Fyziologie epifýzy (epifýzy)

Epifýza (šišinka mozková) je výrůstek střechy třetí mozkové komory. Je pokryta pojivovou tkání, z níž dovnitř vybíhají prameny, které orgán dělí na laloky. Laloky parenchymu obsahují pinealocyty a gliové buňky. Mezi pinealocyty se rozlišují větší, světlejší buňky a menší, tmavé buňky. Charakteristickým znakem cév šišinky mozkové je zřejmě absence těsných kontaktů mezi endotelovými buňkami, v důsledku čehož je hematoencefalická bariéra v tomto orgánu insolventní. Hlavním rozdílem mezi šišinkou mozkovou a odpovídajícím orgánem nižších druhů je absence citlivých fotoreceptorových buněk. Většina nervů šišinky mozkové je reprezentována vlákny buněk horních krčních sympatických ganglií. Nervová zakončení tvoří sítě kolem pinealocytů. Výběžky těchto buněk se dotýkají cév a obsahují sekreční granula. Šišinka mozková je zvláště patrná v mladém věku. Do puberty se její velikost obvykle zmenšuje a později se v ní ukládají vápenaté a hořečnaté soli. Taková kalcifikace často umožňuje jasně vidět epifýzu na rentgenových snímcích lebky. Hmotnost šišinky mozkové u dospělého je přibližně 120 mg.

Aktivita epifýzy závisí na periodicitě osvětlení. Na světle jsou v ní inhibovány syntetické a sekreční procesy a ve tmě jsou zesíleny. Světelné impulsy jsou vnímány receptory sítnice a vstupují do center regulace sympatického nervového systému mozku a míchy a poté do horních krčních sympatických ganglií, která dávají vzniknout inervaci epifýzy. Ve tmě mizí inhibiční nervové vlivy a aktivita epifýzy se zvyšuje. Odstranění horních krčních sympatických ganglií vede k vymizení rytmu aktivity intracelulárních enzymů epifýzy, které se podílejí na syntéze jejích hormonů. Nervová zakončení obsahující noradrenalin zvyšují aktivitu těchto enzymů prostřednictvím buněčných beta receptorů. Tato okolnost se zdá být v rozporu s údaji o inhibičním účinku excitace sympatických nervů na syntézu a sekreci melatoninu. Na jedné straně se však ukázalo, že za světelných podmínek se obsah serotoninu v žláze snižuje, a na druhé straně byla objevena role cholinergních vláken v regulaci aktivity oxyindol-O-methyltransferázy (OIOMT) epifýzy.

Cholinergní regulace aktivity epifýzy je potvrzena přítomností acetylcholinesterázy v tomto orgánu. Horní cervikální ganglia slouží také jako zdroj cholinergních vláken.

Epifýza produkuje převážně indol-N-acetyl-5-methoxytryptamin (melatonin). Na rozdíl od svého prekurzoru serotoninu se tato látka syntetizuje zřejmě výhradně v epifýze. Proto její koncentrace v tkáni, stejně jako aktivita OIOMT, slouží jako indikátory funkčního stavu epifýzy. Stejně jako jiné O-methyltransferázy, i OIOMT používá S-adenosylmethionin jako donor methylové skupiny. Serotonin i další 5-hydroxyindoly mohou sloužit jako methylační substráty v epifýze, ale N-acetylserotonin je pro tuto reakci (20krát) preferovanějším substrátem. To znamená, že N-acetylace předchází O-metylaci v procesu syntézy melatoninu. První fází biosyntézy melatoninu je přeměna aminokyseliny tryptofanu vlivem tryptofanhydroxylázy na 5-hydroxytryptofan. S pomocí dekarboxylázy aromatických aminokyselin se z této sloučeniny tvoří serotonin, z něhož je část acetylována a přeměňuje se na N-acetylserotonin. Konečná fáze syntézy melatoninu (přeměna N-acetylserotoninu působením OIOMT), jak již bylo uvedeno, je specifická pro epifýzu. Neacetylovaný serotonin je deaminován monoaminooxidázou a přeměněn na kyselinu 5-hydroxyindoloctovou a 5-hydroxytryptofol.

Významné množství serotoninu se také dostává do nervových zakončení, kde je zachyceno granulemi, které brání enzymatické destrukci tohoto monoaminu.

Předpokládá se, že syntéza serotoninu probíhá ve světlých pinealocytech a je řízena noradrenergními neurony. Cholinergní parasympatická vlákna regulují uvolňování serotoninu ze světlých buněk a tím jeho dostupnost pro tmavé pinealocyty, kde také dochází k noradrenergní modulaci tvorby a sekrece melatoninu.

Existují údaje o produkci nejen indolů šišinkou mozkovou, ale také látek polypeptidové povahy, které jsou podle některých výzkumníků skutečnými hormony šišinky mozkové. Z ní byl tedy izolován peptid (nebo směs peptidů) s molekulovou hmotností 1000-3000 daltonů s antigonadotropní aktivitou. Jiní autoři předpokládají hormonální roli arginin-vazotocinu izolovaného z šišinky mozkové. Další autoři získali z šišinky mozkové dvě peptidové sloučeniny, z nichž jedna stimulovala a druhá inhibovala sekreci gonadotropinů kulturou buněk hypofýzy.

Kromě nejasností ohledně skutečné povahy hormonu (hormonů) epifýzy panuje také neshoda ohledně cesty vstupu do těla: do krve nebo do mozkomíšního moku. Většina důkazů však naznačuje, že stejně jako jiné endokrinní žlázy i epifýza vylučuje své hormony do krve. S touto otázkou úzce souvisí otázka centrálního nebo periferního působení hormonů epifýzy. Pokusy na zvířatech (především na křečcích) ukázaly, že regulace reprodukční funkce epifýzou je zprostředkována vlivem epifýzy na hypotalamo-hypofyzární systém, spíše než přímo na pohlavní žlázy. Zavedení melatoninu do třetí mozkové komory navíc snížilo hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a zvýšilo obsah prolaktinu v krvi, zatímco infuze melatoninu do portálních cév hypofýzy nebyla doprovázena změnou sekrece gonadotropinů. Jedním z míst působení melatoninu v mozku je mediánní eminence hypotalamu, kde se produkují liberiny a statiny, regulující aktivitu přední hypofýzy. Zůstává však nejasné, zda se produkce těchto látek mění působením samotného melatoninu, nebo zda moduluje aktivitu monoaminergních neuronů a podílí se tak na regulaci produkce uvolňujících faktorů. Je třeba zdůraznit, že centrální účinky pineálních hormonů neprokazují jejich přímou sekreci do mozkomíšního moku, protože se tam mohou dostat i z krve. Kromě toho existují důkazy o vlivu melatoninu na varlata (kde tato látka inhibuje tvorbu androgenů) a další periferní endokrinní žlázy (například oslabení účinku TSH na syntézu tyroxinu ve štítné žláze). Dlouhodobé podávání melatoninu do krve snižuje hmotnost varlat a hladinu testosteronu v séru i u zvířat po hypofyzektomii. Experimenty také ukázaly, že extrakt z epifýzy bez melaninu blokuje účinek gonadotropinů na hmotnost vaječníků u krys po hypofyzektomii.

Biologicky aktivní sloučeniny produkované touto žlázou tedy zřejmě mají nejen centrální, ale i periferní účinek.

Mezi mnoha rozmanitými účinky těchto sloučenin přitahuje největší pozornost jejich vliv na sekreci gonadotropinů hypofýzy. Data o narušení puberty u nádorů epifýzy byla prvním ukazatelem její endokrinní role. Takové nádory mohou být doprovázeny jak zrychlením, tak zpomalením puberty, což je spojeno s odlišnou povahou novotvarů pocházejících z parenchymatózních a neparenchymatózních buněk epifýzy. Hlavní důkaz antigonadotropního účinku hormonů epifýzy byl získán na zvířatech (křečcích). Ve tmě (tj. za podmínek aktivace funkce epifýzy) vykazují zvířata výraznou involuci genitálií a pokles hladiny LH v krvi. U jedinců po epifysektomii nebo za podmínek transekce epifýzových nervů tma takový účinek nemá. Předpokládá se, že antigonadotropní látka epifýzy brání uvolňování luliberinu nebo jeho účinku na hypofýzu. Podobné, i když méně jasné, údaje byly získány u potkanů, u kterých tma poněkud zpožďuje pubertu a odstranění epifýzy vede ke zvýšení hladin LH a FSH v krvi. Antigonadotropní účinek epifýzy je obzvláště výrazný u zvířat s poruchou funkce hypotalamo-hypofyzárně-gonádového systému zavedením pohlavních steroidů v časném postnatálním období.

Epifyzeektomie u těchto krys obnovuje pohlavní vývoj. Antigonadotropní účinky epifýzy a jejích hormonů se také zesilují za podmínek anosmie a hladovění.

Nejen melatonin, ale i jeho deriváty, 5-methoxytryptofol a 5-oxytryptofol, a také serotonin, mají inhibiční účinek na sekreci LH a FSH. Jak již bylo uvedeno, špatně identifikované polypeptidové produkty epifýzy mají také schopnost ovlivňovat sekreci gonadotropinů in vitro a in vivo. Jeden z těchto produktů (s molekulovou hmotností 500-1000 daltonů) se ukázal být 60-70krát aktivnější než melatonin při blokování hypertrofie zbývajícího vaječníku u myší s jednostranně odstraněnými vaječníky. Jiná frakce peptidů epifýzy měla naopak progonadotropní účinek.

Odstranění šišinky mozkové u nedospělých krys vede ke zvýšení obsahu prolaktinu v hypofýze se současným snížením jeho hladiny v krvi. Podobné posuny se vyskytují u zvířat chovaných v podmínkách stálého osvětlení a opačné - u krys chovaných ve tmě. Předpokládá se, že šišinka mozková vylučuje látku, která brání vlivu faktoru inhibujícího prolaktin (PIF) hypotalamu na syntézu a sekreci prolaktinu v hypofýze, v důsledku čehož se obsah hormonu v této žláze snižuje. Epifyzeektomie způsobuje opačné změny. Léčivou látkou šišinky mozkové je v tomto případě pravděpodobně melatonin, protože jeho injekce do třetí mozkové komory přechodně zvýšila hladinu prolaktinu v krvi.

V podmínkách neustálé absence světla se růst zvířat zpomaluje a obsah růstového hormonu v hypofýze výrazně klesá. Epifyzeektomie odstraňuje vliv tmy a někdy sama o sobě urychluje růst. Podání extraktů z epifýzy snižuje růstový stimulační účinek preparátů hypofýzy. Zároveň melatonin neovlivňuje rychlost růstu zvířat. Možná nějaký jiný epifyzární faktor (faktory) inhibuje syntézu a sekreci somatoliberinu nebo stimuluje produkci somatostatinu.

Experimenty ukázaly, že vliv šišinky mozkové na somatotropní funkci hypofýzy není zprostředkován nedostatkem androgenů nebo hormonů štítné žlázy.

U potkanů po pineektomii se sekrece kortikosteronu přechodně zvyšuje, ačkoli stresová reakce nadledvin po pinealektomii je významně oslabena. Sekrece kortikosteronu se zvyšuje za podmínek konstantního osvětlení, o kterém je známo, že inhibuje aktivitu epifýzy. Existují důkazy o tom, že pinealektomie oslabuje kompenzační hypertrofii zbývající nadledviny po unilaterální adrenalektomii a narušuje cirkadiánní rytmus sekrece glukokortikoidů. To naznačuje význam epifýzy pro realizaci adrenokortikotropní funkce přední hypofýzy, což potvrzuje změna v produkci ACTH tkání hypofýzy odebranou ze zvířat po pineektomii. V literatuře neexistuje shoda ohledně aktivního principu epifýzy, který ovlivňuje adrenokortikotropní aktivitu hypofýzy.

Odstranění šišinky zvyšuje obsah melanocyty stimulujícího hormonu (MSH) v hypofýze, zatímco zavedení melatoninu do IG mozkové komory jeho obsah snižuje. Hladina melatoninu v hypofýze krys žijících na světle se zvyšuje a zavedení melatoninu tento účinek blokuje. Předpokládá se, že melatonin stimuluje hypotalamickou produkci melanotropin inhibičního faktoru MIF.

Vliv šišinky mozkové a jejích hormonů na další tropní funkce hypofýzy je méně studován. Změny v aktivitě periferních endokrinních žláz mohou nastat v důsledku přímého působení epifyzárních faktorů. Odstranění šišinky mozkové tedy vede k určitému zvětšení hmotnosti štítné žlázy i při absenci hypofýzy. Rychlost sekrece hormonů štítné žlázy se zvyšuje jen velmi málo a krátkodobě. Podle jiných údajů má však šišinka mozková inhibiční účinek na syntézu a sekreci TSH u nedospělých zvířat.

Ve většině experimentů vedlo subkutánní, intraperitoneální, intravenózní a dokonce i intraventrikulární podávání melatoninu ke snížení funkce štítné žlázy koncentrující jód.

Transplantace šišinky mozkové do nadledvin, aniž by ovlivnila stav fascikulární a retikulární zóny kůry, téměř zdvojnásobila velikost glomerulární zóny, což naznačuje přímý vliv produktů šišinky mozkové na buňky produkující mineralokortikoidy. Navíc byla z šišinky izolována látka (1-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolin), která stimuluje sekreci aldosteronu, a proto je nazývána adrenoglomerulotropin. Brzy však byly získány údaje, které popírají fyziologickou roli této sloučeniny a dokonce zpochybňují samotnou existenci specifického adrenoglomerulotropního faktoru šišinky mozkové.

Existují zprávy, že odstranění šišinky snižuje funkční aktivitu příštítných tělísek. Existují i opačná pozorování. Výsledky studií vlivu šišinky na endokrinní funkci slinivky břišní jsou většinou negativní.

V současné době stále existuje mnoho nevyřešených otázek, zejména týkajících se povahy sloučenin produkovaných touto žlázou. Nejméně pochybný je vliv šišinky mozkové na sekreci tropních hormonů hypofýzy, ale nelze vyloučit ani možnost jejího přímého vlivu na periferní endokrinní žlázy a další orgány. Zdá se, že pod vlivem podnětů z prostředí šišinka mozková produkuje ne jednu, ale několik sloučenin, které vstupují primárně do krve. Tyto látky modulují aktivitu monoaminergních neuronů v centrálním nervovém systému, které řídí produkci liberinů a statinů určitými strukturami mozku, a tím ovlivňují syntézu a sekreci tropních hormonů hypofýzy. Účinek šišinky mozkové na hypotalamická centra je primárně inhibiční.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]