Fyziologie brzlíku (thymusu)

Brzlík je již dlouho považován za endokrinní orgán, ačkoli četná pozorování ukázala, že je spíše objektem hormonálních vlivů než zdrojem specifických hormonů. V posledních letech však byla z brzlíku izolována řada účinných látek, které mají vliv především na imunitní procesy v těle.

U lidí se brzlík nachází za hrudní kostí a zespodu dosahuje k aortálnímu oblouku. Skládá se ze dvou těsně sousedících laloků pokrytých pojivovou tkání, z nichž vycházejí septa, která dělí orgán na samostatné laloky. V každém z nich se rozlišuje kůra a dřeň. Při narození je hmotnost brzlíku 10-15 g. Následně se zvětšuje, dosahuje maxima na začátku puberty (30-40 g), a poté se snižuje (věkem podmíněná involuce brzlíku). V řadě případů náhlé smrti byl při pitvě nalezen velký brzlík. Kombinace této skutečnosti s volnou („lymfatickou“) postavou již dlouho dává důvod hovořit o existenci zvláštního thymolymfatického stavu, který údajně způsobuje extrémně vysokou náchylnost organismu k nežádoucím účinkům. V současné době se thymolymfatickému stavu nepřikládá takový význam a dokonce se vyjadřují pochybnosti o jeho samotné existenci. V případech násilné smrti je velikost brzlíku obvykle stejně velká jako při předpokládaném thymolymfatickém stavu. Na druhou stranu zjevná hyperplazie brzlíku, která se vyskytuje například u maligní myastenie, zpravidla nevede k náhlé smrti. Fyziologická involuce žlázy spočívá v postupném vymizení charakteristických buněčných elementů z ní s jejich nahrazením adipocyty a vláknitou tkání. Pozorována je také akutní involuce brzlíku, obvykle spojená se stresem.

Kůra brzlíku je reprezentována malými lymfocyty a malým počtem retikuloendoteliálních buněk. Poměr těchto prvků je přibližně 100:1. Dřeň obsahuje tzv. Hassallovy tělíska - shluky epiteliálních buněk obklopujících lymfocyty a eosinofily. První jsou však v dřeni přibližně 20krát méně početné než druhé. Ty mají klky a obsahují PAS-pozitivní materiál připomínající koloid štítné žlázy. Elektronovo-mikroskopické studie v těchto buňkách odhalují drsné endoplazmatické retikulum, dobře vyvinutý lamelární komplex (Golgiho aparát) a granula, jejichž obsah může mít hormonální aktivitu. Ohledně struktury cévních stěn v brzlíku (tj. přítomnosti histohematické bariéry v tomto orgánu) neexistuje shoda. Tepny procházejí pouze v kůře brzlíku, zatímco žíly procházejí v dřeni. Mitózy se nacházejí téměř výhradně v lymfocytech kůry brzlíku.

Na základě strukturálních rysů tohoto orgánu se předpokládá, že slouží jako důležitý zdroj lymfocytů v těle, ale na rozdíl od jiných podobných struktur se přímo neúčastní imunitních reakcí. Cystické formace přítomné v brzlíku, jejichž buňky stěn mají sekreční vlastnosti, mohou odrážet endokrinní funkci tohoto orgánu.

Ve fylo- a ontogenezi lze vysledovat jasnou souvislost mezi vznikem a vývojem brzlíku na jedné straně a vznikem imunologické reaktivity organismu na straně druhé. Hlavní role brzlíku se proto spatřuje v regulaci imunologických procesů. Lymfopoetická aktivita tohoto orgánu s touto funkcí úzce souvisí. V brzlíku dochází k diferenciaci různých subpopulací T-lymfocytů, které mají pomocné, supresorové a zabíjecí účinky. V posledních letech se ukázalo, že imunoregulační a lymfopoetické funkce brzlíku jsou realizovány díky sekreci humorálních faktorů. Epitelové buňky dřeně mají zřejmě sekreční aktivitu. Úloha brzlíku v organismu je jasně viditelná na příkladu patologických stavů, které se vyvíjejí s nedostatečností jeho funkcí nebo v jeho nepřítomnosti.

Tabulka ukazuje některé hypotetické závislosti klinických syndromů na aktivitě brzlíku, ale chybí náznaky řady jeho dalších prokázaných funkcí. I v této podobě však poskytuje představu o rozmanitosti a významu fyziologické aktivity brzlíku.

Funkce brzlíku a syndromy způsobené jejich poruchou

Funkce	Syndromy
Rozvoj imunokompetence Obnovení imunokompetence Udržování imunokompetence Regulace periferního lymfoidního systému Produkce faktoru stimulujícího kostní dřeň Produkce hypoglykemického faktoru Produkce faktoru propustnosti Produkce inhibičního faktoru neuromuskulárního přenosu	Syndrom imunodeficience Autoimunitní onemocnění Neoplazie Lymfoidní proliferace Thymom, agamaglobulinémie s aplazií erytrocytů Hypoglykémie u leukémie Opožděná přecitlivělost Maligní myastenie

Neonatální tymektomie zvířat (zejména hlodavců) vede k rozvoji tzv. syndromu chřadnutí - růstové retardace, deplece lymfoidní tkáně, hypogamaglobulinémie, dystrofických změn kůže se ztrátou srsti, atrofie podkožní tukové tkáně a nakonec předčasné smrti. Kromě čistě imunologických příčin tohoto syndromu může hrát roli v jeho vzniku narušení interakce některých faktorů brzlíku se somatotropní funkcí hypofýzy. Podobné změny se vyvíjejí u mutantních linií hlodavců s vrozenou absencí brzlíku (mutantní atimie) chovaných příbuzenským křížením. Takovým zvířatům mohou zcela chybět T-lymfocyty, buněčná imunita se neprojevuje a umírají mnohem dříve než normální jedinci daného druhu. Vrozená hypoplazie a aplazie brzlíku u lidí se vyznačuje generalizovanou lymfoidní deplecí a hypertrofií periferních lymfoidních struktur. Dochází k potlačení syntézy imunoglobulinů a buněčné imunity. Děti s touto patologií se obvykle nedožívají ani 1 roku. Léčba pacientů přípravkem s obsahem normálního thymu (thymosin) zlepšuje jejich stav, což je doprovázeno zvýšením počtu T-lymfocytů v krvi.

Důsledky odstranění brzlíku u dospělých jsou mnohem méně demonstrativní a projeví se až po poměrně dlouhé době. U operovaných myší je reakce „štěp versus hostitel“ snížena. Imunitní nedostatečnost lze za takových podmínek pozorovat pouze zpomalením obnovy populace dlouhověkých imunokompetentních buněk, sníženým například rentgenovým ozářením.

Řada autoimunitních onemocnění, při kterých se v krvi objevují protilátky proti antigenům vlastních tkání těla, je spojena s faktory produkovanými brzlíkem. Mezi těmito onemocněními je největší pozornosti věnována maligní myastenie, doprovázené výraznými změnami v brzlíku (autoimunitní tymitida). Z normálního brzlíku byl izolován faktor (thymin), který zpomaluje přenos nervových impulsů do svalových buněk. Jeho hypersekrece může být základem rozvoje maligní myastenie. Kromě toho faktory brzlíku (nebo jejich nedostatek) mohou ovlivněním imunokompetentních buněk podporovat produkci „klonově zakázaných“ lymfocytárních protilátek namířených proti acetylcholinovým receptorům a dalším antigenům svalových buněk.

Existují i další údaje naznačující hormonální aktivitu brzlíku. Dynamika velikosti brzlíku související s věkem již dlouho naznačuje jeho účast v regulaci růstu těla. Ačkoli látky ovlivňující růst byly izolovány z tkáně brzlíku, jejich přítomnost byla zjištěna i v jiných tkáních. Nicméně bylo prokázáno, že po tymektomii jsou růstové účinky somatotropního hormonu výrazně oslabeny. Přímý důkaz systémové produkce tymických faktorů poskytly experimenty s transplantací brzlíku uzavřeného v jemně pórovitých difuzních komorách. Tato operace přispěla k eliminaci nebo zmírnění symptomů tymektomie.

V současné době bylo z tkáně brzlíku izolováno mnoho (více než 20) látek s biologickou aktivitou v různých testovacích systémech. Většina z nich nebyla dobře prozkoumána. V některých případech ani není známo, zda se jedná skutečně o odlišné sloučeniny, nebo se liší pouze metodou extrakce. Mezi látky produkované v brzlíku patří polypeptidy (thymosinová frakce-5, thymopoetin, thymusový faktor krve, aktivní thymusový faktor - AFT-6, thymarin) s molekulovou hmotností 900-14 000 daltonů a další faktory, které vykazují odlišnou aktivitu ve vztahu k expresi T-buněčných markerů, odstranění syndromu chřadnutí, obnově populace T-lymfocytů u atymických myší, stimulaci syntézy DNA, růstu nádorů a dalším jevům. V řadě případů byla stanovena aminokyselinová sekvence těchto faktorů (například thymusový faktor krve), lokalizace aktivní části molekuly a dokonce i mechanismus jejich účinku (prostřednictvím cAMP a prostaglandinů). Thymopoetin je tedy jednořetězcový peptid sestávající ze 49 aminokyselinových zbytků. Indukuje diferenciaci prothymocytů do imunologicky kompetentních T buněk s plnou expresí povrchových antigenů. Účinek nativní molekuly thymopoetinu je reprodukován syntetickým pentapeptidem obsahujícím aminokyselinovou sekvenci od 32. do 36. zbytku. Při intravenózním podání může zmírnit projevy revmatoidní artritidy.

Alfa1-thymosin, izolovaný z extraktu z bovinního brzlíku, obsahuje 28 aminokyselinových zbytků. V současné době se získává genetickým inženýrstvím. Po injekci atymickým zakrslým myším je pozorována proliferace lymfocytů, zvyšuje se rychlost růstu těla a obnovuje se schopnost odmítnout aloštěpy. Klinicky zajímavé jsou údaje o příznivém účinku injekcí thymosinu u dětí s dědičnými formami imunodeficience, stejně jako u pacientů s lymfopenií po ozařování nebo chemoterapii pro maligní nádory.

Podrobnější popis relevantních faktorů je uveden v imunologických příručkách, protože ty řídí především imunologické reakce. Zároveň existují údaje, které umožňují zařadit brzlík do tradičnějšího systému endokrinní regulace v těle. Tyto údaje naznačují vztah mezi brzlíkem a aktivitou dalších endokrinních žláz. Antisérum proti tkáni hypofýzy tedy způsobuje atrofii brzlíku u novorozených myší. Naopak antilymfocytární sérum způsobuje degranulaci acidofilních buněk přední hypofýzy, ve které se syntetizuje růstový hormon. Neonatální tymektomie také vede k podobným změnám v hypofýze. U dospělých potkanů vede odstranění žlázy ke zvýšení hladiny růstového hormonu v krvi. Zvyšuje se také obsah TSH. Tymektomie způsobuje zvýšení hmotnosti nadledvin se snížením obsahu kyseliny askorbové a cholesterolu v nich, což slouží jako známka zvýšení sekreční aktivity kůry nadledvin. Bylo také zjištěno zvýšení hladiny kortikosteroidů (zejména aldosteronu) v krvi zvířat po tymektomii. Údaje o vlivu těchto látek (stejně jako pohlavních hormonů) na stav brzlíku jsou dobře známé. Pokud jde o vliv faktorů brzlíku na funkci jiných endokrinních žláz, jsou výsledky experimentálních studií méně jisté; klinická data také neposkytují jasné informace o přítomnosti odpovídajících interakcí.

Mezi metabolickými účinky thymektomie a thymosinu stojí za zmínku zvýšení hladiny triglyceridů v séru zvířat po thymektomii a její normalizace pod vlivem thymosinu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]