Endoteliální dysfunkce u pacientů s psoriázou a statiny

Lupénka (lupénka) je jedním z nejvýznamnějších medicínských a sociálních problémů moderní dermatologie. Význam tohoto onemocnění je dán jeho vysokou populační frekvencí (2–3 %), systémovými projevy, rezistencí na tradiční terapii a významným snížením kvality života pacientů.

Lupénka (lupénka) je chronická recidivující dermatóza multifaktoriální povahy, charakterizovaná hyperproliferací a poruchou diferenciace epidermálních buněk, zánětlivou reakcí v dermis. Onemocnění je charakterizováno častým poškozením kloubů a možným zapojením dalších orgánů do patologického procesu (srdce a cévy, oči, střeva, ledviny). Zvýšená pozornost věnovaná tomuto onemocnění je způsobena nejen vysokým podílem dermatóz mezi ostatními kožními onemocněními, ale také nárůstem morbidity, častějšími případy těžkého průběhu, postižením mladých lidí a časnou invalidizací pacientů.

Lupénka je v současnosti považována za imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění kůže. Imunologické mechanismy vývoje jsou typu Th-1, přičemž buněčná odpověď je doprovázena expresí interferonu (IFN) γ, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) α, produkcí interleukinů (IL) 1, 2, 6, 8, 17 atd.

Pacienti s různými imunitně zprostředkovanými onemocněními, včetně psoriázy, mají vysoké riziko vzniku „systémových“ komorbidit, jako jsou kardiovaskulární onemocnění (KVO), obezita, diabetes, lymfom, roztroušená skleróza. Téměř polovina pacientů s psoriázou starších 65 let má 2–3 komorbidity. U psoriázy jsou komorbidity častější než v běžné populaci (téměř 39 % pacientů) – arteriální hypertenze (1,5krát častěji), ischemická choroba srdeční atd. U 14 % mladých pacientů s psoriázou je zaznamenána komorbidita kardiovaskulární patologie v podobě různých poruch rytmu, drobných srdečních anomálií (prolaps mitrální chlopně, abnormálně umístěné akordy), arteriální hypertenze.

Rozsáhlá studie o prevalenci kardiovaskulárních onemocnění zahrnovala 130 000 anamnéz pacientů s psoriázou. U těžké psoriázy byla arteriální hypertenze zjištěna u 20 % (v kontrolní skupině - 11,9 %), diabetes mellitus u 7,1 % (v kontrolní skupině - 3,3 %), obezita u 20,7 % (v kontrolní skupině - 13,2 %), hyperlipidemie u 6 % pacientů (v kontrolní skupině - 3,3 %). U psoriázy je zaznamenáno vyšší procento kuřáků - 30,1 % (v kontrolní skupině - 21,3 %). U mírnější dermatózy byly rozdíly ve srovnání s kontrolou méně výrazné, ale zachovaly si statistickou významnost. Podobné údaje byly získány při analýze pacientů s psoriázou ve studii EXPRESS-II s infliximabem. Výskyt diabetes mellitus byl 9,9 %, arteriální hypertenze - 21,1 %, hyperlipidemie - 18,4 %, což významně překračuje ukazatele v běžné populaci. Bylo identifikováno několik mechanismů zvýšeného arteriálního tlaku u psoriázy. Zaprvé byla zaznamenána vyšší produkce endotelinu-1, silného vazokonstrikčního faktoru, keratinocyty. Zadruhé, zvýšené hladiny oxidace volných radikálů u psoriázy vedou ke zhoršené endoteliální funkci a biologické dostupnosti NO.

Evropští vědci na základě retrospektivních dat tvrdí, že lupénka je nezávislým rizikovým faktorem infarktu myokardu. Největší riziko infarktu myokardu je navíc u mladých pacientů s těžkými projevy lupénky. U mladých lidí trpících lupénkou byl zaznamenán 50% nárůst rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Očekávaná délka života těchto pacientů je kratší než u zdravých lidí: o 3,5 roku u mužů a o 4,4 roku u žen.

Lupénka je doprovázena zvýšením srdeční frekvence jak ve dne, tak v noci dle Holterova monitorování, supraventrikulární arytmií. V těžkých případech lupénky se rozvíjí hyperkoagulační stav.

Krevní destičky adherují k aktivovaným endotelovým buňkám, vylučují řadu prozánětlivých cytokinů, čímž vytvářejí základ pro časnou tvorbu aterosklerotického plátu u psoriázy.

Předpokládá se, že rozvoj komorbidit je s největší pravděpodobností založen na společné patogenezi přidružených onemocnění a nezávisí na ekonomických faktorech, přístupu k lékařské péči atd. Zánět hraje klíčovou roli v patogenezi mnoha chronických zánětlivých systémových onemocnění, včetně psoriázy, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, a ve vývoji aterosklerózy. V moderní doktríně psoriázy je významná patogenetická role přikládána chronickému zánětu, který spolu s imunopatologickou patogenetickou „složkou“ (imunopatologickou povahou zánětu) vede k metabolickým a cévním poruchám.

Podle klinických studií může být samotná psoriáza rizikovým faktorem aterosklerózy, což je v souladu se známou představou o roli chronického systémového zánětu ve vývoji onemocnění. Klinické a experimentální studie ukázaly, že klíčovou roli ve vývoji aterosklerózy a psoriázy hrají především stejné cytokiny (IL-1, -6, TNF a atd.). Důvod spojení psoriázy s aterosklerózou zůstává předmětem vědecké debaty, ale u těchto patologických stavů může dojít k aktivaci generalizovaného nespecifického zánětu a poškození endotelu reaktivními volnými radikály, oxidovanými lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), vysokým hydrostatickým tlakem, hyperglykémií atd. Dysfunkce endotelu je jedním z univerzálních mechanismů patogeneze mnoha onemocnění, což vede k urychlenému rozvoji angiopatií, aterosklerózy atd.

V literatuře je málo informací o funkčním stavu cévního endotelu u psoriázy. U mužských pacientů s psoriázou byla zjištěna zvýšená aktivita von Willebrandova faktoru, endotelinu I, zejména u rozšířeného procesu a v kombinaci s metabolickým syndromem. Dysfunkce endotelu u pacientů s psoriázou a arteriální hypertenzí je pravděpodobně způsobena porušením aktivity oxidačního metabolismu L-argininu a projevuje se snížením biologické dostupnosti NO a vysokou úrovní jeho inaktivace, stavem oxidačního stresu a porušením antioxidačního stavu. U pacientů s psoriázou je podle ultrasonografie narušena endoteliální funkce, vrstva intima-media je ve srovnání se zdravými jedinci ztluštěná, což nám umožňuje považovat psoriázu za nezávislý faktor subklinické aterosklerózy.

Poškození endotelu může být důsledkem různých faktorů, včetně zvýšené hladiny homocysteinu, LDL, inzulínové rezistence atd., jejichž hladina koreluje s endoteliální dysfunkcí. Nahromaděná klinická a statistická data ze studií potvrzují fakta o poruchách metabolismu lipidů u psoriázy, které jsou charakteristické pro aterosklerotický proces. Dyslipidémie typu IIb, která byla kombinována s těžkou psoriázou, byla zjištěna u 72,3 % pacientů s psoriázou a s kardiovaskulárními onemocněními u 60 % pacientů. Aterogenní sérový profil byl pozorován u mužských pacientů s psoriázou se souběžnou arteriální hypertenzí. Hlavními mechanismy aterogeneze jsou opakované poškození endotelu (mechanický tlak na cévní stěny při arteriální hypertenzi atd.) a zvýšený fokální přítok plazmatických lipoproteinů.

Na základě studia obsahu některých faktorů poškozujících endotel a látek, kterými endotel reguluje růst cév, v krevním séru jsme prokázali přítomnost endoteliální dysfunkce. Jedním z mnoha biochemických markerů zaměřených na identifikaci endoteliální dysfunkce je C-reaktivní protein (CRP). U pacientů s psoriázou byl zjištěn významný nárůst obsahu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v krvi. U 83,9 % pacientů hladina VEGF překročila 200 pg/ml (více než 3krát ve srovnání s kontrolní skupinou). Stupeň změny tohoto ukazatele závisel na stadiu a prevalenci dermatózy, přítomnosti souběžné (kardiovaskulární) patologie a poruchách metabolismu lipidů. U pacientů s běžnou psoriázou byl zaznamenán významný nárůst obsahu CRP. Byla zjištěna přímá korelace mezi hladinou CRP a indexem PASI. Studium parametrů lipidového spektra krevního séra nám umožnilo prokázat poruchy metabolismu lipidů u 68 % pacientů, spolehlivé rozdíly v hladinách TC, LDL-C, VLDL-C a TG u pacientů mladších a starších 45 let ve srovnání se zdravými jedinci (p

Volba léčby u pacienta s psoriázou je obvykle určena závažností onemocnění. Podle některých odhadů je lokální léčba účinná u 60–75 % pacientů, ale v případě rozsáhlé psoriázy je nutné další použití fototerapie, systémové léčby nebo kombinace obou. Všechny systémové metody léčby psoriázy jsou navrženy pro krátké kúry kvůli značnému rozsahu klinicky významných vedlejších účinků používaných léků. Systémová terapie neumožňuje dlouhodobě kontrolovat průběh onemocnění; pacienti s těžkými formami psoriázy jsou často zklamáni nízkou účinností léčby. Je třeba poznamenat vliv systémové terapie (cytostatika) psoriázy na stav cévního endotelu a v důsledku toho zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Léčba methotrexátem je tedy spolu s hepatotoxickým účinkem doprovázena významným zvýšením hladiny homocysteinu, jednoho z markerů rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Pro terapii acitretinem jsou charakteristické i nežádoucí změny v metabolismu lipidů. Cyklosporin má nefrotoxický účinek, způsobuje metabolické poruchy ve formě hypertriglyceridemie a hypercholesterolemie. V posledních letech se stále větší pozornost věnuje použití inhibitorů HMG-CoA reduktázy - statinů u různých chronických zánětlivých onemocnění. U pacientů s revmatoidní artritidou byla zjištěna příznivá souvislost mezi užíváním statinů (simvastatin, atorvastatin), aktivitou onemocnění a hladinami zánětlivých markerů - CRP, IL-6 atd. Existuje názor, že statiny, které jsou látkami snižujícími hladinu lipidů, mají také řadu dalších nelipidových, pleiotropních účinků a lze je použít u pacientů s chronickými zánětlivými kožními onemocněními (limitovaná sklerodermie, chronický lupus erythematodes). Organoprotektivní účinky statinů - zlepšení endoteliální funkce, snížení hladin zánětlivých markerů, destrukce tkání - se rozvíjejí mnohem rychleji než pokles obsahu TC v krvi. U pacientů s chronickými zánětlivými kožními onemocněními je jedním z nejdůležitějších mechanismů účinku statinů jejich imunomodulační vlastnosti. Statiny mají schopnost snižovat expresi a působení různých molekul na povrchu leukocytů, jsou schopny blokovat transendoteliální migraci a chemotaxi neutrofilů, sekreci některých prozánětlivých cytokinů, jako je TNF a, INF y.

V roce 2007 byly prezentovány výsledky první studie simvastatinu u pacientů s psoriázou. Terapie simvastatinem u 7 pacientů po dobu 8 týdnů vedla k spolehlivému snížení indexu PASI o 47,3 % a také ke zlepšení kvality života podle škály DLQJ. Léčba 48 pacientů s rozsáhlou psoriázou a arteriální hypertenzí atorvastatinem v kombinaci se standardní terapií významně snížila obsah TC, TG a LDL a index PASI do konce 1. měsíce léčby. Do 6. měsíce léčby byl zaznamenán další nárůst klinického účinku.

Rosuvastatin je statin nejnovější generace, plně syntetický inhibitor HMG-CoA reduktázy. Léčivo má nejdelší poločas rozpadu ze všech statinů a je jediným statinem, který je minimálně metabolizován systémem cytochromu P450, a proto je pravděpodobnost jeho interakce s mnoha léky nízká. Tato vlastnost rosuvastatinu usnadňuje jeho podávání jako součást komplexní terapie pacientům. Molekuly rosuvastatinu jsou hydrofilnější než molekuly většiny ostatních statinů, vysoce selektivní pro membrány hepatocytů a mají výraznější inhibiční účinek na syntézu LDL-C než jiné statiny. Jednou z hlavních vlastností rosuvastatinu je jeho účinnost snižování lipidů již při počáteční dávce (10 mg denně), která se zvyšuje se zvyšující se dávkou na maximum. Bylo také zjištěno, že léčivo je schopno spolehlivě zvýšit hladinu HDL-C, což je nezávislý marker kardiovaskulárního rizika, a v tomto účinku je lepší než atorvastatin. Silný protizánětlivý potenciál rosuvastatinu lze vysvětlit jeho schopností vstoupit do systémového oběhu ve velmi vysokých koncentracích, zatímco jiné statiny „fungují“ pouze v játrech.

Zkušenosti s použitím rosuvastatinu (v dávce 10 mg) v kombinované terapii u 24 pacientů s běžnou psoriázou ve věku 47-65 let naznačují nejen hypolipidemický, ale také protizánětlivý účinek léku do konce 4. týdne. Během léčby rosuvastatinem byl dosažen spolehlivý pokles hladin VEGF (o 36,2 %) a CRP (o 54,4 %), TC (o 25,3 %), TG (o 32,6 %), LDL-C (o 36,4 %) v porovnání s hodnotami před léčbou. Byl zaznamenán spolehlivý pokles hodnoty indexu PASI (z 19,3 ± 2,3 na 11,4 ± 1,1 bodu).

Je třeba poznamenat, že během užívání rosuvastatinu nebyly zjištěny žádné vedlejší účinky, ani změny hladiny jaterních transamináz, bilirubinu a glukózy v krvi.

Terapie rosuvastatinem tedy vedla nejen ke snížení aterogenních lipidových frakcí a zánětlivých faktorů, ale také ke snížení hladiny vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Absence korelace mezi CRP a VEGF naznačuje, že snížení VEGF je přímým účinkem léku, nikoli účinkem zprostředkovaným vlivem na krevní lipidy a zánětlivé faktory. Nyní je prokázáno, že účinky statinů jsou mnohostranné – mají pozitivní vliv na lipidové spektrum, růst nádorů, inhibují rozvoj tohoto procesu a mají příznivý pleiotropní účinek (včetně zlepšené endoteliální funkce, zvýšené bioaktivity oxidu dusnatého a možná i stabilizace psoriatických a aterosklerotických plaků v důsledku inhibice angiogeneze v nich). Vzhledem k výše popsaným účinkům statinů, jakož i bezpečnosti jejich užívání, možnosti perorálního podávání a relativně nízkým nákladům, se jeví jako vhodné je používat i u psoriázy.

EI Sarian. Endoteliální dysfunkce u pacientů s psoriázou a statiny // International Medical Journal - č. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]