Jaterní encefalopatie - patogeneze

Patogeneze jaterní encefalopatie není zcela objasněna. Studie prokázaly dysfunkci několika neurotransmiterových systémů. Jaterní encefalopatie zahrnuje komplexní soubor poruch, z nichž žádná neposkytuje úplné vysvětlení. V důsledku zhoršené jaterní clearance nebo periferního metabolismu mají pacienti s jaterní cirhózou zvýšené hladiny amoniaku, neurotransmiterů a jejich prekurzorů, které ovlivňují mozek.

Jaterní encefalopatii lze pozorovat u řady syndromů. U fulminantního selhání jater (FLF) je tedy encefalopatie kombinována se známkami skutečné hepatektomie. Encefalopatie u jaterní cirhózy je částečně způsobena portosystémovým shuntem, důležitou roli hraje hepatocelulární (parenchymatózní) insuficience a různé provokující faktory. U pacientů s portosystémovým shuntem jsou pozorovány chronické neuropsychiatrické poruchy a mohou se vyvinout ireverzibilní změny v mozku. V takových případech je hepatocelulární insuficience projevena relativně málo.

Různé příznaky jaterní encefalopatie pravděpodobně odrážejí množství a typ produkovaných „toxických“ metabolitů a transmiterů. Kóma při akutním selhání jater je často doprovázena psychomotorickým agitováním a mozkovým edémem; letargie a ospalost charakteristické pro chronickou encefalopatii mohou být doprovázeny poškozením astrocytů.

Ve vývoji jaterní encefalopatie a jaterního kómatu u pacientů s akutními onemocněními a lézemi jater hraje hlavní roli parenchymatózní (hepatocelulární) insuficience (endogenní jaterní encefalopatie a jaterní kóma). U pacientů s jaterní cirhózou může rozhodující roli hrát faktor portokaválního zkratu; zkraty mohou být spontánní, tj. vyvíjející se v průběhu onemocnění, nebo vytvořené v důsledku chirurgické léčby ( portosystémová encefalopatie a kóma). V některých případech je důležitá kombinace nekrózy jaterního parenchymu a portokaválních anastomóz (smíšená jaterní encefalopatie a kóma).

Hlavní patogenetické faktory jaterní encefalopatie a kómatu:

• Ztráta detoxikační funkce jater a vystavení mozku toxickým látkám

Porucha detoxikační funkce jater má zásadní význam pro rozvoj jaterní encefalopatie a jaterního kómatu. Hlavními toxiny jsou amoniak a merkaptany.

Normálně se ve střevě denně vytvoří asi 4 g amoniaku, z toho se 3,5 g vstřebá a krví se dostane do jater. V játrech se asi 80 % amoniaku neutralizuje a přemění na močovinu, jejíž hlavní část se vylučuje močí, a malé množství se vylučuje do střeva. Zbývající amoniak, nepřeměněný na močovinu, se v játrech transformuje na kyselinu glutamovou a poté na glutamin. Ten je krví přenášen do jater a ledvin, kde se hydrolyzuje na amoniak, který se přeměňuje na močovinu nebo se vylučuje močí.

Při hepatocelulární insuficienci (akutní a subakutní masivní nekróza jater) je narušen metabolismus amoniaku, jeho množství v krvi prudce stoupá a projevuje se jeho cerebrotoxický účinek. Při jaterní cirhóze se amoniak dostává do krevního oběhu portokaválními anastomózami, a proto je vyloučen z metabolismu jater a není neutralizován, což vede k rozvoji portosystémové jaterní encefalopatie.

Mechanismus cerebrotoxického účinku amoniaku je následující:

• tvorba a využití ATP mozkovými buňkami se snižuje;
• obsah kyseliny γ-aminomáselné, hlavního neurotransmiteru mozku, klesá;
• koncentrace y-aminobutyrátu, který má neuroinhibiční vlastnosti, v mozku se zvyšuje;
• Amoniak má přímý toxický účinek na mozkové buňky.

Intoxikace amoniakem je nejvýznamnější u portokavální jaterní encefalopatie a kómatu.

Při rozvoji jaterní encefalopatie a jaterního kómatu má velký význam také akumulace dalších cerebrotoxických látek v krvi: aminokyselin obsahujících síru (kyselina taurová, methionin, cystein); produkty oxidace methioninu (methioninsulfon a methioninsulfoxid); produkty metabolismu tryptofanu (indol, indolyl), které vznikají v tlustém střevě; mastné kyseliny s krátkým řetězcem (máselná, kozlíková, kapronová), deriváty kyseliny pyrohroznové.

Existuje názor, že cerebrotoxické látky mohou vznikat i v procesu autolýzy hepatocytů (při endogenním jaterním kómatu). Povaha autolytických jaterních cerebrotoxinů dosud nebyla objasněna.

• Výskyt falešných neurotransmiterů v krvi

Při selhání jater dochází ke zvýšenému katabolismu bílkovin a zvýšenému využití aminokyselin s rozvětveným řetězcem - valinu, leucinu, isoleucinu - jako zdroje energie. Tyto procesy jsou doprovázeny vstupem významného množství aromatických aminokyselin - fenylalaninu, tyrosinu, tryptofanu, do krve, jejichž metabolismus normálně probíhá v játrech.

Poměr valinu + leucinu + isoleucinu / fenylalaninu + tyrosinu + tryptofanu je normálně 3-3,5 a u jaterní encefalopatie klesá v krvi a mozkomíšním moku na 1,5 nebo méně.

Aromatické aminokyseliny jsou prekurzory falešných neurotransmiterů - oktoplazminu, beta-fenylethylaminu, tyraminu. Falešné neurotransmitery soutěží s normálními mozkovými mediátory - norepinefrinem, dopaminem, adrenalinem a vedou k útlumu nervového systému a rozvoji encefalopatie. Podobný účinek vyvolává i produkt metabolismu tryptofanu - serotonin.

• Acidobazická nerovnováha

Při endogenním jaterním kómatu se v důsledku akumulace kyseliny pyrohroznové a mléčné v krvi rozvíjí metabolická acidóza. Za podmínek acidózy se zvyšuje průnik toxických látek do mozkových buněk. Metabolická acidóza vede k hyperventilaci a později se může vyvinout respirační alkalóza, která podporuje průnik amoniaku do mozku.

• Poruchy elektrolytů

Poruchy elektrolytů u jaterní encefalopatie a jaterního kómatu se nejčastěji projevují hypokalémií. Extracelulární nedostatek draslíku vede k odchodu draslíku z buňky a rozvoji extracelulární alkalózy, do buňky vstupují sodné a vodíkové ionty - rozvíjí se intracelulární acidóza. Za podmínek metabolické extracelulární alkalózy amoniak snadno proniká do mozkových buněk a má toxický účinek. Akumulace amoniaku vede k hyperventilaci v důsledku jeho stimulačního účinku na dýchací centrum.

• Hypoxémie a hypoxie orgánů a tkání

Narušení všech typů metabolismu a produkce energie vede k rozvoji hypoxémie a hypoxie orgánů a tkání, především centrálního nervového systému, a přispívá k rozvoji jaterní encefalopatie a kómatu.

• Hypoglykémie

Při masivní nekróze jater je narušena tvorba glukózy v játrech a v krvi cirkuluje velké množství inzulinu (jeho odbourávání v játrech je narušeno). V této souvislosti se rozvíjí hypoglykémie, která přispívá k rozvoji a následnému zhoršení jaterní encefalopatie a kómatu. U jaterní cirhózy doprovázené selháním jater je častěji pozorována hyperglykémie v důsledku hyperprodukce glukagonu a periferní inzulínové rezistence. Zaznamenává se také akumulace kyseliny pyrohroznové, mléčné, citronové a α-ketoglutarové v krvi a mozkomíšním moku, které mají výrazný toxický účinek.

• Syndrom diseminované intravaskulární koagulace

Spouštěcími faktory pro rozvoj DIC syndromu u onemocnění jater jsou: uvolňování tromboplastinu z poškozených jater, střevní endotoxemie, deficit antitrombinu III v důsledku snížení jeho tvorby v játrech; hyperergické poškození cév a poruchy mikrocirkulace.

DIC syndrom přispívá k dalšímu zhoršení funkční kapacity jater a centrálního nervového systému.

• Porucha funkce ledvin

V progresi jaterní encefalopatie a rozvoji jaterního kómatu hraje určitou roli porucha funkce ledvin způsobená intoxikací, DIC syndrom a snížená perfuze v ledvinové kůře.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]