Endoteliální dysfunkce u pacientů s psoriázou a statiny

Psoriáza je jedním z nejdůležitějších medicínských a sociálních problémů moderní dermatologie. Význam této choroby je způsoben vysokou populační frekvencí (2-3%), systémovými projevy, torpédou tradiční terapie, významným snížením kvality života pacientů.

Psoriáza je chronická rekurentní dermatóza multifaktoriální povahy charakterizovaná hyperproliferací a porušením diferenciace epidermálních buněk, zánětlivé reakce v dermis. Pro onemocnění, vyznačující se tím častému poškození kloubů a možném zapojení do patologického procesu jiných orgánů (srdce a cév, očí, střev, ledvin). Pečlivá pozornost věnovaná této nemoci nejen kvůli vysokým podílem dermatózy u jiných onemocnění kůže, ale i zvýšení výskytu, zvýšený výskyt závažných bít mladých lidí, časné postižení pacientů.

Dnes je psoriáza považována za imunitní zánětlivé onemocnění kůže. Imunologické mechanismy jsou typu Th-1, ve kterém je buněčná odezva v doprovodu exprese interferonu (IFN) y, faktor nekrotizující nádory (SIF), a výroba interleukiny (IL), 1, 2, 6, 8, 17 a tak dále. D.

Pacienti s různými imunitně zprostředkovaných onemocnění, včetně psoriázy, mají vysoké riziko „System“ komorbidity, například kardiovaskulární onemocnění (CVD), obezita, diabetes, lymfom, roztroušená skleróza. Téměř polovina pacientů s psoriázou ve věku 65 let má 2-3 komorbidní onemocnění. U psoriázy je větší pravděpodobnost než u běžné populace, existují současné kardiovaskulární onemocnění (téměř u 39% pacientů.) - vysoký krevní tlak (1,5 krát větší pravděpodobnost), ischemickou chorobou srdeční, atd u 14% pacientů s psoriázou mladé přihlášeného souběžnou kardiovaskulární -sosudistaya patologie v různých arytmií, srdeční malé anomálie (prolaps mitrální chlopně, abnormálně leží akordů), arteriální hypertenze.

Velká studie o prevalenci CVD studovala 130 000 případů pacientů s psoriázou. Při těžké lupénky, hypertenze se vyskytuje u 20% (u kontrolní skupiny - 11,9%), diabetes mellitus v 7,1% (v kontrolní skupině - 3,3%), 20,7% tuku (kontroly - u 13,2%), hyperlipidemie - u 6% pacientů (u kontrolní skupiny - 3,3%). U psoriázy je vyšší procento kuřáků - 30,1 (v kontrole - 21,3%). Při slabším průtoku dermatózy jsou rozdíly ve srovnání s kontrolou méně výrazné, ale zůstaly statisticky významné. Podobné údaje byly získány při analýze pacientů s psoriázou ve studii EXPRESS-II s infliximabem. Výskyt diabetes mellitus byl 9,9%, arteriální hypertenze 21,1%, hyperlipidémie 18,4%, což je výrazně vyšší než u obecné populace. Bylo odhaleno několik mechanismů zvyšování krevního tlaku u psoriázy. Nejprve byla zaznamenána vyšší produkce keratinocytů endotelinu-1, což je silný vazokonstrikční faktor. Za druhé, zvýšená hladina oxidace volných radikálů u psoriázy vede k narušení funkce endotelu a biologické dostupnosti NO.

Evropští vědci na základě retrospektivních údajů tvrdí, že psoriáza je nezávislým rizikovým faktorem infarktu myokardu. Mladí pacienti se závažnými projevy psoriázy mají největší riziko infarktu myokardu. Bylo zaznamenáno zvýšení rizika úmrtí CVD o 50% u mladých lidí trpících psoriázou. Očekávaná délka života těchto pacientů je nižší než u zdravých jedinců: muži - 3,5 let, ženy - 4,4 roku.

Psoriáza je doprovázena zvýšením srdeční frekvence, a to jak během dne, tak v noci, podle monitorování holteru, poruch supraventrikulárního rytmu. U těžké psoriázy se vyvíjí hyperkoagulační stav.

Krevní destičky přitom adherují na aktivovaný endotelové buňky vylučují řadu prozánětlivých cytokinů, které poskytují základ vzniku předčasného aterosklerotického plátu psoriázy.

Předpokládá se, že vývoj dalšími chorobami, s největší pravděpodobností, na základě obecnost patogeneze kombinovaných onemocnění a nezávisí na ekonomických faktorech, přístup ke zdravotní péči, a další. Zánět hraje klíčovou roli v patogenezi mnoha chronických systemickém zánětlivém onemocnění, včetně psoriázy, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes , stejně jako ve vývoji aterosklerózy. Moderní doktrína psoriázou závažného patogenetické roli chronický zánět, který, spolu s imunopatologické patogenetické „složky“ (imunopatologická povahy zánětu) vede k metabolických a cévních chorob.

Podle klinických studií, lupénka se jako celek může být rizikový faktor pro vznik aterosklerózy, což je v souladu se známým zastoupením účasti chronické systémového zánětu při rozvoji onemocnění. Klinické a experimentální studie ukázaly, že klíčovou roli v rozvoji aterosklerózy a psoriázy výhodou hrát stejné cytokiny (IL-1, -6, TNF a a m. P.). Příčina lupénky spojení s aterosklerózou zůstává předmětem vědecké debaty, ale u těchto patologických stavů, může dojít k aktivaci generalizované nespecifické zánět a poškození endotelu reaktivní volné radikály podle oxidovaných lipoproteinů o nízké hustotě (LDL), vysokým hydrostatickým tlakem, hyperglykémie a tak dále. N. Poruchou funkce endotel je jedním z obecných mechanismů patogeneze mnoha nemocí, což vede ke zrychlenému vývoji angiopatie, ateroskleróza t. D.

V literatuře existuje několik podrobností o funkčním stavu cévního endotelu psoriázy. Pacienti s psoriázou mužů nalezených zvýšení aktivity Willebrandův faktor, endothelinu, I, zejména v pokročilém procesu a v kombinaci s metabolickým syndromem. Endoteliální dysfunkce u pacientů s psoriázou a hypertenze je pravděpodobně z důvodu porušení činnosti oxidativního metabolismu L-argininu a snížení biologické dostupnosti se zdá N0 a vysoký stupeň inaktivace, stavu oxidačního stresu a antioxidační porušení stavu. U pacientů s psoriázou, podle ultrasonografie, narušení funkce endotelu, zahuštěný intima-media vrstvy ve srovnání se zdravými jedinci, což naznačuje, že psoriáza je nezávislý rizikový faktor pro subklinické aterosklerózy.

Poškození endotelu může být výsledkem působení různých faktorů, včetně zvýšených hladin homocysteinu, LDL, inzulínové rezistence atd., Jejich hladina koreluje s endoteliální dysfunkcí. Kumulované klinické a statistické údaje ze studií potvrzují faktory poruch metabolismu lipidů u psoriázy, které jsou charakteristické pro aterosklerotický proces. U 72,3% pacientů s psoriázou bylo zjištěno dyslipidémie typu IIb, která byla spojena se závažnou psoriázou, u 60% pacientů s CVD. Při souběžné arteriální hypertenzi měli pacienti s psoriázou u mužů atherogenní sérový profil. Opakované poškození endotelu (mechanický tlak na stěnách krevních cév s arteriální hypertenzí atd.) A zvýšený fokální tok plazmatických lipoproteinů jsou hlavními mechanismy aterogenese.

Ukázali jsme, přítomnost endoteliální dysfunkce u pacientů s běžnou psoriázy na základě studia séra některých faktorů, které poškozují endotel, a látek, se kterými endotel reguluje vaskulární růst. Jedním z mnoha biochemických markerů zaměřených na detekci endoteliální dysfunkce je C-reaktivní protein (CRP). U pacientů s psoriázou bylo zjištěno významné zvýšení obsahu vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) v krvi. V 83,9% úrovně pacientů VEGF vyšší než 200 pg / ml (více než 3 krát v porovnání s kontrolní skupinou). Stupeň změny je závislá na fázi a rozsahu dermatózy, přítomnosti doprovodných (kardiovaskulární) onemocnění a poruch metabolismu lipidů. Významné zvýšení CRP bylo pozorováno u pacientů s pokročilou psoriázou. Byla zjištěna přímá korelace mezi hladinou CRP a indexem PASI. Studium lipidového spektra krevního séra bylo možné stanovit porušení metabolismu lipidů u 68% pacientů, významné rozdíly v celkovém cholesterolu, LDL, VLDL a TG u pacientů ve věku do 45 a po letech ve srovnání s těmi, u zdravých jedinců (p <0,05) . Hypercholesterolémie byla zjištěna u 30,8% pacientů do 45 let a 75,0% pacientů starších než 45 let. V 68% pacientů s hladinou LDL cholesterolu byly vyšší, než je obvyklé u většiny pacientů, identifikovaných hypertriglyceridemie. Cholesterol HDL byla nižší než u zdravých jedinců v 56% případů, nejčastěji u pacientů starších než 45 let.

Volba způsobu léčení psoriázy u pacienta, obvykle závisí na závažnosti onemocnění. Podle některých odhadů v 60-75% pacientů účinně vnější ošetření, ale při rozšířené lupénky potřeba dodatečné použití fototerapie, systémová léčba, nebo jejich kombinací. Všechny systémové léčby psoriázy jsou určeny pro krátkodobé kurzy díky výraznému spektru klinicky významné vedlejší účinky používané léky. Systémová terapie neumožňuje kontrolovat onemocnění trvá delší dobu, pacienti s těžkou psoriázou jsou často frustrovaní nízkou účinností léčby. Je třeba poznamenat, dopad systémové terapie (cytostatika) psoriázy o stavu cévního endotelu a v důsledku toho zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Proto léčba methotrexátem podél hepatotoxickými účinku je doprovázen výrazným zvýšením hladiny homocysteinu - marker rizika kardiovaskulárních onemocnění. Nežádoucí změny metabolismu lipidů jsou charakterizovány léčbou acitretinem. Cyklosporin má nefrotoxický účinek způsobuje, metabolických poruch ve formě hypertriglyceridemie a hypercholesterolemie. V posledních letech, větší pozornost je věnována použití v různých chronických zánětlivých onemocnění inhibitorů HMG-CoA - statiny. U pacientů s revmatoidní artritidou nalezeno příznivý vztah mezi statiny (simvastatin, atorvastatin), aktivitu onemocnění, jakož i hladiny markerů zánětu - .. CRP, IL-6 atd. Existuje názor, že statiny týkající se hypolipidemická činidla, mají řada dalších nelipidovými, pleiotropních účinků a může být použit u pacientů s chronickými zánětlivými chorobami kůže (omezené sklerodermie, chronická lupus erythematodes). Organoprotective účinky statinů - zlepšení funkce endotelu, snížené hladiny markerů zánětu, destrukci tkáně - se vyvíjí mnohem rychleji než snížených celkového cholesterolu v krvi. U pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním kůže mezi nejdůležitější při provádění působení statiny se jeví jejich imunomodulačních mechanismech. Statiny mají schopnost snižovat expresi a účinek různých molekul na povrchu leukocytů, které jsou schopné blokovat transendoteliální migraci neutrofilů chemotaxe a sekreci některých prozánětlivých cytokinů, jako je TNF a, IFN y.

V roce 2007 jsou prezentovány výsledky první studie simvastatinu u pacientů s psoriázou. Léčba simvastatinem 7 pacientů po dobu 8 týdnů vyústila v signifikantní snížení indexu PASI o 47,3% a zlepšení kvality života na stupnici DLQJ. Léčba atorvastatinem 48 pacientů s rozsáhlou psoriázou a hypertenze v kombinaci se standardní terapii významně snížil celkový obsah cholesterolu, triglyceridů a LDL, index PASI na konci 1. Měsíci léčby. Do 6. Měsíce léčby bylo zaznamenáno další zvýšení klinického účinku.

Rosuvastatin je statin poslední generace, plně syntetický inhibitor HMG-CoA reduktázy. Lék má nejdelší poločas rozpadu u všech statinů a je jediným statinem, který je minimálně metabolizován systémem cytochromu P450, a proto je pravděpodobnost jeho interakce s mnoha léky nízká. Tato vlastnost rosuvastatinu usnadňuje jeho jmenování jako součást komplexní léčby pacientů. Molekuly rosuvastatinu je více hydrofilní než molekuly většiny jiných statinů, vysoce selektivních na membránách hepatocytů a má výraznější inhibiční účinek na syntézu LDL cholesterolu než jiné statiny. Jedním z hlavních rysů rosuvastatinu je jeho účinnost snižující hladinu lipidů již v počáteční dávce (10 mg denně), která se zvyšuje se zvyšující se dávkou na maximum. Také je zjištěno, že lék je schopen spolehlivě zvýšit hladinu HDL cholesterolu, což je nezávislý ukazatel kardiovaskulárního rizika a tím je lepší než atorvastatin. Výkonný protizánětlivý potenciál rosuvastatinu lze přičíst jeho schopnost vstoupit do systémové cirkulace ve velmi vysokých koncentracích, zatímco jiné statiny „práce“ pouze v játrech.

Zkušenosti použití při léčbě 24 pacientů s běžnou psoriázou ve věku 47-65 let, rosuvastatinu (10 mg) ukazuje nejen snižování lipidů, ale také protizánětlivý účinek léku na konci 4. Týdne. Terapie produkoval významné úrovně poklesu rosuvastatin VEGF (o 36,2%) a CRP (54,4%), celkového cholesterolu (25,3%), TG (32,6%), LDL cholesterolu (o 36, 4%) ve vztahu k indikátorům před léčbou. Došlo k výraznému poklesu indexu PASI (z 19,3 ± 2,3 na 11,4 ± 1,1 bodů).

Je třeba poznamenat, že nebyly zjištěny žádné vedlejší účinky, stejně jako změny hladin jaterních transamináz, bilirubinu a krevní glukózy na pozadí rosuvastatinu.

Tak, rosuvastatin terapie vedlo nejen ke snížení Aterogenní lipidové frakce a zánět faktory, ale také ke snížení vaskulární endoteliální růstový faktor. Nedostatek korelace mezi CRP a VEGF naznačují, že VEGF je přímá redukce, není zprostředkována účinky na krevní lipidy a zánětlivé faktory způsobují léčiva. V současné době se ukázalo, že účinky statinů podob a - mají pozitivní vliv na lipidový profil, neoplastického růstu, inhibice rozvoje tohoto procesu, mají příznivý pleiotropní účinky (včetně zlepšené funkce endotelu, zvyšují biologickou účinnost oxidu dusnatého může stabilizovat lupénky a aterosklerotických plátů za inhibicí angiogeneze v něm). Vzhledem k výše popsané účinky statinů, jakož i bezpečnost jejich použití, možnost orálního podání a relativně nízkou cenu, je vhodné, aby jejich použití v psoriázy.

EI Sarian. Endoteliální dysfunkce u pacientů s psoriázou a statiny // International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]