Jak se hemofilie léčí?

Hlavní složkou léčby hemofilie je včasná adekvátní substituční opatření, doplnění hladiny deficitního faktoru v plazmě. V současné době existují tři metody léčby pacientů s hemofilií:

• profylaktický;
• domácí léčba;
• léčba při výskytu krvácení.

Preventivní léčebná metoda pro hemofilii

Jedná se o nejprogresivnější metodu. Jejím cílem je udržet aktivitu deficitního faktoru na úrovni asi 5 % normy, aby se zabránilo krvácení do kloubů. Preventivní léčba začíná ve věku 1–2 let před první hemartrózou nebo bezprostředně po ní. Léčba využívá vysoce čištěné koncentráty koagulačních faktorů (CFC). Léky se podávají 3krát týdně u hemofilie A a 2krát týdně u hemofilie B (protože poločas rozpadu faktoru IX je delší) v dávce 25–40 IU/kg. Délka preventivní léčby se pohybuje od několika měsíců až po celoživotní. Pacienti nemají žádné muskuloskeletální poruchy, jsou plně sociálně adaptovaní a mohou sportovat.

Koncentráty koagulačního faktoru VIII

Příprava	Způsob získání	Inaktivace virů	Aplikace
Hemofilus M.	Imunoafinitní chromatografie s monoklonálními protilátkami proti faktoru VIII	Solvent-detergent + imunoafinitní chromatografie	Hemofilie A, inhibiční hemofilie A
Imunitní	Iontově výměnná chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie A, inhibiční hemofilie A, von Willebrandova choroba
Koeit-DVI	Chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie A, inhibiční hemofilie A
Emoklot DI	Chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie A, inhibiční hemofilie A

Koncentráty koagulačního faktoru IX

Příprava	Způsob získání	Inaktivace virů	Aplikace
Immunin	Iontově výměnná chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie B, inhibiční hemofilie B
Aimafix	Chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie B
Oktan F	Chromatografie	Dvojitý: rozpouštědlo-čistič + tepelný	Hemofilie B, inhibiční hemofilie B

Přístupy k předepisování těchto léků jsou stejné jako u hemofilie A.

Léčba hemofilie doma

Doporučuje se pacientům s méně výrazným hemoragickým syndromem nebo omezeným zásobováním léky. Lék se podává ihned po poranění nebo při sebemenším náznaku počínajícího krvácení. Okamžité podání léku pomáhá zastavit krvácení v raném stádiu, zabraňuje poškození tkáně nebo vzniku masivní hemartrózy s menší spotřebou léků. KFS se používá i pro domácí léčbu.

Léčba hemofilie po krvácení

Tato léčba vyžaduje malé množství léků, ale nezabraňuje masivním intermuskulárním a retroperitoneálním hematomům a krvácení v centrálním nervovém systému. Pacienti trpí progresivní artropatií a jsou sociálně nepřizpůsobiví. Jsou jim předepisovány nepurifikované léky, které neprošly virovou inaktivací: krevní koagulační faktor VIII (kryoprecipitát), FFP, nativní plazmatický koncentrát (NPC).

Volba léčebné metody závisí na formě a závažnosti hemofilie, stejně jako na místě krvácení nebo krvácení.

K léčbě lehké hemofilie s hladinou faktoru nad 10 % a u nositelek hemofilie A s hladinou faktoru VIII pod 50 % se používá desmopresin, který zajišťuje uvolnění faktoru VIII a von Willebrandova faktoru z endoteliálního buněčného depa. Desmopresin se podává intravenózně kapačkou v dávce 0,3 mcg/kg v 50 ml izotonického roztoku chloridu sodného po dobu 15–30 minut. Desmopresin je indikován pro drobné chirurgické zákroky a operace u nositelek. Těžká hemofilie vyžaduje léčbu koncentráty faktoru VIII/IX.

Je známo, že 1 IU faktoru, podaná na 1 kg hmotnosti pacienta, zvyšuje aktivitu faktoru VIII v krevní plazmě o 2 % u hemofilie A a faktoru IX o 1 % u hemofilie B. Dávka faktorů VIII/IX se určuje podle vzorců:

• Dávka pro dítě mladší jednoho roku = tělesná hmotnost x požadovaná hladina faktoru (%);
• Dávka pro dítě po jednom roce = tělesná hmotnost x požadovaná hladina faktoru (%) x 0,5.

Doporučené dávky faktorů VIII/IX se v jednotlivých případech liší. Všechny FSC se podávají intravenózně metodou tryskového proudění.

V počáteční fázi akutní hemartrózy se KFS podává v dávce 10 IU/kg, v pozdní fázi - 20 IU/kg s opakovaným podáváním každých 12 hodin. Požadovaná hladina faktoru je 30-40 %.

Punkce kloubu

Indikace pro punkci kloubu: primární hemartróza; bolestivý syndrom v důsledku masivní hemartrózy; recidivující hemartróza; exacerbace chronické synovitidy.

Po aspiraci krve se do kloubní dutiny obden injektuje hydrokortizon (hydrokortison hemisukcinát) v dávce 50-100 mg a při dlouhodobé léčbě betamethason (diprospan).

Při přítomnosti známek chronické synovitidy v akutním stádiu a recidivující hemartrózy se doporučuje série punkcí 1-3krát týdně, dokud se zánět zcela nezmírní na pozadí denní hemostatické léčby (celkem 4-6 punkcí).

Při absenci dostatečného účinku nebo nemožnosti adekvátní léčby je indikována synovektomie (radioizotopová, artroskopická nebo otevřená). 1-2 dny po operaci jsou pacientům předepsány fyzioterapie a preventivní hemostatická léčba po dobu 3-6 měsíců.

Léčba krvácení do iliopsoas svalu

KFS se podává v dávce 30-40 IU/kg každých 8-12 hodin po dobu 2-3 dnů, za předpokladu dodržování klidu na lůžku a omezené fyzické aktivity.

Léčba krvácení z nosu

Při krvácení z nosu se KFS podává v dávce 10–20 IU/kg každých 8–12 hodin se současnou výplachovou vodou nosní sliznice karbazochromem (adroxonem), transaminem, etamsylátem (dicinonem), 5% kyselinou aminokapronovou a trombinem.

Léčba krvácení z ústní sliznice

Takové krvácení je prodloužené. V místě poranění se často tvoří řídká sraženina, která brání spojení okrajů rány. Po zavedení CFS, rychlostí 20-40 IU/kg každých 8-12 hodin, je třeba sraženinu odstranit a okraje rány spojit. Antifibrinolytika: kyselina aminokapronová, transamin. Fibrinové lepidlo a vychladlá rozmačkaná strava podporují lokální hemostázu.

Sanace ústní dutiny

Před ošetřením zubního kazu postačuje jednorázová intravenózní injekce koncentrátů faktorů nebo v případě hemofilie A krevního koagulačního faktoru VIII (kryoprecipitátu). Kyselina aminokapronová se podává 72–96 hodin před a po zákroku: dětem 5% kyselina aminokapronová intravenózně kapačkou v dávce 100 mg/kg na infuzi, dospělým perorálně až 4–6 g kyseliny aminokapronové denně ve 4 dávkách. Hemostatická léčba začíná před operací a pokračuje 2–3 dny po ní. Lék se podává v dávce 10–15 IU/kg při extrakci řezáků a 20 IU/kg při extrakci velkých stoliček. Dále se používají lokální a systémová antifibrinolytika a fibrinové lepidlo. Doporučuje se přísně šetrná dieta a studené nápoje.

Léčba krvácení do ledvin

Hemostatický účinek se provádí až do úlevy od makrohematurie v dávce 40 IU/kg na podání. Požadovaná hladina faktoru je 40 %. Dále se krátkodobě perorálně podává prednisolon v dávce 1 mg/kg denně s následným rychlým vysazením.

Použití kyseliny aminokapronové u pacientů s krvácením do ledvin je kontraindikováno kvůli riziku glomerulární trombózy ledvin.

Gastrointestinální krvácení

V případě gastrointestinálního krvácení je indikováno endoskopické vyšetření k objasnění příčiny a zdroje krvácení. Požadovaná hladina faktoru je 60-80 %. Nezbytné je aktivní užívání inhibitorů fibrinolýzy a také léčba obecně uznávaná pro erozivní a ulcerózní onemocnění žaludku a střev.

Život ohrožující krvácení, včetně krvácení do mozku, a rozsáhlé chirurgické zákroky vyžadují podávání CFS v dávce 50-100 IU/kg 1-2krát denně, dokud nejsou příznaky krvácení zastaveny, a následnou udržovací léčbu menšími dávkami, dokud se rána nezahojí. Kontinuální infuze CFS v dávce 2 IU/kg za hodinu zajišťuje jejich konstantní hladinu alespoň 50 % normy. Dále je indikováno použití inhibitorů fibrinolýzy. Následně se po dobu 6 měsíců provádí hemostatická léčba dle preventivního léčebného režimu.

Při absenci CFS se používá krevní koagulační faktor VIII (kryoprecipitát), FFP a KNP (obsahují faktor IX).

Průměrná aktivita 1 dávky krevního koagulačního faktoru VIII (kryoprecipitátu) je 75 IU. Léčivo udržuje hladinu faktoru VIII v rozmezí 20-40 %, což je dostatečné pro chirurgické zákroky. Podává se pomalu, intravenózně tryskovou injekcí, v dávce 30-40 jednotek/kg po 8, 12, 24 hodinách, v závislosti na požadované úrovni a typu krvácení. 1 jednotka/kg léčiva zvyšuje hladinu faktoru o 1 %.

Pokud není možné léčit pacienty s hemofilií B koncentrátem faktoru IX, používá se KNP v dávce 20–30 ml/kg denně ve 2 dávkách, dokud se stav nestabilizuje, a pokud to není možné, používá se FFP. 1 dávka FFP/KNP obsahuje v průměru 50–100 IU faktoru IX. FFP/KNP se podává v poměru 1 dávka na 10 kg hmotnosti pacienta.

Objektivní omezení použití krevního koagulačního faktoru VIII (kryoprecipitátu), FFP a KNP:

• nestandardizace a nevýznamný hemostatický účinek (vedou k artropatii s omezeným pohybem od dětství a později k časné invaliditě);
• nízká purifikace léčiv a nedostatek antivirové inaktivace (proto 50-60 % pacientů s hemofilií má pozitivní markery pro hepatitidu C, 7 % jsou trvalými nositeli viru hepatitidy B);
• vysoká četnost alergických a transfuzních reakcí;
• riziko přetížení krevního oběhu v důsledku podání velkých objemů těchto látek s minimální koncentrací koagulačních faktorů v nich;
• imunosuprese;
• nízká kvalita života pacientů.

Inhibiční forma hemofilie

Výskyt cirkulujících antikoagulačních inhibitorů patřících do třídy imunoglobulinů G u pacientů s hemofilií komplikuje průběh onemocnění. Četnost inhibitorní formy hemofilie se pohybuje od 7 do 12 % a u velmi těžké hemofilie až do 35 %. Inhibitor se nejčastěji objevuje u dětí ve věku 7–10 let, ale lze jej detekovat v jakémkoli věku. Výskyt inhibitoru faktorů VIII/IX zhoršuje prognózu onemocnění: krvácení se stává intenzivním, kombinovaným, rozvíjí se těžká artropatie, která vede k časné invaliditě. Doba cirkulace inhibitoru se pohybuje od několika měsíců do několika let. Stanovení možného inhibitoru je povinné u každého pacienta, a to jak před zahájením léčby, tak i během ní, zejména při absenci účinku substituční terapie.

Přítomnost inhibitoru v krvi se potvrzuje Bethesdovým testem. Naměřená hodnota je Bethesdova jednotka (BE). Čím vyšší je koncentrace inhibitoru v krvi, tím větší je počet Bethesdových jednotek (nebo vyšší je Bethesdův titr). Nízký titr inhibitoru se považuje za méně než 10 U/ml, průměrný - od 10 do 50 U/ml, vysoký - více než 50 U/ml.

Léčba pacientů s inhibitorními formami hemofilie I.

Zvýšené účinnosti léčby u pacientů s nízkými titry inhibitorů se dosahuje použitím vysokých dávek koncentrátů faktorů. Dávka se volí empiricky tak, aby došlo k úplné neutralizaci inhibitoru, a poté se koncentrace faktoru VIII v krvi pacienta udržuje na dané úrovni po požadovanou dobu.

Při život ohrožujícím krvácení nebo pokud je nutný chirurgický zákrok, se obvykle používají přípravky s prasečím faktorem VIII (Hyate-O), aktivovaným protrombinovým komplexem: antiinhibiční koagulační komplex (Feiba Team 4 Immuno) a (Autoplex), eptakog alfa [aktivovaný] (NovoSeven). Prasečí koagulační faktor se používá při vysokém titru inhibitorů v krvi (od 10 do 50 BE a vyšším). U 40 % pacientů se inhibitor prasečího faktoru VIII objeví po 1–2 týdnech léčby. Léčba se zahajuje dávkou 100 IU/kg (2–3krát denně po dobu 5–7 dnů), která se v případě potřeby zvyšuje. Premedikace hydrokortizonem je nutná k prevenci alergických reakcí a trombocytopenie.

Koncentráty protrombinového komplexu (PCC) a koncentráty aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) zajišťují hemostázu obcházením faktoru VIII/IX. Obsahují aktivované faktory VII a X, což významně zvyšuje účinnost léčby. Antiinhibiční koagulační komplex (Feiba Tim 4 Immuno) se podává v dávce 40-50 IU/kg (maximální jednotlivá dávka - 100 jednotek/kg) každých 8-12 hodin.

Eptacog alfa [aktivovaný] (NovoSeven) tvoří komplex s tkáňovým faktorem a aktivuje faktory IX nebo X. Léčivo se podává každé 2 hodiny. Dávky od 50 mcg/kg (pro titr inhibitoru nižší než 10 VE/ml) a 100 mcg/kg (pro titr 10-50 VE/ml) do 200 mcg/kg (pro titr vyšší než 100 VE/ml). V kombinaci s ním se předepisují antifibrinolytika, stejně jako s antiinhibiční koagulačním komplexem (Feiba Team 4 Immuno). Překročení dávek antiinhibiční koagulačního komplexu (Feiba Team 4 Immuno) a eptakogu alfa [aktivovaného] (NovoSeven) vede k trombotickým vedlejším účinkům.

V komplexní léčbě inhibitorních forem hemofilie lze použít plazmaferézu. Po odstranění inhibitoru se pacientovi podává 10 000–15 000 IU koncentrátu koagulačního faktoru VIII. Používají se různé typy imunosupresí: kortikosteroidy, imunosupresiva.

Vývoj imunologické tolerance podle Bonnského protokolu

V prvním období se podává krevní koagulační faktor VIII v dávce 100 IU/kg a antiinhibiční koagulační komplex (Feiba Tim 4 Immuno) v dávce 40-60 IU/kg 2krát denně, dokud se inhibitor nesníží na 1 IU/ml.

Ve druhém období se podává krevní koagulační faktor VIII v dávce 150 IU/kg 2krát denně, dokud inhibitor zcela nevymizí. Následně se většina pacientů vrací k profylaktické léčbě.

Vysoké dávky léčebného postupu podle protokolu z Malmö

Léčba je předepsána pacientům s titrem inhibitoru vyšším než 10 VE/kg. Extrakorporální absorpce protilátek se provádí za současného podávání cyklofosfamidu (cyklofosfamidu) (12-15 mg/kg intravenózně během prvních dvou dnů a poté se od 3. do 10. dne podává perorálně 2-3 mg/kg). Počáteční dávka koagulačního faktoru VIII se vypočítá tak, aby se inhibitor zbývající v oběhu zcela neutralizoval a hladina koagulačního faktoru VIII se zvýšila o více než 40 %. Poté se koagulační faktor VIII podává znovu 2-3krát denně tak, aby jeho hladina v krvi zůstala v rozmezí 30-80 %. Kromě toho se pacientovi ihned po prvním použití koagulačního faktoru VIII intravenózně podává normální lidský imunoglobulin G v dávce 2,5-5 g během prvního dne nebo 0,4 g/kg denně po dobu 5 dnů.

Léčba středními dávkami přípravků faktoru VIII zahrnuje jejich denní podávání v dávce 50 IU/kg.

Použití nízkých dávek krevního koagulačního faktoru VIII zahrnuje jeho počáteční podání ve vysoké dávce k neutralizaci inhibitoru. Následně se faktor podává v dávce 25 IU/kg každých 12 hodin po dobu 1-2 týdnů denně, poté obden. Protokol se používá při život ohrožujícím krvácení a chirurgických zákrocích.

Komplikace substituční léčby

Výskyt inhibitoru faktorů deficitu v krvi, rozvoj trombocytopenie, hemolytické anémie a sekundárního revmatoidního syndromu. Mezi komplikace patří také infekce viry hepatitidy B a C, HIV, parvavirem B 19 a cytomegalovirem.

Praktická doporučení pro pacienty s hemofilií

• Pacienti a jejich rodinní příslušníci by měli dostávat specializovanou lékařskou péči v centrech pro léčbu hemofilie, kde jsou proškoleni v dovednostech v intravenózní injekci a základech substituční terapie.
• Výchova dětí probíhá běžně, rozdíl je jen v tom, že od raného dětství je nutné se vyvarovat úrazů (dávat kolem postýlky polštáře, nedávat hračky s ostrými rohy atd.).
• Povoleny jsou pouze bezkontaktní sporty, jako je plavání.
• Pravidelně se provádí preventivní zubní hygiena.
• Pacienti jsou očkováni proti virové hepatitidě B a A.
• Chirurgické zákroky, extrakce zubů, profylaktické očkování a jakékoli intramuskulární injekce se provádějí pouze po adekvátní substituční léčbě.
• NSAID lze užívat pouze za přísných indikací, pouze v případě hemofilní artropatie a exacerbace chronické synovitidy. Je nutné se vyhnout užívání antiagregačních látek a antikoagulancií.
• Před chirurgickými zákroky a pokud je léčba neúčinná, jsou pacienti vyšetřeni na přítomnost inhibitoru faktorů VIII nebo IX.
• Dvakrát ročně jsou pacienti testováni na markery virové hepatitidy B a C a HIV a provádí se biochemický krevní test s testy jaterních funkcí.
• Jednou ročně pacienti podstupují lékařskou prohlídku.
• Registrují dětské postižení.

Odhadovaná roční potřeba jednoho pacienta s hemofilií pro deficit faktoru srážení krve se považuje za 30 000 IU. Je také možné vypočítat potřebu antihemofilních léků v závislosti na velikosti populace: 2 IU faktoru na obyvatele za rok nebo 8 500 dávek faktoru VIII (kryoprecipitátu) pro srážení krve na 1 milion obyvatel za rok.

Komplikace hemostatické terapie a jejich prevence hemofilie. U pacientů s těžkou hemofilií se při opakovaných infuzích koncentrátů faktoru VIII mohou proti němu tvořit neutralizační protilátky (detekovány v 10–20 % případů), což se projevuje nízkou aktivitou faktoru VIII v krvi, a to i přes jeho substituci velkými dávkami. Podobné inhibiční faktory se mohou tvořit proti koagulačnímu faktoru IX u těžké hemofilie B.

U pacientů, u kterých substituční terapie nevyvolává hemostatický účinek a hladina podávaného faktoru v krvi zůstává i nadále nízká, je třeba předpokládat přítomnost inhibitorů. Titr inhibitoru v krvi se nepřímo stanoví na základě výpočtu, že 1 jednotka/kg inhibitoru neutralizuje 1 % koagulačního faktoru. Diagnóza inhibitorní formy hemofilie se potvrdí, pokud nedojde ke zkrácení doby rekalcifikace plazmy pacienta, ke které byla přidána plazma zdravého člověka.

K prevenci inhibičních forem hemofilie se používají různé léčebné režimy: vysokodávková terapie koncentráty faktoru VIII v kombinaci s imunosupresí, použití středních nebo nízkých dávek.

Riziko infekce pacienta hepatitidou B nebo HIV. Nejbezpečnější jsou purifikované monoklonální rekombinantní koncentráty faktoru VIII; nejnebezpečnější je kryoprecipitát, který se připravuje ze směsi plazmy stovek (až 2000) dárců. Následující příznaky jsou typické pro AIDS u dětí: hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, úbytek hmotnosti, horečka; nevysvětlitelná intersticiální pneumonie; přetrvávající bakteriální infekce (otitida, meningitida, sepse); pneumocystis, méně často cytomegalovirová infekce, toxoplazmóza, kandidóza; nevysvětlitelné progresivní neurologické příznaky; autoimunitní trombocytopenie, neutropenie, anémie.

Imunokomplexní a autoimunitní komplikace. Při dlouhodobé substituční terapii antihemofilními léky ve velkých dávkách je možný rozvoj revmatoidní artritidy, glomerulonefritidy, amyloidózy a dalších patoimunitních onemocnění.

Izoimunitní komplikace. Riziko hemolýzy nastává, pokud je pacientům s hemofilií s krevními skupinami A(II), B(III), AB(IV) podáván kryoprecipitát získaný z plazmy stovek dárců.

Indikace k urgentní hospitalizaci: krvácení z ústní dutiny (kousání jazyka, natržení uzdičky, extrakce zubu); hematomy v oblasti hlavy, krku, ústní dutiny; bolest hlavy spojená s traumatem a časem se zhoršující; velké hematomy kolene a dalších velkých kloubů; podezření na retroperitoneální hematomy; gastrointestinální krvácení.

Prevence krvácení u pacientů s hemofilií: včasné podávání adekvátní substituční hemostatické terapie; prevence úrazů při zajištění dostatečné fyzické aktivity; prevence infekčních onemocnění; podávání léků perorálně nebo intravenózně; intramuskulární injekce jsou vyloučeny (subkutánní injekce do 2 ml jsou přijatelné); podávání gama globulinu pod ochranou antihemofilního globulinu; vyloučení kyseliny acetylsalicylové; náhrada paracetamolem; zubní sanace a posílení dásní.

Prognóza hemofilie je nepříznivá v případě krvácení do míchy nebo ledvin s ucpáním močových cest a rozvojem akutního selhání ledvin a sporná v případě krvácení do mozku.

Rozsah rehabilitace: kompletní strava obohacená o vitamíny; režim s rozumným omezením fyzické aktivity; prevence úrazů; osvobození od tělesné výchovy a pracovních hodin; sanace ložisek chronické infekce a včasná sanitace zubů; vyloučení očkování a užívání kyseliny acetylsalicylové; v případě hemartrózy - chirurgická a fyzioterapeutická léčba; terapeutický tělocvik, masáže a všechny druhy hardwarové rehabilitace; školení rodičů v technice nouzového intravenózního podávání hemostatických léků v případě úrazů a vzniku hemoragického syndromu; lázeňská léčba; optimalizace kvality života, rodinná psychoterapie a kariérní poradenství.

Ambulantní pozorování. Provádí společně hematolog specializovaného centra a místní pediatr. Dítě je z důvodu rizika úrazu osvobozeno od očkování a hodin tělesné výchovy ve škole. Zároveň je pacientovi s hemofilií indikována fyzická aktivita, protože zvyšuje hladinu faktoru VIII. Výživa nemocného dítěte se neliší od výživy zdravých dětí. Z léčivých bylin jsou indikovány odvary z oregana a zajíce omamného (lagochilus). Při nachlazení by se neměl předepisovat aspirin ani indomethacin (upřednostňuje se paracetamol). Baňkování je kontraindikováno, protože může vyvolat vznik plicního krvácení.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]