Jak se léčí juvenilní ankylozující spondylitida?

Nefarmakologické metody léčby juvenilní ankylozující spondylitidy

Při léčbě juvenilní ankylozující spondylitidy je třeba klást zvláštní důraz na výuku racionálního režimu pacienta, rozvoj správného funkčního stereotypu a pečlivě vyvinutý soubor terapeutických cvičení (LFK) zaměřených na omezení statické zátěže, udržení správného držení těla a udržení dostatečného rozsahu pohybu v kloubech a páteři. Je důležité pacienta povzbuzovat k provádění denních fyzických cvičení, aby se zabránilo progresivní kyfóze. Intenzivní ERT a zejména balneologické procedury, které často vyvolávají exacerbace, by měly být používány s opatrností u pacientů s JIA, kteří mají aktivní (nebo subakutní) projevy periferní artritidy a/nebo entezitidy. Magnetolaserová terapie může být poměrně široce použita, zejména při léčbě koxitidy, stejně jako elektroforéza s 5% chloridem lithným, hyaluronidázou (lidázou) a dalšími antifibrotickými látkami.

Léčba juvenilní ankylozující spondylitidy léky

Cíle léčby juvenilní ankylozující spondylitidy:

• potlačení zánětlivé a imunologické aktivity procesu;
• úleva od systémových projevů a kloubního syndromu;
• udržování funkční kapacity kloubů;
• prevence nebo zpomalení destrukce kloubů a invalidity pacienta;
• dosažení remise;
• zlepšení kvality života pacientů;
• minimalizace vedlejších účinků léčby.

Terapeutická taktika pro juvenilní ankylozující spondylitidu se v zásadě příliš neliší od taktiky pro ankylozující spondylitidu u dospělých. Záleží především na spektru klinických projevů onemocnění v té či oné fázi.

Nesteroidní protizánětlivé léky

NSAID jsou nepostradatelné při léčbě juvenilní ankylozující spondylitidy jako symptomatické látky, které mohou snížit a dokonce zcela zmírnit projevy bolesti a zánětu v kloubech.

Seznam NSAID schválených pro použití v pediatrické praxi je velmi omezený, zejména u dětí předškolního věku, pro které jsou drtivá většina NSAID léky „off-label“.

Vzhledem k široké škále nežádoucích účinků vyvolaných NSAID by měla být dána přednost nové třídě nesteroidních sloučenin, tzv. selektivním inhibitorům COX-2. Z léků této třídy lze prakticky bez věkového omezení používat pouze nimesulid; dětem se předepisuje v dávce 5 mg/kg denně. Meloxicam je schválen k použití pouze u dětí starších 12 let v dávce 0,15-0,25 mg/kg denně.

Tyto látky jsou méně toxické pro gastrointestinální trakt a ledviny s dobrou protizánětlivou aktivitou.

Nimesulid, který má navíc antihistaminické a antibradykininové účinky, slouží jako lék volby pro pacienty se souběžnými alergickými onemocněními a bronchiálním astmatem a je také považován za patogeneticky nejvíce ověřený lék, protože je derivátem sulfonanilidu příbuzného sulfasalazinu. U pacientů s vysokou aktivitou onemocnění je možná postupná akumulace protizánětlivého potenciálu selektivních inhibitorů COX-2 po dobu 2-3 týdnů, tj. výrazný protizánětlivý účinek léků se nemusí dostavit tak rychle jako při použití indomethacinu nebo vysokých dávek diklofenaku. Po dosažení terapeutického účinku je však protizánětlivý účinek tohoto léku téměř identický s účinností diklofenaku. Je třeba zdůraznit, že u některých pacientů s vysoce aktivní juvenilní ankylozující spondylitidou, stejně jako u dospělých s ankylozující spondylitidou, dochází k selektivní účinnosti indomethacinu s nedostatečnou odpovědí na jakékoli jiné NSAID. Tito pacienti jsou nuceni užívat indomethacin, a to i přes nejvyšší frekvenci nežádoucích účinků, které způsobuje, mezi všemi NSAID.

Indomethacin se dětem předepisuje v dávce 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Diklofenak se také používá v podobném dávkování (2,5–3 mg/kg). S úspěchem lze použít naproxen v dávce 10–15 mg/kg (krátkodobě k potlačení aktivity – 20 mg/kg) nebo piroxicam (0,3–0,6 mg/kg u dětí starších 12 let), aniž bychom však měli zapomínat na jeho vysokou gastrointestinální toxicitu. Jiná NSAID jsou u JIA zpravidla neúčinná.

Obecná doporučení pro délku užívání NSAID u JIA se zaměřují na udržení známek aktivity onemocnění, především kloubního syndromu. Po úlevě od známek aktivity by léčba NSAID měla pokračovat po dobu 1,5–2 měsíců.

Základní protizánětlivá léčba juvenilní ankylozující spondylitidy

Indikacemi pro použití chorobu modifikujících (základních) léků je přetrvávající aktivita onemocnění s periferní artritidou, entezitidou a uveitidou. Je vhodné a patogeneticky odůvodněné používat sulfasalazin jako základní lék v dávce 30-50 mg/kg denně (celkem ne více než 2 g denně).

Aby se zabránilo závažným nežádoucím účinkům, které se mohou vyskytnout u malé části pacientů s individuálními metabolickými charakteristikami (typ s pomalou acetylací), dosahuje se plné denní terapeutické dávky postupně, během 1,5–3 týdnů, počínaje dávkou 0,25 g/den pod kontrolou celkového stavu a analýzy periferní krve. U pacientů s IgA nefropatií je třeba se vyhnout podávání sulfasalazinu, protože může zhoršit závažnost močového syndromu.

^{V posledních letech se jako základní lék na juvenilní ankylozující spondylitidu používá methotrexát v dávce 10 mg/m2} týdně a u některých pacientů je opodstatněné použití kombinace sulfasalazinu a methotrexátu. Methotrexát se předepisuje perorálně nebo intramuskulárně (subkutánně) v pevně stanovený den v týdnu, přičemž parenterální cesta podání se vyznačuje lepší snášenlivostí a vyšší účinností díky lepší biologické dostupnosti ve srovnání s perorální cestou podání. Methotrexát se předepisuje v případech přetrvávající klinické a laboratorní aktivity rezistentní na léčbu, zejména v kombinaci s erozivní artrózou malých kloubů nohou, recidivující uveitidou a u pacientů s IgA nefropatií. Kyselina listová se také používá ke zlepšení snášenlivosti methotrexátu. V den jejího podání je vhodné NSAID (zejména diklofenak) vysadit nebo snížit dávku.

U významné části pacientů s juvenilní ankylozující spondylitidou se základní léčba nepoužívá buď kvůli špatné toleranci sulfasalazinu a nemožnosti užívání methotrexátu (například při souběžných ložiskách infekce, častých virových onemocněních, erozivní gastroduodenitidě), nebo kvůli nedostatku klinických indikací pro předepisování základních léků. Naše zkušenosti, v souladu s názorem většiny ostatních výzkumníků, ukazují, že základní léky jsou neúčinné u izolovaných spinálních lézí (tzv. centrální forma juvenilní ankylozující spondylitidy).

Glukokortikoidní léčba juvenilní ankylozující spondylitidy

Někdy je nutné předepsat kortikosteroidy v dávce 0,2-0,5 mg/kg denně jako ekvivalent vysokých dávek NSAID. Použití kortikosteroidů je odůvodněné u pacientů s dlouhodobě přetrvávající vysokou aktivitou onemocnění s výraznými stabilními posuny v parametrech humorální imunity, stejně jako při rozvoji systémových projevů, jako je nefropatie nebo uveitida asociovaná s IgA, za předpokladu, že použití NSAID v adekvátních dávkách je neúčinné. U pacientů s převládajícími příznaky axiálního skeletálního poškození, zejména se silnou zánětlivou bolestí a ztuhlostí páteře, snížením respirační exkurze, je účinná třídenní pulzní terapie methylprednisolonem 15 mg/kg (jak v jednorázové kúře, tak i programově, například čtvrtletně).

Velký význam má provádění intraartikulárních injekcí, stejně jako podávání kortikosteroidů do míst nejvýraznější entezitidy a tenosynovitidy. Pro intraartikulární injekce se používají kortikosteroidy s prodlouženým uvolňováním: betamethasonové přípravky, triamcinolon a méně často methylprednisolon. V evropských zemích a Severní Americe se v pediatrické praxi pro intraartikulární injekce používá téměř výhradně triamcinolon-hexacetonid, který v kontrolovaných studiích opakovaně prokázal svou výhodu oproti jiným lékům.

Léčba juvenilní ankylozující spondylitidy anticytokiny

Neustálé hledání účinných prostředků patogenetické léčby revmatických onemocnění vedlo v posledních letech k zavedení anticytokinových léků do klinické praxe, především blokátorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-a). Infliximab, což je monoklonální protilátka proti TNF-a, a etanercept (rozpustný receptor TNF-a). Tyto léky byly úspěšně použity v nejzávažnějších případech seronegativní spondyloartrózy u dospělých; léky jsou velmi účinné u vysoce aktivní spondyloartrózy u dětí. Možnost aktivního užívání těchto léků je omezena věkovým omezením, protože nejsou registrovány pro použití u dětí a lze je předepisovat pouze ve zvláštních klinických situacích k překonání refrakternosti na léky při absenci kontraindikací (ložiska chronické infekce, tuberkulózní infekce, riziko novotvarů atd.). Dlouholeté zkušenosti s užíváním infliximabu u spondyloartritid u dospělých prokázaly možnost stabilního poklesu aktivity onemocnění a zlepšení prognózy. Infliximab se podává v průměrné dávce 5 mg/kg intravenózně kapačkou v intervalech 2 týdnů, 4 týdnů (mezi druhou a třetí infuzí) a poté každých 8 týdnů. Kontraindikací pro použití infliximabu jsou neléčená infekční ložiska, zejména tuberkulózní infekce.

Použití racionálních léčebných režimů u pacientů s juvenilní ankylozující spondylitidou, jejich včasná korekce v případě neúčinnosti nebo objevení se nových symptomů umožňuje dosáhnout kontroly nad aktivitou patologického procesu u naprosté většiny pacientů a významně zlepšit prognózu.

Hodnocení účinnosti léčby juvenilní ankylozující spondylitidy

V klinické praxi jsou kritérii účinnosti léčby snížení frekvence a závažnosti relapsů periferní artritidy a entezitidy, snížení laboratorní aktivity a zlepšení funkční kapacity dosažené v důsledku užívání léků. Účinek užívání NSAID, kortikosteroidů (perorálních a intraartikulárních) a biologických látek se dostaví v krátké době - obvykle během prvních několika dnů. Naproti tomu účinek základních léků modifikující onemocnění lze očekávat nejdříve po 2-3 měsících užívání s postupným zvyšováním účinnosti s akumulací léku během dlouhodobého užívání.

Ve vědeckém výzkumu a klinických studiích se k hodnocení účinnosti léčby používají speciální metody. U dospělých s AS se používá kombinovaný index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), který na základě dotazníku pacienta s využitím 100mm vizuální analogové stupnice BASDAI hodnotí pět klinických ukazatelů: bolest páteře, bolest kloubů, trvání a závažnost bolesti páteře, únava a stupeň diskomfortu, který se vyskytuje při palpaci jakýchkoli oblastí. Index BASDAI se k hodnocení účinnosti léčby u dětí nepoužívá z důvodu nedostatku validace, stejně jako speciálních verzí dotazníků. V pediatrické praxi lze k tomuto účelu u JIA použít metodu vyvinutou v posledních letech pro JIA. Podle této metody se hodnotí šest ukazatelů:

• počet „aktivních“ kloubů (v úvahu je bráno 75 kloubů);
• počet kloubů s omezenou funkcí ( v úvahu je bráno 75 kloubů);
• ESR a/nebo C-reaktivní protein;
• celkové posouzení aktivity onemocnění dle lékaře (VAS);
• posouzení celkové pohody dle pacienta nebo jeho rodičů (VAS);
• posouzení funkční kapacity pomocí dotazníku pro posouzení zdraví dětí (CHAQ).

Dynamika uvedených ukazatelů během léčebného procesu dává důvod k posouzení stupně účinnosti: 30% zlepšení ukazatelů umožňuje považovat efekt za mírně pozitivní, 50% za dobrý a 70% za velmi dobrý.

Komplikace a vedlejší účinky léčby juvenilní ankylozující spondylitidy

Rozsah nežádoucích účinků léčby léky se liší a závisí na farmakologické skupině a také na konkrétním použitém léku.

Spektrum nežádoucích účinků NSAID zahrnuje následující, seřazené podle priority:

• gastropatie ve formě dyspepsie a/nebo rozvoj poškození sliznice horní části gastrointestinálního traktu vyvolaného NSAID, nejcharakterističtější pro indomethacin, kyselinu acetylsalicylovou, piroxicam, diklofenak;
• hepatotoxicita, která je možná při užívání jakýchkoli NSAID, nejčastěji diklofenaku;
• nefrotoxicita, ke které dochází při užívání jakýchkoli NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2;
• myelotoxicita charakteristická pro fenylbutazon, indomethacin;
• nežádoucí účinky centrálního nervového systému pozorované při užívání kyseliny ascetylsalicylové, indomethacinu a někdy ibuprofenu;
• zvýšená chondrodestrukce, charakteristická pro indomethacin.

Nejvýznamnějšími vedlejšími účinky sulfasalazinu a methotrexátu jsou potenciální hepatotoxicita a také idiosynkratické vedlejší účinky charakteristické pro celou skupinu antimetabolitů, které závisí na individuálních charakteristikách konkrétního pacienta. Při užívání methotrexátu se vyskytují dyspeptické reakce, jejichž frekvence se zvyšuje s prodlužující se dobou podávání léku.

Používání biologických látek, zejména moderních blokátorů TNF-a, je spojeno s vysokým rizikem vzniku oportunních infekcí a také s hypotetickým rizikem zvýšení výskytu novotvarů.

Přísné dodržování doporučení ohledně indikací a dávkování léků, stejně jako sledování nežádoucích účinků, pomáhá předcházet vzniku komplikací a významné části nežádoucích účinků.

Chyby a neoprávněná jmenování

Nejčastější chyby v léčbě juvenilní ankylozující spondylitidy se týkají neodůvodněného předepisování glukokortikosteroidů s rozvojem exogenního hyperkorticismu (nejčastěji v situacích, kdy je diagnóza mylně interpretována jako juvenilní revmatoidní artritida). Někdy jsou bazické léky neoprávněně používány v případě nadměrné diagnózy spondyloartrózy u pacientů s periferní artritidou a nerevmatickou patologií páteře. Izolované poškození axiálního skeletu u spolehlivé juvenilní ankylozující spondylitidy také není dostatečným základem pro bazickou léčbu, protože hlavním bodem aplikace patogenetického účinku těchto léků je periferní artritida a entezitida. Závažné následky může mít použití aktivní fyzioterapie a balneoterapie u pacientů s „aktivním“ syndromem periferních kloubů a entezitidou. Podcenění komorbidit před zahájením imunosupresivní léčby methotrexátem a biologickými látkami může vést k potenciálně nebezpečným komplikacím.

Chirurgické metody léčby juvenilní ankylozující spondylitidy

Podle obecně přijímaného názoru určuje juvenilní nástup spondyloartrózy nepříznivou prognózu z hlediska destruktivního poškození kloubů, zejména kyčelních. V tomto ohledu 20–25 % pacientů s juvenilní ankylozující spondylitidou v dospělosti vyžaduje endoprotézu velkých kloubů.

U dětských pacientů s fixními kontrakturami kyčelních kloubů lze s úspěchem aplikovat nízkotraumatické chirurgické léčebné metody - myoadduktofasciotomii, použití distrakčního systému, což zlepšuje funkci a oddaluje dobu endoprotézy.

Předpověď

Prognóza pro život a dlouhodobé zachování funkční kapacity je obecně příznivá. V případě dlouhodobé juvenilní ankylozující spondylitidy může být zpravidla již v dospělosti příčinou postižení destrukce kyčelních kloubů vyžadující endoprotézu nebo ankylóza meziobratlových kloubů krční páteře. Poškození očí má zřídka nepříznivý průběh; aortitida zhoršuje prognózu a může být příčinou úmrtí, ke kterému dochází extrémně zřídka. Úmrtnost u juvenilní ankylozující spondylitidy je ovlivněna amyloidózou, v tomto ohledu je obzvláště důležitá včasná a adekvátní léčba aktivního zánětlivého procesu.

Možné cesty vývoje juvenilní ankylozující spondylitidy a její prognóza by měly být zohledněny dětským revmatologem v rámci profesní orientace a sociální rehabilitace dospívajících. Je vhodné diskutovat o problému genetického podkladu onemocnění se staršími pacienty a jejich rodiči jako rizikovém faktoru pro budoucí potomstvo. Podle literatury není riziko, že otec s heterozygotním HLA-B27 genem předá onemocnění svému synovi, vyšší než 5 %, a u dcery ještě menší. Systematické dlouhodobé lékařské sledování s kontrolou laboratorních parametrů a včasná korekce léčby může významně snížit riziko komplikací juvenilní ankylozující spondylitidy a zlepšit prognózu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]