Nádory ze zárodečných buněk

Nádory zárodečných buněk jsou novotvary, které se vyvíjejí z primárních zárodečných buněk lidského embrya, ze kterých se normálně tvoří spermie a vajíčka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie

Nádory zárodečných buněk jsou považovány za vzácné: tvoří 3 % všech registrovaných maligních nádorů v dětství. Zároveň v prvním roce života tvoří teratomy a teratoblastomy 20 % všech registrovaných novotvarů. Jejich frekvence je 1 případ na 26 000–34 000 porodů. Druhý vrchol výskytu je pozorován u dospívajících ve věku 15–19 let.

V důsledku migrace zárodečných buněk se nádory zárodečných buněk vyvíjejí nejen v pohlavních žlázách, ale i v dalších orgánech a tkáních plodu a dítěte.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Frekvence nádorů zárodečných buněk různých lokalizací

• Sakrokokcygeální oblast - 42
• Mediastinum - 7
• Retroperitoneální prostor - 4
• Varle - 9
• Vaječník - 24
• Oblast šišinky mozkové - 6
• Ostatní oblasti - 6

Tento článek pojednává pouze o extrakraniálních nádorech zárodečných buněk.

Histogeneze nádorů zárodečných buněk

Nádory zárodečných buněk se vyvíjejí z pluripotentních zárodečných buněk. Vznikají v endodermu žloutkového váčku a odtud normálně migrují podél zadního střeva směrem k urogenitálnímu hřebenu na zadní břišní stěně, kde se stávají součástí vyvíjejících se pohlavních žláz. V závislosti na tom, kde se na migrační dráze zastaví, mohou embryonální zárodečné buňky vést k růstu nádoru v jedné či druhé oblasti podél středové linie těla. Nádory zárodečných buněk se proto nacházejí v různých částech těla; mohou mít gonadální i extragonadální lokalizaci.

Vzhledem k tomu, že během embryogeneze přetrvávají zárodečné buňky v kaudální části urogenitálního hřebene déle ve srovnání s hlavou, teratomy a teratoblastomy se častěji nacházejí v pánevní oblasti, sakrokokcygeální oblasti, retroperitoneálním prostoru než v mediastinu, v oblasti krku a intrakraniální oblasti.

Nádory zárodečných buněk vznikají z plurilotentní zárodečné buňky, a proto mohou sestávat z derivátů všech tří zárodečných vrstev. V důsledku toho mohou obsahovat tkáně, které nejsou typické pro anatomické místo, ve kterém nádor vzniká.

Typ nádoru, který se vyvine, závisí na migrační cestě a stupni zralosti ektopických buněk.

Histologická klasifikace

Histologicky se nádory zárodečných buněk dělí na germinomy a nádory nezárodečných buněk. Mezi ty patří teratomy, nádory žloutkového vaku, embryonální rakovina, choriokarcinom a smíšené nádory zárodečných buněk.

• Germinomy jsou nádory zárodečných buněk, které vznikají v extragonadálních oblastech (šišinka mozková, přední mediastinum, retroperitoneální prostor). Novotvar, který je histologicky identický s germinomem, ale vyvíjí se ve varlatě, se nazývá seminom a ve vaječnících dysgerminom.

Nádory z germinálních buněk se dělí na ty, které vylučují (alfa-fetoprotein, beta-choriový gonadotropin) a ty, které ne.

• Teratomy jsou embryonální nádory obsahující tkáně všech tří zárodečných vrstev: ektodermu, endodermu a mezodermu. Vznikají v sakrokokcygeální oblasti, mediastinu, vaječnících a dělí se na zralé teratomy (benigní varianta), nezralé teratomy (intermediální varianta) a maligní nádory - teratoblastomy. Podle své struktury se teratomy dělí na cystické a solidní.
• Novotvary žloutkového váčku (endodermální sinus) jsou extragonadální nádory zárodečných buněk, které se vyskytují u malých dětí v sakrokokcygeální oblasti a u starších dětí ve vaječnících. Pro lokalizaci ve varlatech jsou typické dva typy související s věkem - u mladších dětí a u dospívajících. U teratoblastomů je možné mít ložiska nádoru žloutkového váčku. Nádory žloutkového váčku jsou klasifikovány jako vysoce maligní.
• Embryonální rakovina (embryonální karcinom) se může vyskytovat jak v čisté formě, tak jako součást teratoblastomu. Je lokalizována ve varlatech a vaječnících. Vyskytuje se častěji v dospívání.

Jak se projevují nádory zárodečných buněk?

Nádory zárodečných buněk se projevují různými způsoby. Jejich příznaky závisí na lokalizaci novotvaru.

• Lumbálně-sakrální oblast - Deformace a zvětšení této oblasti v důsledku novotvaru.
• Mediastinum - Respirační potíže, když nádor dosáhne velkých rozměrů.
• Retroperitoneální prostor - Symptomy charakteristické pro tuto lokalizaci.
• Varle - Zvětšení varlete v důsledku hustého, hlíznatého útvaru.
• Vaječník - Hmatný nádor břišní dutiny a pánve; pokud je stopka nádoru zkroucená - bolest břicha.
• Oblast šišinky mozkové - Lokální a celkové mozkové příznaky.

Sakrokokcygeální teratomy jsou obvykle detekovány při narození a diagnostikují se bez větších obtíží. Manifestace germinálních nádorů varlat má dva vrcholy incidence: do 4 let (většina případů) a v období nad 14-15 let. Zároveň je biologie v raném dětství a adolescenci odlišná: v mladší věkové skupině se vyskytují neoplazmy žloutkového vaku a zralé teratomy, zatímco u dospívajících - teratoblastom a seminom. Na rozdíl od dobře vizualizované lokalizace ve varlatě se další extrakraniální germinální nádory (mediastinum, břišní dutina, malá pánev) u dětí obvykle objevují ve stádiu III-IV procesu. Manifestace dysgerminomu vaječníků se vyskytuje v prepubertálním a pubertálním období (8-12 let). Germinální nádory mediastina jsou detekovány v raném dětství a u dospívajících. Zároveň ve věku od 6 měsíců do 4 let jsou reprezentovány teratoblastomy, nádory žloutkového vaku a embryonálním karcinomem. V adolescenci převládá mezi germinálními nádory typ mediastina.

Příznaky metastatických lézí závisí na lokalizaci a stupni vývoje metastatického procesu a nemají žádné specifické příznaky ve srovnání s jinými maligními novotvary. V případě masivních rozpadajících se novotvarů se může u teratoblastomu vyvinout komplex nádorových symptomů.

Klasifikace (klinický staging)

Studijní skupina POG/CCSG používá oddělené pooperační stagingové systémy pro testikulární, ovariální a extragonadální germinální buněčné neoplazie.

I. Nádory varlete z germinálních buněk.

• Stádium I - nádor je omezen na varle, kompletně odstraněn vysokou inguinální nebo transskrotální orchofunikulektomií. Nejsou žádné klinické, radiologické ani histologické známky šíření nádoru mimo orgán. Obsah nádorových markerů, studovaný s ohledem na poločas rozpadu (alfa-fetoprotein - 5 dní, beta-hCG - 16 hodin), není zvýšen. U pacientů s normálními nebo neznámými výchozími hodnotami nádorových markerů nejsou retroperitoneální lymfatické uzliny postiženy.
• Stupeň II - provádí se transskrotální orchiektomie. Mikroskopicky se zjišťuje přítomnost novotvaru v šourku nebo vysoko v semenné šňůře (méně než 5 cm od jejího proximálního konce). Nádorem jsou postiženy retroperitoneální lymfatické uzliny (velikost menší než 2 cm) a/nebo je zvýšen obsah nádorových markerů (s přihlédnutím k poločasu rozpadu).
• Stupeň III - nádor postihuje retroperitoneální lymfatické uzliny (velikost větší než 2 cm), ale nedochází k poškození břišních orgánů nádorem a k šíření nádoru mimo břišní dutinu.
• Fáze IV - vzdálené metastázy, včetně jater.

II. Nádory zárodečných buněk vaječníků.

• Stádium I - nádor je omezen na vaječník (vaječníky), lavážní tekutina z pobřišnice neobsahuje maligní buňky. Nejsou patrné žádné klinické, radiologické ani histologické známky šíření nádoru za hranice vaječníků (přítomnost peritoneální gliomatózy se nepovažuje za důvod pro změnu stadia I na vyšší). Obsah nádorových markerů není vzhledem k jejich poločasu zvýšen.
• Stadium II - mikroskopicky detekovatelné nádorové léze lymfatických uzlin (velikost menší než 2 cm), lavážní tekutiny z pobřišnice neobsahují maligní buňky (přítomnost peritoneální gliomatózy se nepovažuje za důvod pro změnu stadia II na vyšší). Obsah nádorových markerů není zvýšen vzhledem k jejich poločasu rozpadu.
• Stádium III - lymfatické uzliny jsou postiženy nádorem (velikost větší než 2 cm). Po operaci zůstává masivní nádor nebo se provádí pouze biopsie. Nádorové poškození sousedních orgánů (např. omentum, střevo, močový měchýř), lavážní tekutina z pobřišnice obsahuje maligní buňky. Obsah nádorových markerů může být normální nebo zvýšený.
• Fáze IV - vzdálené metastázy, včetně jater.

III. Extragonadální germinální buněčné nádory.

• Stupeň I - úplné odstranění novotvaru v jakékoli jeho lokalizaci; pokud je lokalizován v sakrokokcygeální oblasti, je kostrč odstraněna, histologicky je resekce v rámci zdravých tkání. Obsah nádorových markerů je normální nebo zvýšený (ale snižuje se s ohledem na jejich poločas rozpadu). Regionální lymfatické uzliny nejsou postiženy.
• Stadium II - maligní buňky jsou mikroskopicky identifikovány podél resekční linie, lymfatické uzliny nejsou postiženy, obsah nádorových markerů je normální nebo zvýšený.
• Stádium III – po operaci zůstává masivní novotvar nebo se provádí pouze biopsie. Retroperitoneální lymfatické uzliny mohou, ale nemusí být nádorem postiženy. Hladiny nádorových markerů jsou normální nebo zvýšené.
• Fáze IV - vzdálené metastázy, včetně jater.

[ 17 ], [ 18 ]

Jak se rozpoznávají nádory zárodečných buněk?

Diagnostika primární léze u germinálních nádorů zahrnuje ultrazvuk, rentgen, CT a/nebo MRI, ultrazvukové Dopplerovské angioskenování. Diagnostika možných metastáz zahrnuje rentgen hrudníku, ultrazvuk břišní dutiny a regionálních zón, myelografické vyšetření. Pro vyloučení neurogenního nádoru v případě lokalizace nádoru v mediastinu, retroperitoneálním prostoru, presakrální oblasti je třeba vyšetřit vylučování katecholaminů a jejich metabolitů.

U nádorů germinálních buněk sakrokokcygeální oblasti je nutné identifikovat (pokud existuje) presakrální složku nádoru. To vyžaduje rektální vyšetření a pečlivé vyhodnocení ultrazvukových a CT nebo MRI dat.

Nádory zárodečných buněk se vyznačují tím, že je možné posoudit stupeň malignity před obdržením histologického závěru pomocí Abelev-Tatarinovovy reakce - studie koncentrace proteinu alfa-fetoproteinu v krevním séru. Tento protein je normálně syntetizován buňkami žloutkového vaku, jater a (v malém množství) gastrointestinálním traktem plodu. Biologická role alfa-fetoproteinu spočívá v tom, že pronikáním placenty do krve těhotné ženy inhibuje imunologickou reakci odmítnutí plodu tělem matky. Protein alfa-fetoprotein se začíná syntetizovat v raných fázích nitroděložního vývoje. Jeho obsah dosahuje maxima v těhotenství 12-14 měsíců a klesá na úroveň dospělého ve věku 6-12 měsíců po narození. Maligní nádory zárodečných buněk jsou schopny syntetizovat alfa-fetoprotein, proto nám studie Abelev-Tatarinovovy reakce umožňuje posoudit stupeň malignity novotvaru. U dítěte mladšího 3 let s těžkým onemocněním, které činí jakýkoli chirurgický zákrok nežádoucím, a to i v objemu biopsie, může vysoký titr alfa-fetoproteinu sloužit jako základ pro zahájení protinádorové léčby bez morfologického ověření diagnózy. Při stanovení dynamiky obsahu alfa-fetoproteinu v krevním séru je třeba vzít v úvahu poločas rozpadu tohoto proteinu a závislost tohoto ukazatele na věku.

V diagnostice teratoblastomu a dalších nádorů zárodečných buněk hrají důležitou roli i další nádorové markery - rakovinný embryonální antigen (CEA), beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) a placentární alkalický fosfát. Zvýšení tohoto ukazatele je spojeno s přítomností syncytiotrofoblastů v tkáni novotvaru. Poločas rozpadu beta-hCG je 16 hodin (u dětí do jednoho roku - 24-36 hodin).

V menší části případů může teratoblastom progredovat bez zvýšení alfa-fetoproteinu a dalších nádorových markerů. Na druhou stranu zvýšení alfa-fetoproteinu nemusí nutně znamenat přítomnost nádoru ze zárodečných buněk. Tento ukazatel se zvyšuje i u maligních nádorů jater.

Povinné a doplňkové studie u pacientů s podezřením na nádory zárodečných buněk

Povinné diagnostické testy

• Kompletní fyzikální vyšetření s posouzením místního stavu
• Klinický krevní test
• Klinická analýza moči
• Biochemie krve (elektrolyty, celková bílkovina, jaterní testy, kreatinin, močovina, laktátdehydrogenáza, alkalická fosfatáza, metabolismus fosforu a vápníku)
• Koagulogram
• Ultrazvuk postižené oblasti
• Ultrazvuk břišních orgánů a retroperitoneálního prostoru
• CT (MRI) postižené oblasti
• Rentgen hrudních orgánů v pěti projekcích (přímá, dvě boční, dvě šikmé)
• Výzkum nádorových markerů
• Studie vylučování katecholaminů
• Punkce kostní dřeně ze dvou bodů
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• U dětí starších 3 let s normálními a spornými hodnotami alfa-fetoproteinu nebo beta-hCG
• Poslední fází je biopsie novotvaru (nebo jeho úplné odstranění) k ověření cytologické diagnózy. Je vhodné pořídit otisky biopsie pro cytologické vyšetření.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Další diagnostické testy

• Při podezření na metastázy v plicích - CT hrudních orgánů
• Při podezření na metastázy v mozku - echoegografie a CT mozku
• Ultrazvukové barevné duplexní angioscanování postižené oblasti

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Jak se léčí nádory zárodečných buněk?

Léčba benigních germinálních nádorů je chirurgická, zatímco maligní nádory se léčí kombinovaně a komplexně. Používá se radioterapie a chemoterapie s použitím platiny, ifosfamidu a etoposidu. V případě dysgerminomů se chemoradioterapie předepisuje zpočátku u neresekabilních nádorů a po operaci - v pooperačních stádiích II-IV. V případě jiných histologických variant maligních germinálních nádorů (např. nádor žloutkového vaku, choriokarcinom, embryonální rakovina) se léčba ve všech stádiích skládá z chirurgického zákroku a pooperační chemoterapie.

Pokud je zjištěn resekabilní novotvar, první fází léčby je radikální chirurgický zákrok. V případě neresekabilního primárního nádoru by měla stačit biopsie. Radikální chirurgický zákrok se provádí po neoadjuvantní chemoterapii a získání známek resekability nádorem na jejím pozadí. V případech detekce novotvaru u dětí mladších 3 let a nežádoucí operace i v objemu biopsie vzhledem k závažnosti stavu pacienta slouží vysoký titr alfa-fetoproteinu nebo B-hCG jako důvod k odmítnutí diagnostické operace a zahájení chemoterapie bez morfologického potvrzení diagnózy.

Vrozený teratoidní nádor sakrokokcygeální oblasti by měl být odstraněn co nejdříve. Je třeba mít na paměti, že tento novotvar může mít dvě složky: sakrokokcygeální, odstraněnou perineálním přístupem, a presakrální, odstraněnou laparotomickým přístupem. V takových případech je tedy nutná operace kombinovaným abdominoperineálním přístupem. Nedetekovaná a neodstraněná presakrální složka se stává zdrojem recidivujícího růstu, zatímco v případě původně benigní varianty novotvaru je možná jeho malignita s rozvojem maligního relapsu. Před operací se do něj zavede sonda, která kontroluje jeho polohu, aby se zabránilo poranění konečníku. Je nezbytné resekovat kostrč a v případě rozsáhlých lézí i křížovou kost. Během operace je třeba zohlednit typ nádoru (cystický, solidní). V prvním případě je nutné se vyhnout otevření cystických dutin.

Pokud se po odstranění sakrokokcygeálního nádoru získají morfologické údaje o benigní povaze procesu, je nádor hodnocen jako zralý teratom a léčba je ukončena. Obraz malignity v histologických preparátech se stává základem pro diagnózu teratoblastomu, který vyžaduje chemoradiační terapii. V případě nezralých teratomů jsou pacienti po operaci ponecháni pod dohledem, chemoterapie se provádí pouze v případě diagnostiky relapsu nádoru.

Ovariální germinální buněčné nádory, stejně jako jiné neoplazmy retroperitoneálního prostoru, se odstraňují laparotomickým přístupem. Provádí se salpingo-ooforektomie s nádorem. V případě jednostranného poškození vaječníků by se spolu s jeho odstraněním měla provést biopsie opačného vaječníku. Při odstranění nádoru vaječníků je také nutné resekovat velký omentum (ten může být, vzhledem k mechanismu kontaktních metastáz, postižen metastázami) a provést biopsii retroperitoneálních lymfatických uzlin. Přítomnost ascitické tekutiny je indikací k jejímu cytologickému vyšetření. Bilaterální poškození nádoru je indikací k odstranění obou vaječníků.

Charakteristickým znakem ovariálních teratomů je možnost osekání pobřišnice nádorovými buňkami (tzv. peritoneální gliomatóza). Peritoneální gliomatóza může být mikroskopická nebo makroskopická léze. V případech peritoneální gliomatózy je vhodné předepsat pooperační chemoterapii.

Nádory germinálních buněk mediastina

Pokud je nádor lokalizován v mediastinu, provádí se torakotomie. V některých případech je v závislosti na lokalizaci možná i sternotomie.

Nádory zárodečných buněk varlete

V případě nádorového poškození varlete se provádí orchofunikulektomie z inguinálního přístupu s vysokou ligací chámovodu. Odstranění nebo biopsie retroperitoneálních lymfatických uzlin se provádí (z laparotomického přístupu) jako druhá operace, po programové chemoterapii dle indikace.

Pokud plicní metastázy přítomné před zahájením léčby přetrvávají na rentgenových snímcích a CT vyšetřeních a jsou považovány za resekabilní, je nutné jejich chirurgické odstranění.

Jaká je prognóza nádorů zárodečných buněk?

Maligní extrakraniální germinální buněčné nádory měly před účinnou chemoterapií extrémně nepříznivou prognózu. S použitím chemoterapie bylo dosaženo 5leté míry přežití 60-90 %. Prognóza závisí na histologické variantě, věku, lokalizaci a prevalenci nádoru a také na počáteční hladině nádorových markerů. V případě teratomů sakrokokcygeální oblasti je prognóza lepší u pacientů do 2 měsíců. V případě teratomů mediastina je prognóza lepší u pacientů do 15 let. Příznivé histologické germinální buněčné nádory (terminomy, teratomy bez ložisek nádorové tkáně nepříznivých histologických variant) mají lepší prognózu ve srovnání s nepříznivými (embryonální karcinom, nádor žloutkového váčku, choriokarcinom). Prognóza je horší při vyšší hladině nádorových markerů před zahájením léčby ve srovnání s pacienty s nižší hladinou.

Negerminocytární nádory pohlavních žláz

Negerminogenní nádory pohlavních žláz jsou v dětství vzácné, ale u dětí se vyskytují. Tento typ patologie vyžaduje diferenciální diagnostiku s takovými neoplazmy, jako jsou germinogenní nádory, a také vhodnou léčbu.

Sertoliom (sustenocytom, androblastom) je obvykle benigní. Je detekován v jakémkoli věku, ale častěji se vyskytuje u kojenců-chlapců. Klinicky se sertoliom projevuje nádorovým útvarem varlete. Novotvar se skládá ze sustenocytů, které tvoří tubulární struktury.

Leydigom (intersticiální buněčný nádor) pochází z glandulocytů. Obvykle je benigní. Vyskytuje se u chlapců ve věku 4 až 9 let. V důsledku hypersekrece testosteronu a některých dalších hormonů začíná u postižených chlapců předčasný pohlavní vývoj. Histologicky je novotvar nerozeznatelný od ektopické tkáně kůry nadledvin. V obou případech se provádí inguinální orchofunikulektomie (jako možnost - orchiektomie ze skrotálního přístupu).

Benigní cysty vaječníků tvoří 50 % všech nádorů vaječníků. Cysty lze detekovat náhodným ultrazvukem, stejně jako laparotomií provedenou pro „akutní břicho“ s torzí nebo kroucením cysty. Tito pacienti musí podstoupit testování tumorových markerů před a po operaci.

Jiné nádory vaječníků jsou extrémně vzácné. Nádory z granulózních buněk (tekomy) jsou benigní novotvary stromálního původu. Nádor se projevuje jako předčasný pohlavní vývoj. Cystadenokarcinom je od ostatních nádorů odlišitelný pouze histologicky. V ojedinělých případech byl popsán primární projev non-Hodgkinova maligního ovariálního lymfomu.

Gonadoblastomy jsou detekovány u pacientek s gonádovou dysgenezí (pravý hermafroditismus). Ženský fenotyp se známkami virilizace je přítomen u 80 % pacientek. Zbývajících 25 % pacientek má mužský fenotyp se známkami kryptorchismu, hypospadie a/nebo přítomností vnitřních ženských pohlavních orgánů (děloha, vejcovody nebo jejich zárodky). Histologické vyšetření odhalí kombinaci zárodečných buněk a prvků nezralých granulózních, Sertoliho nebo Leydigových buněk. Tyto neoplazmy by měly být chirurgicky odstraněny spolu s gonádami kvůli vysokému riziku malignity gonád. Cytogenetické vyšetření karyotypu se provádí k určení skutečného pohlaví pacientky.