a PP2 _. Tyto PG indukují lokální vazodilataci k udržení normálního glomerulárního průtoku krve a také stimulují diurézu, natriurézu a uvolňování reninu. Pokud takový pacient užívá NSAID, snižuje se jeho renální průtok krve a glomerulární filtrace, zvyšuje se sekrece antidiuretického hormonu, zadržuje se chlorid sodný a voda a potlačuje se uvolňování reninu. Dochází ke stavu hyporeninemického hypoaldosteronismu a může se vyvinout akutní selhání ledvin. Inhibice COX pomocí NSAID může také vést k hyperkalemii, zejména u pacientů s doprovodnými onemocněními, především diabetes mellitus, a k vyrovnání účinků diuretické a antihypertenzní terapie.

Alergická intersticiální nefritida je projevem idiosynkráze na NSAID, doprovázená horečkou, kožní vyrážkou a eozinofilií, objevuje se 1–2 týdny po zahájení léčby NSAID a po jejich vysazení dochází k regresi. Mezi další projevy idiosynkráze na NSAID patří lipoidní nefróza a papilární nekróza.

Přestože je hepatotoxicita vzácným projevem intolerance NSAID, frekvence tohoto nežádoucího účinku se liší při užívání různých léků v této skupině. Poškození jater při užívání kyseliny acetylsalicylové tedy závisí na dávce léku a onemocnění - u systémového lupus erythematodes a juvenilní revmatoidní artritidy se hepatotoxicita rozvíjí častěji než u jiných onemocnění. Hepatopatie způsobená užíváním kyseliny acetylsalicylové je často asymptomatická, zřídka vede k rozvoji chronického selhání jater a velmi zřídka k úmrtí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Typy poškození jater vyvolaného NSAID

Hepatocelulární	Cholestatický	Smíšený
Kyselina acetylsalicylová Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumetone	Sulindak Piroxicam Naproxen

Kromě toho existují údaje o poškození jater způsobeném nimesulidem.

Většina pacientů užívajících léky této třídy patří do skupiny starších osob, které vyžadují neustálou prevenci akutních kardiovaskulárních příhod. Na základě analýzy 181 441 kazuistik dospěli WA Ray a kol. (2002) k závěru, že i přes kombinovanou blokádu COX-1 a COX-2 nemají neselektivní NSAID kardioprotektivní účinek (na rozdíl od nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové), takže v případě potřeby je lze předepsat společně s kyselinou acetylsalicylovou. Ibuprofen tedy blokuje inhibiční účinek nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové na uvolňování tromboxanu a agregaci krevních destiček a pomaleji působící diklofenak má podobné účinky opožděné, a proto se lépe kombinuje s kyselinou acetylsalicylovou. Zároveň bylo zjištěno, že koxiby a paracetamol nekonkurují nízkým dávkám kyseliny acetylsalicylové, pokud jde o disagregační funkci. Kyselina acetylsalicylová však může zhoršit snášenlivost NSAID, jak prokázala studie CLASS. Při výběru NSAID pro pacienta užívajícího nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové je tedy nutné vzít v úvahu povahu jejich interakce.

NSAID, které způsobují nežádoucí účinky na játra

Velmi zřídka	Ibuprofen
	Indomethacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Zřídka	Diklofenak
	Fenylbutazon
	Sulindak

V posledních letech se stal aktuálním problém interakce mezi NSAID a antihypertenzivy, stejně jako užívání NSAID u arteriální hypertenze. Je známo, že v důsledku potlačení COX-1, která je nezbytná pro udržení mnoha fyziologických funkcí, včetně renálního oběhu, mohou NSAID neutralizovat účinek mnoha antihypertenziv, zejména ACE inhibitorů a blokátorů beta-adrenergních receptorů. Kromě toho nebyl účinek specifických inhibitorů COX-2 na kardiovaskulární systém dostatečně prozkoumán. V randomizované srovnávací studii celecoxibu (200 mg/den) a rofecoxibu (25 mg/den) u více než 800 pacientů s osteoartritidou, kteří dostávali antihypertenzní léčbu esenciální arteriální hypertenze, Welton a kol. (2001) zjistili, že systolický krevní tlak se zvýšil u 17 % pacientů užívajících rofecoxib a 11 % pacientů užívajících celecoxib a diastolický krevní tlak se zvýšil u 2,3 %, respektive 1,5 % pacientů. Po 6 týdnech léčby se systolický krevní tlak u pacientů užívajících rofekoxib zvýšil v průměru o 2,5 mm Hg ve srovnání s výchozím stavem a ve skupině s celekoxibem se dokonce snížil o 0,5 mm Hg. Autoři dospěli k závěru, že koxiby a antihypertenziva jsou kompatibilní, ale celekoxib byl lépe snášen - syndrom edému a destabilizace krevního tlaku se vyskytovaly méně často. Téměř polovina pacientů v obou skupinách dostávala diuretika, ACE inhibitory, antagonisty vápníku, blokátory beta-adrenergních receptorů jako monoterapii z antihypertenziv, zbývající pacienti v každé skupině (48,5 a 44,9 % - celekoxib a rofekoxib) dostávali kombinovanou terapii a více než třetina (37,9 a 37,1 %) v každé skupině - nízkodávkovanou kyselinu acetylsalicylovou. Výsledky této studie tedy naznačují kompatibilitu specifických inhibitorů COX-2 celekoxibu a rofekoxibu s různými antihypertenzivy nebo jejich kombinacemi, jakož i kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou za přítomnosti rizika trombózy.

Kromě účinku zprostředkovaného PG mají NSAID další účinky, které nejsou spojeny s PG a COX. Mezi ně patří přímý vliv na různé procesy v buňkách a buněčných membránách. NSAID tedy inhibují aktivaci a chemotaxi neutrofilních granulocytů, snižují v nich produkci volných kyslíkových radikálů. Jako lipofilní látky jsou NSAID uloženy v lipidové dvojvrstvě buněčných membrán a tím brání interakci mezi proteiny, čímž inhibují přenos signálu. Některá NSAID in vitro inhibují vstup fagocytů do zánětlivé zóny.

Spolu s inhibicí syntézy PG existují údaje o dalších mechanismech analgetické aktivity NSAID. Patří mezi ně: centrální opioidní antinociceptivní účinek: blokáda NMDA receptorů (zvýšení syntézy kyseliny kynurenové), změna konformace alfa-podjednotek G-proteinu, potlačení aferentních signálů bolesti (neurokininy, kyselina glutamová), zvýšení obsahu 5-hydroxytryptaminu. Existenci mechanismů nezávislých na PG nepřímo dokazují údaje o disociaci mezi protizánětlivými (COX-dependentními) a analgetickými (antinociceptivními) účinky NSAID.

Klasifikace NSAID

Řada NSAID ovlivňuje syntézu proteoglykanů chondrocyty in vitro. JT Dinger a M. Parker (1997) navrhli klasifikaci NSAID na základě jejich in vitro účinku na syntézu složek chrupavčité matrix u osteoartrózy:

Inhibiční:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Neutrální:

• piroxikam,
• nabumeton,

Stimulanty:

• tenidap,
• aceklofenak.

Extrapolace výsledků takových studií na lidský organismus je však sporná. GJ Carrol a kol. (1992) provedli měsíční aspiraci kloubní tekutiny z kolenních kloubů u 20 pacientů s osteoartrózou užívajících piroxikam a zjistili mírný pokles koncentrace keratansulfátu. Ačkoli získané výsledky mohou naznačovat pokles katabolismu proteoglykanů, jak autoři zdůrazňují, jsou možné i jiné interpretace.

Salicyláty inhibují aktivitu fosfolipázy C v makrofágech. Některá NSAID in vitro inhibují produkci revmatoidního faktoru, zabraňují adhezi neutrofilních granulocytů k endotelovým buňkám a snižují expresi L-selektinů, čímž inhibují migraci granulocytů do zánětlivé zóny.

Dalším důležitým biologickým účinkem NSAID, který nesouvisí s PG, je vliv na metabolismus oxidu dusnatého. NSAID tedy inhibují transkripci závislou na NF-kB, což vede k blokádě indukovatelné NO syntázy. Ta, indukovaná prozánětlivými cytokiny, produkuje velké množství NO, což vede ke zvýšeným projevům zánětu - hyperémii, zvýšené vaskulární permeabilitě atd. Kyselina acetylsalicylová v terapeutických dávkách inhibuje expresi indukovatelné NO syntázy a následnou produkci NO.

V závislosti na povaze blokády COX se tedy NSAID dělí na selektivní a neselektivní inhibitory COX. Selektivní inhibitory COX-2 mají menší spektrum nežádoucích účinků a jsou lépe snášeny. Relativní selektivita NSAID pro každý izomer je definována jako poměr COX-2/COX-1 a vypočítává se z indexu 1C ₅₀ léčiva pro obě izoformy, který vyjadřuje koncentraci léčiva, která inhibuje syntézu PG o 50 %. Koeficient selektivity pod 1 značí relativní selektivitu k COX-2, zatímco koeficient nad 1 značí relativní selektivitu k COX-1.

Klasifikace NSAID na základě jejich schopnosti selektivně blokovat aktivitu COX-1 nebo COX-2

Selektivní inhibitory COX-1	Inhibitory COX-1 a COX-2	Selektivní inhibitory COX-2	Vysoce selektivní inhibitory COX-2
Kyselina acetylsalicylová v nízkých dávkách	Většina NSAID	Meloxicam Nabumetone Etodolak Nimesulid	Celekoxib Rofekoxib Flosulid

Pro stanovení selektivity COX u NSAID se používají různé experimentální modely. Je třeba poznamenat, že přímé srovnání výsledků studií selektivity NSAID získaných v různých laboratořích není možné, protože hodnoty IC50 _a poměr COX-2/COX-1 se značně liší i při použití stejné techniky. Tato variabilita může záviset na typu buněk použitých jako model, typu přípravy enzymu, době inkubace s NSAID, způsobu indukce COX-2, obsahu proteinů v živném médiu atd. Například nabumeton vykazuje COX-2-selektivní vlastnosti v modelu s použitím myšího enzymu v mikrozomálních membránách, ale jeho selektivita COX-2 je nedostatečná k jejímu prokázání v modelech lidského enzymu v buněčných nebo mikrozomálních membránách nebo v lidských krevních buňkách ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Pro přesnější posouzení selektivity NSAID je tedy nutné, aby výsledky byly potvrzeny na několika modelech. Studie s použitím lidských krevních buněk se ukázaly jako nejoriginálnější. Ačkoli se absolutní hodnota může lišit, řád poměru COX-2/COX-1 je obecně stejný, pokud jsou sloučeniny testovány několika metodami.

Neselektivní inhibitory COX neztratily svůj význam díky své vysoké protizánětlivé aktivitě a výraznému analgetickému účinku, ale jejich užívání je spojeno s vyšší pravděpodobností vzniku nežádoucích účinků.

Existuje několik desítek NSAID, které jsou si podobné chemickými a farmakologickými vlastnostmi a mechanismem účinku.

Dosud neexistují jasné důkazy o nadřazenosti jednoho NSAID oproti jinému z hlediska účinnosti. I když multicentrická studie odhalí výhody léku v této skupině, v běžné klinické praxi se to často nepotvrdí. Je však možné vyhodnotit a porovnat snášenlivost NSAID. Bezpečnost je hlavním rysem, podle kterého se léky v této skupině rozlišují.

Multicentrická studie LINK prokázala, že při dlouhodobém užívání indomethacinu se ztráta kloubní chrupavky zdvojnásobuje ve srovnání s placebem. Hepatotoxicita je častěji pozorována u diklofenaku. Aseptická meningitida je vzácný, ale závažný nežádoucí účinek na ibuprofen a sulindak. Cystitida je komplikace pozorovaná během léčby kyselinou tiaprofenovou; naproxen může vyvolat alveolitidu, indomethacin způsobuje ospalost. Změny krevního obrazu, stejně jako různé kožní vyrážky, se mohou občas vyskytnout při užívání všech NSAID. Podle N. Batemana (1994) jsou mezi neselektivními NSAID ibuprofen a diklofenak nejbezpečnější a piroxicam a azapropazon nejtoxičtější. D. Henry a kol. (1996) však zjistili, že snášenlivost ibuprofenu ve vysokých dávkách se nelišila od snášenlivosti naproxenu a indomethacinu. Zároveň účinnost a bezpečnost derivátů kyseliny propionové sloužily jako základ pro vydání volně prodejných lékových forem těchto léků (ibuprofen, ketoprofen a naproxen), které se široce používají k úlevě od bolesti různých etiologií.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasifikace NSAID podle chemické struktury

I. Deriváty kyselin
Arylkarboxylové kyseliny
A. Deriváty kyseliny salicylové (salicyláty)	B. Deriváty kyseliny anthranilové (fenamáty)
Kyselina acetylsalicylová	Kyselina flufenamová
Diflunisal	Kyselina mefenamová
Trisalicylát	Kyselina meklofenamová
Benorilat	Kyselina niflumová
Salicylát sodný	Kyselina tolfenamová
Kyseliny arylalkanové
A. Deriváty kyseliny aryloctové	B. Deriváty kyseliny heteroaryloctové
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirac
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolac
B. Deriváty indolu/kyseliny indoloctové	G. Deriváty kyseliny arylropionové
Indomethacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Kyselina tiaprofenová
	Pirprofen
Enolové kyseliny
A. Deriváty pyrazolonu (pyrazolidindiony)	B. Oxykamery
Fenylbutazon	Piroxicam
Oxyfenbutazon	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Nekyselé deriváty
Fluorproquazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolchicin	Epirizol
Nabumetone	Nimesulid
III. Kombinované léky
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazon + dexamethason atd.

Vzhledem k tomu, že závažné gastrointestinální nežádoucí účinky způsobené NSAID jsou závislé na dávce, měly by být pacientům s osteoartrózou předepisovány neselektivní NSAID s obsahem COX k úlevě od bolesti v nízké, tj. „analgetické“ dávce, kterou lze v případě neúčinnosti první dávky zvýšit na „protizánětlivou“ dávku. U rizikových pacientů by měly být neselektivní NSAID s obsahem COX, a to i v nízkých dávkách, předepisovány v kombinaci s gastroprotektory.

V 6měsíční placebem kontrolované klinické studii MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) vedlo přidání syntetického analogu PG misoprostolu (800 mcg/den) k NSAID k 40% snížení výskytu závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s placebem. Zároveň, i přes velký počet vyšetřených pacientů (přibližně 9 000 tisíc), nedosáhlo snížení rizika nežádoucích účinků při podávání misoprostolu sotva statistické významnosti (p=0,049). Podávání misoprostolu bylo navíc spojeno s dalšími na dávce závislými nežádoucími účinky, zejména s průjmem. Misoprostol v dávce 400 mcg/den byl lépe tolerován než v dávce 800 mcg/den, ale podle údajů z fibrogastroskopie vykazoval menší gastroprotektivní účinek.

Jako alternativa k misoprostolu je rozumné použít antagonisty H2-receptorů ₍ např. famotidin) nebo inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol). Obě skupiny léků prokázaly účinnost v léčbě a prevenci vředů vyvolaných NSAID ve studiích s použitím fibrogastroskopie. V obvyklých terapeutických dávkách však byly antagonisty H2 receptorů méně účinné než misoprostol, zatímco omeprazol nebyl v léčbě vředů vyvolaných NSAID horší, byl lépe snášen a měl nižší míru recidivy.

Meloxicam je selektivní inhibitor COX-2. Bezpečnost meloxicamu in vivo a jeho účinnost u pacientů s osteoartrózou byly popsány v četných publikacích.

Hlavním cílem multicentrické, prospektivní, dvojitě zaslepené, randomizované studie MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) bylo studovat snášenlivost meloxicamu (lék Movalis, vyráběný společností Boehringer Ingelheim, je registrován a používán na Ukrajině) u velkých, relativně nerandomizovaných skupin pacientů a doplnit data získaná v jiných studiích za omezenějších podmínek (Hawkey C. et al., 1998). Jako srovnávací lék byl zvolen diklofenak, lék s relativně nízkou úrovní toxicity pro gastrointestinální trakt. Na základě výsledků studií M. Distel et al. (1996) a J. Hosie et al. (1996) byla doporučena dávka meloxicamu 7,5 mg/den pro použití v krátkodobé kúře během exacerbace symptomů osteoartrózy. Studie zahrnovala 10 051 pacientů s osteoartrózou, kteří byli rozděleni do tří skupin v závislosti na podávané léčbě (meloxicam - 7,5 mg/den, léková forma diklofenaku s řízeným uvolňováním - 100 mg/den nebo placebo po dobu 28 dnů). Ve skupině pacientů užívajících meloxicam bylo zaznamenáno významně méně nežádoucích účinků z trávicího systému než u pacientů léčených diklofenakem (obr. 99). Závažné nežádoucí účinky (ulcerogenní účinek, perforace vředu, gastrointestinální krvácení) byly pozorovány u 5 pacientů ve skupině s meloxicamem a u 7 pacientů ve skupině s diklofenakem (p> 0,05). Endoskopicky byly vředové komplikace zjištěny u 4 pacientů užívajících diklofenak, zatímco ve skupině s meloxicamem nebyly zjištěny žádné. Ve skupině s meloxicamem byla celková doba hospitalizace z důvodu vzniku nežádoucích účinků 5 dní, zatímco ve skupině s diklofenakem to bylo 121 dní. Mezi těmi, kteří z tohoto důvodu odmítli léčbu, 254 pacientů (5,48 %) užívalo meloxicam a 373 pacientů (7,96 %) užívalo diklofenak (p

Metaanalýza výsledků 10 randomizovaných srovnávacích studií účinnosti a/nebo snášenlivosti meloxikamu v dávkách 7,5 mg/den a 15 mg/den a referenčních NSAID (piroxikam - 20 mg/den, diklofenak - 100 mg/den, naproxen - 750 mg/den) ukázala, že první jmenovaný způsoboval významně méně nežádoucích účinků ve srovnání s referenčními NSAID (relativní poměr - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Zejména u pacientů užívajících meloxicam byla menší pravděpodobnost výskytu ulcerogenních účinků, perforace vředu a gastrointestinálního krvácení (OR=0,52, 95% CI 0,28–0,96), menší pravděpodobnost odmítnutí další léčby z důvodu vzniku nežádoucích účinků (OR=0,59, 95% CI 0,52–0,67) a také menší pravděpodobnost stížností na dyspepsii (OR=0,73, 95% CI 0,64–0,84).

Nimesulid je NSAID, které se chemicky odlišuje od ostatních zástupců této třídy absencí kyselých vlastností. Nimesulid je zástupcem relativně nové skupiny derivátů sulfonanilidu (Bennett A., 1996). Zajímavé je, že nimesulid byl zpočátku charakterizován jako slabý inhibitor COX, což bylo zjištěno v různých studiích in vitro. Předpokládalo se, že u nimesulidu je důležitější „neprostaglandinový“ mechanismus. Podle JR Vane a RM Boning (1996) je koeficient selektivity nimesulidu, stanovený in vitro za použití intaktního buněčného systému, 0,1.

Farmakokinetika léčiva je spojena nejen s jeho selektivitou pro COX-2, ale také se zvláštností jeho chemické struktury (na rozdíl od jiných NSAID má nimesulid slabé kyselé vlastnosti) a poločasem rozpadu (nimesulid - 1,5-5 hodin, piroxicam - přibližně 2 dny).

Blokování enzymu fosfodiesterázy IV způsobuje i další pozitivní účinky nimesulidu:

• inhibice produkce volných kyslíkových radikálů,
• blokující metaloproteinázy (stromelysin (proteoglykanáza) a kolagenázu)
• antihistaminový účinek.

Výsledky četných studií ukazují na vysokou účinnost a bezpečnost nimesulidu u pacientů s osteoartrózou. V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii P. Blardi a kol. (1991) studovali účinnost nimesulidu u 40 pacientů s „osteoartrózou různých lokalizací“ a zjistili výhodu nimesulidu ve snižování závažnosti bolesti kloubů a ranní ztuhlosti. V jiné studii s podobným designem zjistili RL Dreiser a kol. (1991) významnou výhodu nimesulidu ve srovnání s placebem při léčbě 60 pacientů s osteoartrózou kolenních kloubů po dobu 2 týdnů podle VAS bolesti a AFI Leken, přičemž výskyt nežádoucích účinků ve skupině pacientů užívajících lék nepřekročil výskyt ve skupině s placebem.

Tabulka shrnuje výsledky kontrolovaných studií porovnávajících účinnost a bezpečnost nimesulidu s referenčními NSAID. Délka léčby v těchto studiích se pohybovala od 3 týdnů do 6 měsíců, nimesulid a srovnávací léky byly předepisovány v terapeutických dávkách, s výjimkou studie provedené V. Fossaluzzou a kol. (1989), ve které byla denní dávka naproxenu (500 mg) zjevně nedostatečná.

Celecoxib je prvním zástupcem skupiny koxibů - specifických inhibitorů COX-2. Léčivo splňuje všechna kritéria NSAID specifického pro COX-2 - inhibuje COX-2 in vitro i in vivo, vykazuje protizánětlivou a analgetickou aktivitu u lidí, dávka léčiva potřebná k potlačení syntézy PG v žaludku a narušení agregace krevních destiček in vivo je mnohonásobně vyšší než terapeutická dávka. Pro inhibici aktivity COX-1 by měla být koncentrace celecoxibu 375krát vyšší než koncentrace potřebná k potlačení aktivity COX-2.

Jednou z prvních velkých srovnávacích studií účinnosti celekoxibu (Celebrex, lék společně propagovaný společnostmi Pfizen a Pharmacia Corp., je registrován na Ukrajině) byla studie L. Simona a kol. (1999), ve které bylo 1149 pacientů s osteoartrózou rozděleno do několika skupin: celekoxib v dávce 100, 200 a 400 mg dvakrát denně (240, 235 a 218 pacientů), naproxen v dávce 500 mg dvakrát denně (225 pacientů) a placebo (213 pacientů). Účinnost obou léků byla významně vyšší než u placeba. Výskyt gastrointestinálních slizničních vředů zjištěných endoskopicky ve skupině s placebem byl 4 %, což se nelišilo od výskytu u pacientů užívajících celekoxib (v dávce 100 mg dvakrát denně - 6 %; v dávce 200 mg dvakrát denně - 4 %; v dávce 400 mg dvakrát denně - 6 %; p > 0,05 ve všech případech). Výskyt gastrointestinálních lézí u pacientů užívajících naproxen byl významně vyšší - 26 % (p

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) je multicentrická (386 center), kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie snášenlivosti celecoxibu u 8059 pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou. Studovaný lék byl předepsán v dávce 400 mg 2krát nebo 4krát denně, tj. v dávce 2krát nebo 4krát vyšší, než je dávka schválená FDA pro pacienty s revmatoidní artritidou a osteoartrózou, zatímco srovnávací léky byly předepsány v terapeutických dávkách: ibuprofen v dávce 800 mg 3krát denně a diklofenak v dávce 75 mg 2krát denně. Kromě toho byla pro prevenci akutních kardiovaskulárních příhod povolena kyselina acetylsalicylová v dávce pod 325 mg/den. Výsledky studie naznačují, že frekvence nežádoucích účinků z horní části gastrointestinálního traktu při užívání celecoxibu v dávce 2–4krát vyšší než maximální terapeutická dávka po dobu 6 měsíců je nižší než při užívání srovnávacích léků (ibuprofen a diklofenak) ve standardních terapeutických dávkách. U pacientů užívajících NSAID byly symptomatické vředy horní části gastrointestinálního traktu a jejich komplikace (perforace, stenóza, krvácení) pozorovány významně častěji než při léčbě celekoxibem - ve skupině s celekoxibem byla frekvence těchto nežádoucích účinků 2,08 %, ve skupině s porovnávacím lékem 3,54 % (p = 0,02). Podrobnější statistická analýza neodhalila žádné spolehlivé rozdíly ve frekvenci komplikací žaludečních a dvanáctníkových vředů mezi sledovanými skupinami (0,76 a 1,45 %, p = 0,09). Podle autorů to bylo způsobeno užíváním kyseliny acetylsalicylové některými pacienty (> 20 %) - v této kategorii pacientů byla frekvence komplikací peptických vředů ve skupině s celekoxibem a porovnávacím lékem 2,01 a 2,12 % (p = 0,92), frekvence symptomatických vředů a jejich komplikací byla 4,7 a 6 % (p = 0,49). Zároveň byl u pacientů, kteří neužívali kyselinu acetylsalicylovou, zjištěn statisticky významný rozdíl ve frekvenci komplikací peptických vředů mezi skupinami léčenými Celebrexem (0,44 %) a NSAID (1,27 %, p = 0,04), stejně jako ve frekvenci symptomatických vředů a jejich komplikací (1,4 % a 2,91 %, p = 0,02). Frekvence nežádoucích účinků z kardiovaskulárního systému ve skupinách s celekoxibem a NSAID však byla stejná bez ohledu na příjem kyseliny acetylsalicylové. Podle studie CLASS je tedy celekoxib v dávkách nad terapeutickou dávkou charakterizován nižším výskytem symptomatických vředů horní části gastrointestinálního traktu ve srovnání se standardními dávkami NSAID. Současná léčba nízkými dávkami aspirinu vedla ke zhoršení snášenlivosti celekoxibu u pacientů s osteoartritidou a revmatoidní artritidou.

Vzhledem k tomu, že celekoxib neinhibuje destičkový COX-1, a proto na rozdíl od neselektivních NSAID neovlivňuje agregaci krevních destiček, je v poslední době široce diskutována otázka možného zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod v důsledku hyperkoagulace (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda), které byly dříve popsány u pacientů užívajících jiný specifický inhibitor COX-2, rofekoxib. Analýza databáze zahrnující více než 13 000 pacientů léčených celekoxibem a výsledky studie CLASS u pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou však neodhalily zvýšení výskytu těchto komplikací.

Cílem další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studie bylo porovnat účinnost a snášenlivost celekoxibu 200 mg/den a diklofenaku 150 mg/den u 600 pacientů s osteoartrózou kolene. Dynamika primárních kritérií účinnosti (VAS a WOMAC) během 6 týdnů léčby celekoxibem a diklofenakem byla výraznější než ve skupině s placebem. Zároveň nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v účinnosti mezi pacienty užívajícími Celebrex a diklofenak. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 51 % pacientů (ve skupině s placebem - u 50 %, ve skupině s celekoxibem - u 50 % a ve skupině s diklofenakem - v 54 % případů).

Výskyt periferních edémů, plynatosti a myalgie byl častěji pozorován ve skupinách s celekoxibem a diklofenakem než ve skupině s placebem: Ostatní nežádoucí účinky byly stejně časté u pacientů užívajících celekoxib i placebo. U pacientů užívajících diklofenak byly nežádoucí účinky z trávicího systému zaznamenávány častěji než ve skupinách s celekoxibem a placebem (25, 19 a 18 %), včetně dyspepsie, průjmu, bolesti břicha, nevolnosti a zácpy. Kromě toho byl ve skupině s diklofenakem pozorován statisticky významný nárůst hladiny jaterních transamináz, sérového kreatininu a pokles koncentrace hemoglobinu ve srovnání s placebem. Tyto jevy nebyly ve skupině s celekoxibem zjištěny. Lze konstatovat, že účinnost celekoxibu v dávce 200 mg/den při zmírnění symptomů osteoartrózy kolene je ekvivalentní účinnosti diklofenaku v dávce 150 mg/den, ale celekoxib je z hlediska bezpečnosti a snášenlivosti lepší než ten druhý.

Výsledky nedávných studií naznačujících účast COX-2 na normálním vývoji ledvin během embryogeneze a udržování elektrolytové rovnováhy vyžadují hlubší studium nefrologických a kardiovaskulárních vedlejších účinků celecoxibu. Kromě toho byly získány údaje o snížení hypotenzního účinku inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) dalším specifickým inhibitorem COX-2, rofecoxibem, a o dávkově závislém zvýšení arteriálního tlaku a rozvoji periferního edému. Proto jsou obzvláště zajímavá data A. Wheltona a kol. (2000), kteří analyzovali výsledky 50 klinických studií zahrnujících více než 13 000 pacientů, z nichž asi 5 000 užívalo celecoxib po dobu nejméně 2 let.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly periferní edém (u 2,1 %), arteriální hypertenze (u 0,8 %), ale jejich vývoj nezávisel na dávce a délce léčby. Obecně se frekvence periferního edému u pacientů užívajících celekoxib nelišila od frekvence u pacientů užívajících placebo a byla nižší než při užívání neselektivních NSAID. Vývoj edému nevedl ke zvýšení tělesné hmotnosti ani ke zvýšení krevního tlaku, a to jak v celé skupině, tak u pacientů s rizikovými faktory pro tuto komplikaci, například u jedinců užívajících diuretika. Nebyly zaznamenány žádné negativní lékové interakce mezi celekoxibem a blokátory beta-adrenergních receptorů, blokátory kalciových kanálů, ACE inhibitory a diuretiky. Všechny tyto údaje poskytují přesvědčivý důkaz o tom, že celekoxib má nejen příznivý gastrointestinální bezpečnostní profil, ale je také dobře snášen pacienty s vysokým rizikem poškození ledvin a kardiovaskulárních onemocnění vyvolaných NSAID. Vývoj nefrologických a kardiovaskulárních nežádoucích účinků tedy není specifickou vlastností inhibitorů COX-2 a je pravděpodobně spojen s idiosynkrázií na rofekoxib nebo jeho metabolity.

Předběžná analýza prokázala farmakoekonomické výhody celekoxibu ve srovnání s neselektivními NSAID u pacientů s rizikem vzniku závažných gastrointestinálních komplikací vyvolaných NSAID, s přihlédnutím k nákladům na jejich prevenci (používání misoprostolu nebo omeprazolu). Například u pacientů s revmatoidní artritidou bez rizika vzniku NSAID gastropatie je výskyt těchto komplikací 0,4 %. Pokud předpokládáme, že celekoxib snižuje výskyt této komplikace o 50 %, pak bude prevence jedné komplikace pozorována pouze u 1 z 500 pacientů. Zároveň u starších pacientů s 5% rizikem komplikací vyvolaných NSAID může léčba celekoxibem zabránit jejich rozvoji až u 1 ze 40 pacientů. To sloužilo jako základ pro zařazení inhibitorů COX-2 (a především celekoxibu) do standardní terapie osteoartrózy v USA (ACR, 2000).

Cílem naší studie bylo optimalizovat kvalitu léčby na základě zařazení inhibitoru COX-2 celekoxibu do komplexu medikamentózní léčby osteoartrózy a studovat jeho vliv na kvalitu života pacientů.

Bylo vyšetřeno patnáct pacientů s osteoartrózou (OA) ve věku 49–65 let; průměrná délka trvání onemocnění byla 5,0 ± 2,3 roku. Povinným kritériem pro zařazení do studie byla přítomnost poškození kolenního kloubu. U 10 pacientů s OA bylo rentgenově diagnostikováno II. stadium a u 5 pacientů III. stadium. Před zahájením studie byla doba vyloučení (washout period) u NSAID alespoň 7 dní. Pacienti s OA dostávali celekoxib v dávce 200 mg/den po dobu 3 měsíců.

Pro zjištění účinnosti terapie u pacientů s osteoartrózou byl hodnocen Lequesneův index, bolest dle VAS a úspěšnost léčby dle pacienta a lékaře. Všichni pacienti s osteoartrózou podstoupili ultrasonografické vyšetření kolenních kloubů před a po léčbě pomocí přístroje SONOLINE Omnia (Siemens) s lineárním senzorem 7,5L70 (frekvence 7,5 MHz) v režimu „ortho“ v podélné a příčné rovině. Během ultrazvuku bylo provedeno vrstvené hodnocení stavu kloubního pouzdra a jeho synoviální membrány, stejně jako synoviální tekutiny, hyalinní chrupavky, kostních epifýz a periartikulárních tkání.

Kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku SF-36.

U pacientů s osteoartrózou se na pozadí léčby celekoxibem snížila závažnost bolesti podle VAS o 54 % a podle Lequesneho indexu o 51 %. Pacienti hodnotili účinnost léčby celekoxibem jako velmi dobrou a dobrou (9 a 6 osob).

Podle analýzy škál SF-36 je dopad onemocnění na emoční stav, fyzické funkce a duševní zdraví pacientů vyjádřen nevýznamně. Byl zaznamenán velký počet pozitivních reakcí na léčbu.

Snášenlivost léčby byla lékařem i pacienty hodnocena jako dobrá a velmi dobrá. U 1 pacienta byla pozorována nevolnost, u 2 pacientů bolest v epigastrické oblasti a pravém podžebří a u 1 pacienta byla snížena zraková ostrost (při vyšetření oftalmologem nebyly zjištěny žádné objektivní změny).

Všechny nežádoucí účinky samy odezněly a nevyžadovaly vysazení ani snížení dávky léku.

U 85 % pacientů s osteoartrózou umožnil navrhovaný léčebný režim úplnou úlevu od bolesti a dříve zaznamenaná synovitida (podle klinického vyšetření a ultrazvuku) nebyla u žádného z pacientů zjištěna.

Pod vlivem komplexní terapie se u pacientů významně zlepšila většina ukazatelů kvality života, zejména denní aktivita a emoční stav.

Dalším zástupcem skupiny koxibů je rofekoxib. Série klinických studií prokázala účinnost rofekoxibu u pacientů s osteoartrózou (v dávce 12,5 mg/den a 25 mg/den), revmatoidní artritidou (25 mg/den) a syndromem bolesti dolní části zad (25 mg/den). Podle dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované srovnávací studie celekoxibu v dávce 200 mg/den (63 pacientů s osteoartrózou kolene) a rofekoxibu v dávce 25 mg/den (59 pacientů s osteoartrózou kolene) nebyly po 6 týdnech léčby zjištěny statisticky významné rozdíly v pozitivní dynamice hlavních kritérií účinnosti mezi celekoxibem a rofekoxibem (p> 0,55), zatímco změny ukazatelů byly významně vyšší než ve skupině s placebem (p

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]