Léky, které chrání před stresem

Mnoho farmakologických skupin léků má antistresový účinek, tj. ochranu před stresem v různé míře, ale ne všechny jsou z různých důvodů vhodné pro profylaktické a terapeutické použití při šoku, protože jejich podání oběti musí současně poskytnout řešení několika problémů:

• ochrana centrálního nervového systému před dopadem psychické složky traumatu, včetně sebehodnocení závažnosti stavu, vlastního budoucího osudu a dalších sociálních faktorů, vytváření relativního „psychologického pohodlí“ pro oběť (anxiolytické a sedativní účinky, později v případě potřeby i antidepresivní účinek);
• omezení projevu standardních adaptivních neurovegetativních a neuroendokrinních reakcí, které se za silného stresu a v podmínkách pragmatické nejistoty aktivují s maximálním napětím, což vede k řadě nežádoucích projevů (nedostatečné zvýšení srdeční aktivity, křeč odporových cév, snížení imunity, ulcerace žaludeční a střevní sliznice atd.);
• odstranění vzrušení, euforie, zesílení účinku současně nebo postupně podávaných analgetik.

Myšlenku hluboké neurovegetativní blokády (neuroplegie) na různých úrovních regulace vegetativních a endokrinních funkcí v šoku poprvé přišel G. Labori (1970). Jejím záměrem bylo vytvořit relativní areaktivitu organismu pomocí „lytických koktejlů“, jejichž základem bylo silné neuroleptikum z tehdy nově objevené skupiny fenothiazinů (chlorpromazin nebo largactil, aminozin). Jeho silný centrální psychosedativní účinek byl doplněn adrenolytickým účinkem na periferii; „koktejl“ obsahoval také antihistaminikum (diprazin nebo difenhydramin) a m-anticholinergikum. Myšlenka spočívala v tom, aby neuroplegie vypnula všechny nežádoucí nadbytečné centrogenní a reflexní reakce na trauma, snížila úroveň metabolických procesů, tělesné teploty, spotřeby kyslíku a tím převedla organismus na nízkou energetickou úroveň fungování a reaktivity.

„Hluboká neuroplegie“ však byla doprovázena významnými negativními účinky, včetně zhoršení poruch krevního oběhu. V této formě se metoda neurovegetativní blokády u traumatu vyvolávajícího šok neospravedlnila. Extrémní míra nadšení pro metodu a zásadní nedostatky silných fenothiazinových neuroleptik (chlorpromazin, tizercin atd.) s výrazným a nekontrolovaným periferním alfa-adrenolytickým účinkem, vedoucím k nebezpečné arteriální hypotenzi na pozadí deficitu objemu cirkulující krve (CBV) a tachykardie, tuto myšlenku zkompromitovaly. Následně byl chlorpromazin v minimálních dávkách (0,1–0,15 mg/kg) někdy používán k boji proti vazospasmu a poruchám mikrocirkulace po doplnění deficitu CBV.

Používání neuroleptik jako psychosedativ bylo obnoveno na začátku 70. let 20. století se zavedením derivátů buterofenonu, zejména droperidolu, do klinické praxe. V letech 1959-1969 byla zavedena do anesteziologické praxe v kombinaci s velmi silným analgetikem fentanylem ve formě metody „neuroleptanalgezie“. Tato metoda se od neuroplegie zásadně liší především ve dvou vlastnostech: neuroleptanalgezie není zaměřena na snížení životně důležitých procesů; je způsobena farmakologickými léky, které nemají tak výrazné vedlejší účinky jako aminazin a „lytické koktejly“. Tato metoda se rozšířila a dodnes se používá jako základ pro mělkou anestezii, zejména k zajištění neodkladných zákroků u poranění způsobujících šok. Neuroleptanalgezie byla podrobně studována anesteziology a resuscitátory a její složky, droperidol a fentanyl, se začaly používat konkrétně v klinikách a (méně často) v přednemocniční fázi poskytování pomoci obětem traumatu, popálenin a pacientům s infarktem myokardu.

Stejně jako u fenothiazinů je centrální neuroleptický a antipsychotický účinek droperidolu spojen s dopaminolytickou alfa-adrenolytickou vlastností. Droperidol má navíc mírný antiserotoninový účinek, ale prakticky postrádá centrální antihistaminový a m-anticholinergní účinek, který je do jisté míry vlastní derivátům fenothiazinů. Souhrn vlastností droperidolu se projevuje ve formě velmi silného „celkového“ psychosedativního účinku, stavu naprosté lhostejnosti k sobě a okolí při zachování vědomí a kritického postoje, ztráty iniciativy a motivace. Jinými slovy, centrální účinek droperidolu v dostatečné dávce je velmi podobný účinku fenothiazinů ze sedativní skupiny. Droperidol je v řadě vlastností lepší než aminazin, ale asi nejdůležitějším rozdílem je „měkký“ alfa-adrenolytický účinek na cévní stěnu. Proto při absenci hypovolemie nezpůsobuje těžkou hypotenzi a příznivě působí úleva od reaktivního vazospasmu a mírné snížení celkového periferního cévního odporu (TPR).

Antistresové léky různých skupin používané k prevenci a léčbě šoku

Povaha činnosti	Aminazin, tizercin a další fetiaziny	Droperidol a další butyrofenony	Sibazon (seduxen) a další benzodiazepiny	Oxybutyrát sodný (subnarkotické dávky)
Celkový sedativní účinek	+++	++++	++	++
Specifická antipolitická (stresově ochranná) dispozice			+++	+
Anterogradní amnézie	-	-	+	-
Zesílení anestezie	+++	++++	++	++
Zesílení analgezie	+++	++++	+	+
Zesílení respirační deprese analgetiky	+++	+++	+	+
Vlastní hypnotický (celkový anestetický) účinek			++	+++
Ochrana kardiovaskulárního systému před chirurgickým stresem	+	+	+++	+
Arteriální hypotenze se sníženým objemem cirkulující krve, riziko kolapsu	++++	++	+	+
Antiemetický účinek	++	+++	-	-
Ochranný účinek při modelování traumatického šoku u zvířat	+	++	+++	++
Prevence poškození tkání vyvolaného stresem			+++	+

Obsah účinné látky v 1 ml roztoku různých léků pro neuroleptanalgezii (podle T. M. Darbinyana, 1969)

Příprava	Léčivá látka, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Pro provedení neuroleptanalgezie byly také navrženy směsi sestávající z neuroplegických a analgetických léků.

Studie ukázaly, že směs fentanylu a droperidolu v poměru 1:50 zvyšuje analgetický účinek fentanylu a snižuje jeho vedlejší účinky (zvracení, zvýšené svalové napětí a řadu dalších cholinergních reakcí). Použití léků, jako je thalamonal nebo innovan, při traumatu a šoku však nemá žádné zvláštní výhody oproti samostatnému použití těchto farmakologických látek, protože farmakokinetika těchto léků je odlišná.

Častou nevýhodou neuroleptik je absence (nebo nízká intenzita) selektivního anxiolytického účinku, v důsledku čehož nepotlačují patologické „jádro“ strachu, úzkosti a negativních emocí. Potlačení emočních a obecně neurogenních somatických reakcí je druhořadé vzhledem k jejich „celkovému“ psychosedativnímu účinku. V dávkách skutečně používaných při šoku, stejně jako při neuroleptanalgezii, pokud nejsou doplněny anestezií, neuroleptika nevytvářejí spolehlivou anterográdní amnézii a epizody prožité na jednotce intenzivní péče a během operace zůstávají v paměti pacienta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepiny jako léky na progresivní stres

Relativně novým a možná nejprogresivnějším přístupem k ochraně organismu před stresem a jeho následky při traumatu, infarktu myokardu a dalších šokových situacích je použití benzodiazepinových anxiolytik. První zástupci této velké skupiny (dnes se na světě používá více než 20 benzodiazepinů) byli do klinické praxe zavedeni v letech 1960-1963 (Librium, Valium). Později byl v experimentech mnoha autorů prokázán ochranný účinek derivátů benzodiazepinů při těžkém stresu a šokovém traumatu (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Doba účinku léků (v minutách) používaných k neuroleptanalgezii (podle T. M. Darbinyana, 1969)

Příprava	Začátek akce		Maximum		Trvání
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45 let	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Důležitou vlastností benzodiazepinů je jejich selektivní anxiolytický účinek, který u neuroleptik prakticky chybí, a se zvyšujícím se dávkováním - celkové sedativní, antikonvulzivní, analgetické potenciační a hypnotické (od hypnotických k celkovým anestetickým) účinky. Tyto vlastnosti jsou dány aktivací speciálních benzodiazepinových receptorů (BR), které usnadňují přenos fyziologických limitujících účinků (otevíráním membránových kanálů pro ionty C1) v inhibičních GABA-ergních synapsích. Endogenní ligand těchto receptorů nebyl přesně stanoven; může se jednat o modulační peptid uvolňovaný současně s mediátorem GABA-ergními zakončeními. V důsledku modulačního účinku peptidu (nebo benzodiazepinů) na GABA-receptorový komplex je přenos inhibičních signálů v synapsích CNS výrazně usnadněn a zesílen. Benzodiazepiny tak v mírných dávkách zvyšují účinnost inhibičního přenosu v mozku tam, kde je to fyziologicky nezbytné a je zahrnuto v daném místě a v daném okamžiku. Výzkum neurochemiků ukázal, že se jedná primárně o zpětnovazební omezující krátkoaxonální interneurony na různých úrovních CNS (především v limbickém emotiogenním systému, v mozkové kůře a mozečku); předpokládá se, že 30 až 50 % všech mozkových synapsí jsou inhibiční GABA-ergní. Pokud vezmeme v úvahu inhibiční synapse mozku s různým přenosem (peptidergní, purinergní, serotoninové atd.), toto procento se výrazně zvyšuje. Jinými slovy, v CNS na různých úrovních existuje silný a rozvětvený (krátko- a dlouhoaxonální) inhibiční systém určený k omezení nadměrných excitačních signálů, diferenciaci a identifikaci významných signálů. Právě jeho využití při extrémní aktivaci aferentních systémů v podmínkách traumatu vyvolaného šokem představuje skutečný farmakologický způsob ochrany mozku a těla jako celku.

Na základě farmakologické analýzy se v současnosti rozlišují nejméně dva typy BR. Receptory typu I jsou lokalizovány hlavně v limbickém systému a zřejmě i v mozkové kůře. Jejich aktivace je spojena s anxiolytickým účinkem a antikonvulzivním působením, zatímco BR typu II jsou zodpovědné za sedativní vlastnosti a hypnotický účinek, zřejmě nemají tak selektivní funkci a mohou interagovat s barbituráty. Existuje důvod se domnívat, že potenciace analgezie a anestezie, někdy pozorovaná deprese dýchacího centra, jsou také způsobeny interakcí léků s receptory typu II. Tyto vlastnosti benzodiazepinů (s výjimkou respirační deprese) nejsou u šokogenního traumatu nadměrné a jsou užitečné při středně těžkých projevech. Benzodiazepinové léky se od sebe poněkud liší spektrem farmakologické aktivity. Jejich důležitou výhodou je schopnost současně sloužit nejen jako prostředek prevence šoku v přednemocniční fázi péče, ale také jako léky pro sedaci a dokonce i anestezii v klinické praxi. Právě na těchto vlastnostech benzodiazepinů (nejčastěji se používá sibazon - seduxen, diazepam) je postavena jedna z moderních verzí „vyvážené anestezie“ (tranquiloanalgezie, ataranalgezie). V podstatě se tato metoda od neuroleptanalgezie liší pouze nahrazením neuroleptika anxiolytikem. Poskytuje však určitý zisk nejen v bezpečnosti, ale má i řadu dalších užitečných vlastností: nižší riziko hypotenze (neexistují periferní alfa-adrenolytické účinky). Na základě sibazonu (stejně jako droperidolu) však nelze vybudovat kompletní chirurgickou anestezii: jeho hypnotické vlastnosti nejsou dostatečně projeveny. Ani fenazepam k tomu není vhodný.

Za jeden z nejslibnějších léků pro provedení postiženého všemi fázemi lékařské péče, včetně neodkladné chirurgické péče, je považován Rohypnol (flunitrazepam), který k tomu má potřebné vlastnosti. Všechny tři látky - sibazon, fenazepam a Rohypnol - však mají značnou dobu účinku (T0,5 od 19 do 60 hodin), což činí jejich účinek nekontrolovatelným a odstranění nadměrné nebo zbytkové postanestetické deprese představuje značné obtíže. Deprese způsobená benzodiazepiny je nespecificky a pouze částečně zmírňována antagonisty adenosinu (theofylinem nebo eufylinem). V posledních letech byl získán a v klinických podmínkách úspěšně testován specifický antagonista benzodiazepinů (anexát nebo flumazenil) - imidazolový derivát benzodiazepinu. Lék je nízkotoxický, spolehlivý a odstraňuje všechny účinky benzodiazepinů po dobu 3-5 hodin. Problém zastavení nadměrného psychodepresivního účinku benzodiazepinů lze tedy považovat za zásadně vyřešený.

Srovnávací účinnost diazepamu (sibazonu) a rohypnolu (podle Bergmanna H., 1978)

Efekty	Diazepam	Rohypnol
Analgezie	-	-
Potenciace analgetik	+	++++
Sedativní účinek	+	+++
Hypnotický (celkový anestetický účinek)	-	-n-
Amnézie	+	++
Antikonvulzivní účinek	+	+++

Mírný psychosedativní účinek léků této skupiny, který není doprovázen dalšími hemodynamickými poruchami, naopak jej chrání před negativními centrogenními účinky, může být užitečný při kardiogenním šoku, u agitovaných obětí s mechanickými poraněními a popáleninami. Mezi nevýhody sibazonu, fenazepamu a rohypnolu patří nerozpustnost ve vodě. Použití roztoků na propylenglykolu je doprovázeno podrážděním tkání a může způsobit flebitidu (3-5 %). Možnost získání ve vodě rozpustných benzodiazepinů bez dráždivých vlastností byla demonstrována na příkladu midazolamu a otevřela cestu k dalšímu výzkumu.

Mechanismus účinku a souhrn farmakologických vlastností tedy dnes deriváty benzodiazepinů lépe než jiné látky ochraňující stres splňují požadavky kliniky jako nezbytná součást komplexní prevence šoku v přednemocniční fázi, v jeho časné terapii na jednotce intenzivní péče a také jako součást vyvážené anestezie během urgentních chirurgických zákroků. Objev specifického antidota benzodiazepinů činí jejich použití bezpečnějším.

Další přístup k prevenci a léčbě šoku neurotropními látkami je spojen s použitím přímých agonistů GABA receptorů (oxybutyrát sodný, fenibut, pantogamma atd.). Na rozdíl od samotné GABA dobře pronikají hematologickou bariérou a vytvářejí potřebné koncentrace v mozku a na rozdíl od benzodiazepinů nezpůsobují „selektivní aktivaci“ GABA receptorů tam, kde je to v současné době fyziologicky opodstatněné, ale jejich plošnou aktivaci úměrnou dávce, která nahrazuje přirozený mediátor. To dává odlišnou gradaci psychosedativního účinku od sedace k anestezii; stres-protektivní účinek se projevuje na pozadí sedace a je méně selektivní než při zavedení benzodiazepinů.

Protišokový účinek oxybutyrátu sodného byl v experimentech a klinických studiích studován lépe než u jiných látek. Projevuje se jasně již v menších narkotických a podobných dávkách. V těchto dávkách má lék také výrazný antihypoxický účinek v důsledku tvorby redoxního páru v buňkách v důsledku částečné přeměny oxybutyrátu na semialdehyd kyseliny jantarové. Antihypoxické vlastnosti oxybutyrátu do jisté míry přispívají k antišokovému účinku. Obecně není antistresový účinek oxybutyrátu sodného tak selektivní jako u benzodiazepinů a antišokové a antihypoxické vlastnosti korelují spíše s obecnými sedativními a hypnotickými vlastnostmi.

[ 4 ], [ 5 ]