Fenylketonurie

Fenylketonurie je klinický syndrom mentální retardace s kognitivním a behaviorálním postižením způsobený zvýšenými hladinami fenylalaninu v krvi. Primární příčinou je nedostatečná aktivita fenylalaninhydroxylázy. Diagnóza je založena na zjištění vysokých hladin fenylalaninu a normálních nebo nízkých hladin tyrosinu. Léčba spočívá v celoživotním dodržování diety s nízkým obsahem fenylalaninu. Prognóza je při včasné diagnóze vynikající.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Co způsobuje fenylketonurii?

Fenylketonurie je nejčastější u bílé rasy a je relativně neobvyklá u aškenázských Židů, Číňanů a černochů. Dědičnost je autozomálně recesivní; incidence je u bílé rasy přibližně 1/10 000 porodů.

Přebytečný fenylalanin v potravě (tj. ten, který se nepoužívá k syntéze bílkovin) se normálně přeměňuje na tyrosin pomocí fenylalaninhydroxylázy; tetrahydrobiopterin (BH4) je pro tuto reakci nezbytným kofaktorem. Pokud je fenylalaninhydroxyláza nedostatečná nebo chybí v důsledku jedné nebo více mutací, fenylalanin v potravě se hromadí; hlavním orgánem postiženým zvýšenými hladinami fenylalaninu je mozek v důsledku poruchy myelinizace. Část přebytečného fenylalaninu se přeměňuje na fenylketony, které se vylučují močí, což vede k názvu fenylketonurie. Stupeň nedostatku enzymu, a tedy i závažnost hyperfenylalaninémie, se u jednotlivých pacientů liší v závislosti na konkrétní mutaci.

Příznaky fenylketonurie

Většina dětí se rodí normální, ale v průběhu několika měsíců se u nich pomalu rozvíjejí příznaky fenylketonurie v důsledku postupného hromadění fenylalaninu. Charakteristickým znakem neléčené fenylketonurie je těžká mentální retardace. Děti mají také těžkou hyperaktivitu, poruchy chůze a psychózy, stejně jako nepříjemný, myší tělesný zápach v důsledku vylučování kyseliny fenyloctové (produktu rozkladu fenylalaninu) močí a potem. Pacienti mívají také světlejší pleť, vlasy a oči než zdraví členové rodiny a u některých se může objevit vyrážka podobná dětskému ekzému.

Formy fenylketonurie

Ačkoli prakticky všechny případy (98–99 %) fenylketonurie jsou důsledkem deficitu fenylalaninhydroxylázy, fenylalanin se může také hromadit, pokud BH4 není syntetizován kvůli deficitu dehydrobeptorinové syntetázy nebo není regenerován kvůli deficitu dihydropteridin reduktázy. Kromě toho, protože BH4 je také kofaktorem tyrosinhydroxylázy, která se podílí na syntéze dopaminu a serotoninu, deficit BH4 narušuje syntézu neurotransmiterů a způsobuje neurologické příznaky nezávislé na akumulaci fenylalaninu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnóza fenylketonurie

Ve Spojených státech a mnoha rozvinutých zemích jsou všichni novorozenci vyšetřováni na fenylketonurii 24 až 48 hodin po narození pomocí jedné z několika metod krevního screeningu; pokud se získají abnormální výsledky, diagnóza se potvrdí přímým měřením hladiny fenylalaninu. U klasické fenylketonurie mají pacienti často hladiny fenylalaninu vyšší než 20 mg/dL (1,2 μmol/l). U částečného deficitu jsou hladiny fenylalaninu obvykle nižší než 8 až 10 mg/dL, pokud je kojenec na normální stravě (hladiny vyšší než 6 mg/dL naznačují potřebu léčby); diferenciální diagnostika s klasickou fenylketonurií vyžaduje test aktivity fenylalaninhydroxylázy v játrech, který ukazuje hladiny 5 až 15 % normálu, nebo analýzu mutací identifikující mírné mutace v genu. Deficit BH4 se odlišuje od jiných forem PKU zvýšenými hladinami biopterinu nebo neopterinu v moči, krvi nebo mozkomíšním moku, případně ve všech těchto případech; detekce této formy je důležitá, protože standardní léčba PKU v těchto případech nezabrání poškození mozku.

U dětí z rodin s pozitivní rodinnou anamnézou lze fenylketonurii detekovat prenatálně pomocí přímého testování mutací po odběru choriových klků nebo amniocentéze.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Léčba fenylketonurie

Léčba spočívá v celoživotním omezení fenylalaninu v potravě. Všechny přírodní bílkoviny obsahují asi 4 % fenylalaninu, takže strava by měla zahrnovat potraviny s nízkým obsahem bílkovin (např. ovoce, zeleninu, některé obiloviny); hydrolyzát bílkovin zpracovaný za účelem odstranění fenylalaninu; a směsi aminokyselin, které neobsahují fenylalanin. Příklady komerčních produktů bez fenylalaninu jsou produkty XPhe (XP Analog pro kojence, XP Maxamaid pro děti od 1 do 8 let, XP Maxamum pro děti starší 8 let); Phenex I a II; PhenilFree I a II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (různé); Loflex; PlexylO. Malé množství fenylalaninu je potřeba pro růst a metabolismus; doplňuje se odměřenými dávkami přírodních bílkovin ve formě mléka nebo produktů s nízkým obsahem bílkovin.

Pravidelné sledování hladiny fenylalaninu v krvi je nezbytné; doporučená hladina je 2–4 mg/dL (120–240 μmol/l) pro děti do 12 let a 2–10 mg/dL (120–600 μmol/l) pro děti starší 12 let. U žen v plodném věku by mělo být zahájeno plánování výživy a léčba před otěhotněním, aby se zajistil dobrý výsledek pro dítě.

U dětí s deficitem BH4 zahrnuje léčba také tetrahydrobiopterin 1-5 mg/kg perorálně 3krát denně; levodopu, karbidopu a 5OH tryptofan a kyselinu listovou 10-20 mg perorálně jednou denně v případech deficitu dihydropteridin reduktázy. Cíle a přístupy k léčbě jsou však stejné jako u fenylketonurie.

Jaká je prognóza fenylketonurie?

Pokud je v prvních dnech života zahájena adekvátní léčba, fenylketonurie se nerozvíjí. Léčba fenylketonurie zahájená po 2–3 letech může být účinná pouze při kontrole těžké hyperaktivity a neléčitelných záchvatů. Děti narozené matkám se špatně kontrolovanou fenylketonurií (tj. s vysokou hladinou fenylalaninu) během těhotenství mají vysoké riziko vzniku mikrocefalie a vývojového opoždění.