Karcinogeneze: teorie a fáze

Nyní je prokázáno, že rakovina neboli maligní novotvar je onemocnění genetického aparátu buňky, které se vyznačuje dlouhodobými chronickými patologickými procesy, neboli jednodušeji karcinogenezí, jež se v těle vyvíjejí po celá desetiletí. Zastaralé představy o pomíjivosti nádorového procesu ustoupily modernějším teoriím.

Proces transformace normální buňky na buňku nádorovou je způsoben akumulací mutací způsobených poškozením genomu. K výskytu těchto poškození dochází v důsledku endogenních příčin, jako jsou replikační chyby, chemická nestabilita bází DNA a jejich modifikace pod vlivem volných radikálů, a pod vlivem vnějších kauzálních faktorů chemické a fyzikální povahy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorie karcinogeneze

Studium mechanismů transformace nádorových buněk má dlouhou historii. Doposud bylo navrženo mnoho konceptů, které vysvětlují karcinogenezi a mechanismy, kterými se normální buňka transformuje v rakovinnou buňku. Většina těchto teorií má pouze historický význam nebo je součástí univerzální teorie karcinogeneze, kterou v současnosti přijímá většina patologů - teorie onkogenů. Onkogenní teorie karcinogeneze umožnila přiblížit se k pochopení toho, proč různé etiologické faktory v podstatě způsobují jedno onemocnění. Byla to první jednotná teorie původu nádorů, která zahrnovala úspěchy v oblasti chemické, radiační a virové karcinogeneze.

Základní principy onkogenní teorie formulovali na začátku 70. let 20. století R. Huebner a G. Todaro, kteří navrhli, že genetický aparát každé normální buňky obsahuje geny, jejichž předčasná aktivace nebo dysfunkce může způsobit, že se normální buňka stane rakovinnou.

Během posledních deseti let získala onkogenní teorie karcinogeneze a rakoviny svou moderní podobu a lze ji zredukovat na několik základních postulátů:

• onkogeny - geny, které se aktivují v nádorech, což způsobuje zvýšenou proliferaci a reprodukci a potlačuje buněčnou smrt; onkogeny vykazují transformační vlastnosti v transfekčních experimentech;
• nemutované onkogeny působí v klíčových fázích procesů proliferace, diferenciace a programované buněčné smrti a jsou pod kontrolou signálních systémů těla;
• genetické poškození (mutace) v onkogenech vede k uvolnění buňky z vnějších regulačních vlivů, což je základem jejího nekontrolovaného dělení;
• Mutace v jednom onkogenu je téměř vždy kompenzována, takže proces maligní transformace vyžaduje kombinované poruchy v několika onkogenech.

Karcinogeneze má i druhou stránku problému, která se týká mechanismů inhibice maligní transformace a je spojena s funkcí tzv. antionkogenů (supresorových genů), které mají normálně inaktivační účinek na proliferaci a podporují indukci apoptózy. Antionkogeny jsou schopny v transfekčních experimentech způsobit reverzi maligního fenotypu. Téměř každý nádor obsahuje mutace v antionkogenech ve formě delecí i mikromutací a k inaktivačnímu poškození supresorových genů dochází mnohem častěji než k aktivačním mutacím v onkogenech.

Karcinogeneze zahrnuje molekulárně genetické změny, které se skládají ze tří hlavních složek: aktivační mutace v onkogenech, inaktivační mutace v antionkogenech a genetická nestabilita.

Obecně je karcinogeneze na moderní úrovni považována za důsledek narušení normální buněčné homeostázy, projevující se ztrátou kontroly nad reprodukcí a posílením obranných mechanismů buněk proti působení signálů apoptózy, tj. programované buněčné smrti. V důsledku aktivace onkogenů a vypnutí funkce supresorových genů získává rakovinná buňka neobvyklé vlastnosti, projevující se imortalizací (nesmrtelností) a schopností překonat tzv. replikativní stárnutí. Mutační poruchy v rakovinné buňce se týkají skupin genů zodpovědných za kontrolu proliferace, apoptózy, angiogeneze, adheze, transmembránových signálů, reparace DNA a stability genomu.

Jaké jsou fáze karcinogeneze?

Karcinogeneze, tedy vývoj rakoviny, probíhá v několika fázích.

Stádium karcinogeneze I – transformační (iniciační) stádium – je proces přeměny normální buňky na buňku nádorovou (rakovinnou). Transformace je výsledkem interakce normální buňky s transformujícím agens (karcinogenem). Během stádia karcinogeneze I dochází k nevratným poruchám genotypu normální buňky, v důsledku čehož přechází do stavu predisponovaného k transformaci (latentní buňka). Během iniciačního stádia karcinogen nebo jeho aktivní metabolit interaguje s nukleovými kyselinami (DNA a RNA) a proteiny. Poškození buňky může být genetické nebo epigenetické povahy. Genetickými změnami se rozumí jakékoli modifikace v sekvencích DNA nebo v počtu chromozomů. Patří sem poškození nebo reorganizace primární struktury DNA (například genové mutace nebo chromozomální aberace) nebo změny v počtu kopií genů či integritě chromozomů.

Stádium II karcinogeneze je aktivační neboli promoční stádium, jehož podstatou je proliferace transformované buňky, tvorba klonu rakovinných buněk a nádoru. Tato fáze karcinogeneze je na rozdíl od iniciačního stádia reverzibilní, alespoň v rané fázi neoplastického procesu. Během promoce získává iniciovaná buňka fenotypové vlastnosti transformované buňky v důsledku změněné genové exprese (epigenetický mechanismus). Výskyt rakovinné buňky v těle nemusí nutně vést k rozvoji nádorového onemocnění a smrti organismu. Pro indukci nádoru je nezbytná dlouhodobá a relativně nepřetržitá expozice promotoru.

Promotory mají na buňky různé účinky. Ovlivňují stav buněčných membrán, které mají specifické receptory pro promotory, zejména aktivují membránovou proteinkinázu, ovlivňují buněčnou diferenciaci a blokují mezibuněčná spojení.

Rostoucí nádor není zmrazený, stacionární útvar s neměnnými vlastnostmi. V procesu růstu se jeho vlastnosti neustále mění: některé znaky se ztrácejí, jiné se objevují. Tento vývoj vlastností nádoru se nazývá „progrese nádoru“. Progrese je třetí fází růstu nádoru. Čtvrtá fáze je konečným výsledkem nádorového procesu.

Karcinogeneze nejen způsobuje přetrvávající změny v buněčném genotypu, ale má také řadu účinků na úrovni tkání, orgánů a organismu, což v některých případech vytváří podmínky podporující přežití transformované buňky a následný růst a progresi novotvarů. Podle některých vědců tyto stavy vznikají v důsledku hlubokých dysfunkcí neuroendokrinního a imunitního systému. Některé z těchto posunů se mohou lišit v závislosti na charakteristikách karcinogenních látek, což může být způsobeno zejména rozdíly v jejich farmakologických vlastnostech. Nejčastějšími reakcemi na karcinogenezi, nezbytnými pro vznik a rozvoj nádoru, jsou změny hladiny a poměru biogenních aminů v centrálním nervovém systému, zejména v hypotalamu, které ovlivňují mimo jiné hormonálně zprostředkované zvýšení buněčné proliferace, dále poruchy metabolismu sacharidů a lipidů a změny ve funkci různých částí imunitního systému.