Diagnostika syndromu ektopické produkce ACTH

Přítomnost syndromu ektopické produkce ACTH lze podezřívat rychlým nárůstem svalové slabosti a zvláštní hyperpigmentací u pacientů. Syndrom se nejčastěji rozvíjí mezi 50. a 60. rokem věku se stejnou četností u mužů i žen, zatímco Itsenko-Cushingova choroba začíná mezi 20. a 40. rokem věku a u žen 3krát častěji než u mužů. Ve většině případů ženy onemocní po porodu. Syndrom ektopické produkce ACTH způsobený kostním buněčným karcinomem je naopak častější u mladých mužů kuřáků. Syndrom ektopické produkce ACTH je vzácně pozorován u dětí a starších osob.

U pětileté japonské dívky byl popsán vzácný případ ektopického syndromu produkce adrenokortikotropního hormonu způsobeného nefroblastomem. Během 2 měsíců se u dítěte rozvinula Cushingoidní obezita, zaoblení obličeje, ztmavnutí kůže a věku odpovídající pohlavní vývoj. Krevní tlak se zvýšil na 190/130 mm Hg, obsah draslíku v plazmě byl 3,9 mmol/l. V denní moči byl zjištěn významný nárůst 17-OCS a 17-CS. Intravenózní pyelografie prokázala abnormální konfiguraci levé ledviny a selektivní renální arteriografie odhalila zhoršený krevní oběh v její dolní části. Nádor, nefroblastom, byl během operace odstraněn a metastázy nebyly zjištěny. Nádor syntetizoval „velký“ ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin a aktivitu podobnou uvolňování kortikotropinu. Po odstranění nádoru ledvin se příznaky hyperkorticismu zmírnily a funkce nadledvin se vrátila k normálu.

Diagnóza syndromu ektopické produkce ACTH spočívá v klinických projevech onemocnění, stanovení funkce hypotalamo-adrenálního systému a lokální diagnostice ektopického tumoru.

Klinické projevy hyperkorticismu, typické pro ektopický nádor, jsou absence obezity, výrazná svalová slabost, hyperpigmentace kůže, otok obličeje, končetin, příznaky onkologické intoxikace. V případech rozvoje syndromu ektopické produkce ACTH s typickými projevy hyperkorticismu se onemocnění vyvíjí několik měsíců a je závažné. U některých pacientů se onemocnění může vyvíjet pomalu, jako v případě hypofyzárního původu. Tyto varianty klinického průběhu syndromu ektopické sekrece ACTH jsou spojeny s typem sekrece novotvarů, protože ektopické nádory mohou vylučovat formy ACTH s větší a menší aktivitou než ACTH.

Funkce nadledvin u syndromu ektopické sekrece adrenokortikotropního hormonu je charakterizována významným zvýšením obsahu 17-OCS a 17-KS v moči, velmi vysokými hladinami kortizolu v plazmě a zvýšenou rychlostí sekrece kortizolu a kortikosteronu ve srovnání s jinými formami hyperkorticismu. Pokud u Itsenko-Cushingovy choroby rychlost sekrece kortizolu kolísá kolem 100 mg/den, pak u ektopických nádorů je to 200-300 mg/den.

Obsah ACTH v plazmě je důležitým ukazatelem pro diagnózu ektopického syndromu. Jeho hladina se obvykle zvyšuje ze 100 na 1000 pg/ml a výše. Téměř 1/3 pacientů s ektopickým syndromem sekrece ACTH může mít stejné zvýšení hladiny tohoto hormonu jako u Itsenko-Cushingovy choroby.

Z diagnostického hlediska je u syndromu ektopické produkce ACTH důležité zvýšení obsahu kortikotropinu nad 200 pg/ml a výsledky selektivního stanovení obsahu adrenokortikotropního hormonu v různých žilách. Důležitou roli v diagnostice syndromu ektopické produkce ACTH hraje poměr koncentrace ACTH získané katetrizací dolního temporálního sinu k současně stanovené hladině hormonu v periferní žíle. Tento ukazatel u ektopických nádorů je 1,5 a méně, zatímco u Itsenko-Cushingovy choroby kolísá od 2,2 do 16,7. Autoři se domnívají, že použití indikátoru ACTH získaného v dolním temporálním sinu je spolehlivější než v jugulární žíle.

Pro lokální diagnostiku ektopických nádorů se používá retrográdní katetrizace dolní a horní duté žíly a krev se odebírá odděleně z pravé a levé nadledviny. Studie obsahu ACTH v těchto vzorcích umožňují detekci ektopického nádoru.

Ektopický ACTH syndrom způsobený nádorem dřeně nadledvin byl detekován stanovením obsahu ACTH v žilní krvi získané retrográdní katetrizací dolní duté žíly. Bylo prokázáno, že nádor sekretuje ACTH a MSH. Hladina ACTH v žíle odtékající z pravé nadledviny byla vyšší než z levé. Byla stanovena diagnóza: nádor pravé nadledviny. Histologické vyšetření odhalilo paragangliom vycházející z dřeně nadledvin a hyperplazii kůry nadledvin. Lokalizace syndromu ektopické sekrece ACTH v mediastinu, štítné žláze, slinivce břišní a dalších orgánech je možná stanovením ACTH v krvi získané drenáží plicního a slezinného žilního systému. U ektopických nádorů doprovázených hyperkorticismem obvykle nedochází k žádné reakci hypofyzárně-adrenálního systému na podání dexamethasonu, metopironu a lysin-vasopresinu. To je způsobeno tím, že nádor autonomně sekretuje ACTH, který následně stimuluje sekreci hormonů kůrou nadledvin a způsobuje její hyperplazii. Hyperkortizolemie potlačuje sekreci ACTH hypofýzou. Proto po podání exogenních kortikosteroidů (dexamethason) a stimulátorů ACTH (metopiron a lysin-vasopresin) není sekrece adrenokortikotropního hormonu u většiny pacientů se syndromem ektopické produkce ACTH aktivována ani inhibována. Byla však hlášena řada případů, kdy u pacientů s ektopickým nádorem bylo možné snížit hladinu ACTH v krvi a 17-OCS v moči intravenózním a perorálním podáním velkých dávek dexamethasonu. Někteří pacienti reagují na podání metopironu. Pozitivní reakce na dexamethason a metopiron je zaznamenána, když ektopický nádor vylučuje kortikoliberin. To se vysvětluje dvěma důvody: zachováním hypotalamo-hypofyzárního vztahu a schopností primárních nádorových buněk reagovat na metopiron, tj. snížením hladiny kortizolu v plazmě.

U pacienta s rakovinou tlustého střeva byla detekována produkce kortikoliberinu, která následně stimulovala kortikotropy hypofýzy, což vedlo k zachování schopnosti hypofýzy reagovat na snížení hladiny kortizolu způsobené podáním metopironu. Autoři také navrhují druhé vysvětlení pozitivní reakce pacientů na tento lék. Kortikotropin uvolňující faktor produkovaný ektopickým nádorem stimuluje sekreci ACTH v něm, což způsobuje hyperplazii nadledvin. Hyperkortizolemie zcela potlačuje funkci hypotalamus-hypofýza. Proto ke zvýšení ACTH v reakci na metopiron nedochází na úrovni hypofýzy, ale v nádoru (v tomto případě u rakoviny tlustého střeva). Je prezentováno hypotetické schéma možných fyziologických vztahů u ektopických nádorů mezi systémem hypotalamus-hypofýza-nadledviny a nádorem, který produkuje CRH-ACTH. Za těchto podmínek nádorové hormony současně stimulují funkci hypofýzy a nadledvin v těle pacienta. Jejich funkce je tedy ovlivněna dvojí stimulací - hypofyzární a nádorovou ACTH. Princip „zpětné vazby“ není mezi nádorem a nadledvinami vyloučen. Obtížnost diagnostiky syndromu ektopické produkce ACTH je také způsobena skutečností, že některé nádory se vyznačují periodickou sekrecí kortikotropinu a kortikosteroidů. Mechanismus tohoto jevu dosud nebyl plně prozkoumán, ale je spojen s nerovnoměrným vývojem nádoru nebo s krvácením vyskytujícím se u ektopických nádorů. Bylo hlášeno několik případů periodické sekrece hormonů karcinoidními buňkami plic, brzlíku a feochromocytomu.

Je možné, že cykličnost sekrece pozorovaná u nádorů s ektopickou produkcí ACTH ovlivňuje výsledky testů s dexamethasonem a metopironem. Interpretace získaných dat je proto někdy obtížná, například v případě paradoxního zvýšení kortikosteroidů při předepisování dexamethasonu.

Lokální diagnostika ektopických nádorů je komplikovaná. Kromě selektivního stanovení ACTH se k tomuto účelu používají různé rentgenové vyšetřovací metody a počítačová tomografie. Pátrání by mělo začít vyšetřením hrudníku jako oblasti nejčastější lokalizace ektopických nádorů. Tomografické vyšetření plic se používá k určení hlavní skupiny nádorů hrudníku (plíce a průdušky). Ložiska ovesného karcinomu tohoto orgánu jsou často velmi malá, špatně a pozdě diagnostikována, často po odstranění nadledvin, 3-4 roky po vzniku syndromu. Mediastinální nádory (thymomy, chemodektomy) jsou obvykle viditelné na laterálních rentgenových snímcích nebo detekovány počítačovou tomografií. Nádory štítné žlázy se detekují skenováním pomocí ¹³¹¹ nebo technecia jako „studené“ oblasti. V polovině případů nádorů lokalizovaných v hrudníku je detekován ovesný karcinom plic, druhým nejčastějším jsou nádory brzlíku, poté bronchiální karcinoid.

Diagnostika a léčba pacientů s ektopickým ACTH syndromem způsobeným nádorem slinivky břišní jsou obtížné. Nádor je často náhodným nálezem. Příznaky onemocnění mají řadu specifických znaků. Tak se u pacienta s Itsenko-Cushingovým syndromem a karcinoidem slinivky břišní s mnohočetnými metastázami vyvinuly v průběhu několika měsíců výrazné příznaky hyperkorticismu, jejichž jedním z projevů byla hypokalemická alkalóza, hyperpigmentace kůže a progresivní svalová slabost. Prudký pokles obsahu draslíku v krevním séru lze vysvětlit vysokou rychlostí sekrece kortizolu (10krát vyšší než u zdravých lidí) a kortikosteronu (4krát vyšší než normálně).

Diferenciální diagnostika syndromu ektopické produkce ACTH. Klinické projevy hyperkorticismu jsou podobné u různých etiologií onemocnění - Itsenko-Cushingova choroba, nádor nadledvin - glukosterom a syndrom ektopické produkce ACTH. Po 45 letech lze předpokládat jiný zdroj hyperkorticismu, a nikoli Itsenko-Cushingovu chorobu. Intenzivní pigmentace a výrazná hypokalemie téměř vždy odpovídají syndromu ektopické produkce ACTH, i když u 10 % pacientů se hyperpigmentace nachází i u Itsenko-Cushingovy choroby. U pacientů s nádorem kůry nadledvin se nikdy nevyskytuje. Těžkou hypokalemii lze nalézt jak u Itsenko-Cushingovy choroby, tak u glukosteromů u těžkých pacientů.

Diferenciálně-diagnostická kritéria pro hyperkorticismus

Indikátory	Itsenko-Cushingova choroba	Kortikosterom	Syndrom ektopické produkce ACTH
Klinické projevy hyperkorticismu	Vyjádřený	Vyjádřený	Nemusí být plně vyjádřeno
Věk pacientů	20–40 let	20–50 let	40–70 let
Melasma	Slabě vyjádřené, vzácné	Nepřítomný	Intenzivní
Plazmatický draslík	Normální nebo nízká	Normální nebo nízká	Výrazně sníženo
ACTH v plazmě	Až 200 pg/ml	Není definováno	100–1000 pg/ml
Plazmatický kortizol	Zvýšeno 2–3krát	Zvýšeno 2–3krát	Zvýšeno 3–5krát
17-OCS v moči	Zvýšeno 2–3krát	Zvýšeno 2–3krát	Zvýšeno 3–5krát
Reakce na dexamethason	Pozitivní nebo negativní	Negativní	Pozitivní nebo negativní
Reakce na metopyron	Pozitivní nebo negativní	Negativní	Pozitivní nebo negativní

Přesnějším diagnostickým kritériem je stanovení ACTH v plazmě. U Itsenko-Cushingovy choroby je hladina hormonu často zvýšená odpoledne a v noci a zpravidla se nezvyšuje nad 200 pg/ml. U pacientů s nádory kůry nadledvin se ACTH buď neprokazuje, nebo zůstává v normálních mezích. U syndromu ektopické produkce ACTH jsou hladiny adrenokortikotropního hormonu u většiny pacientů nad 200 pg/ml. U Itsenko-Cushingovy choroby je zjištěno významné zvýšení ACTH v jugulární žíle a temporálním sinu, zatímco u ektopických nádorů závisí detekce vysoké koncentrace ACTH v žíle na lokalizaci nádoru.

Obsah kortizolu v plazmě a moči a 17-OCS v moči je stejně zvýšen u Itsenko-Cushingovy choroby a glukosteromů a významně se zvyšuje u pacientů s ektopickým syndromem produkce ACTH. Pro diferenciální diagnostiku mají velký význam testy s dexamethasonem a metopironem.

U většiny pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou se při podávání 2 mg dexamethasonu 4krát denně po dobu 2 dnů hladina 17-OCS v denní moči sníží o více než 50 %, ale taková reakce se u 10 % pacientů nepozoruje. U glukosteromů nedochází po podání dexamethasonu k poklesu obsahu 17-OCS. U pacientů se syndromem ektopické produkce ACTH je reakce na dexamethason, stejně jako u nádorů kůry nadledvin, negativní, ale u některých může být pozitivní. Reakce na metopiron je u většiny pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou pozitivní, ale u 13 % pacientů může být negativní. U glukosteromů - vždy negativní, u ektopických nádorů zpravidla negativní, ale u některých pacientů může být pozitivní.

Příčinu hyperkorticismu není ve všech případech snadné najít. Například je velmi obtížné rozlišit mezi karcinomem hypofýzy a ektopickým ACTH syndromem. JD Fachinie a kol. pozorovali pacienta se maligním nádorem hypofýzy, ale s klinickými a laboratorními údaji jako u ektopického ACTH syndromu. U muže středního věku byl na pozadí úbytku hmotnosti zvýšený krevní tlak, generalizované melasma, hypokalemická alkalóza, hyperglykémie, zjištěn významný nárůst volného kortizolu v moči a ACTH v plazmě. Hladina kortizolu v plazmě a 17-OCS v moči paradoxně vzrostla se zavedením dexamethasonu a normálně se měnila s předpisem metopironu. Obsah ACTH v jugulární a periferní žíle byl stejný. Pneumoencefalografie a karotická angiografie odhalily nádor sella turcica se supraselárním růstem. Histologické vyšetření odstraněného nádoru odhalilo degranulovaný bazofilní adenom hypofýzy s cytologickým obrazem karcinomu. V tomto případě tedy byla Itsenko-Cushingova choroba způsobena maligním nádorem hypofýzy.

Příznaky byly stejné jako u syndromu ektopické produkce ACTH. Data pneumoencefalografie umožnila stanovit správnou diagnózu.

Neméně obtížné je odlišit glukosterom od syndromu ektopické produkce ACTH. DE Schteingart a kol. popsali 41letého pacienta s klinickými příznaky Itsenko-Cushingova syndromu. Příčinou hyperkortizolemie byl nádor dřeně nadledvin vylučující ACTH. Detekce hyperplastických nadledvin a stanovení obsahu ACTH v žilách odtékajících z nadledvin umožnila určit nádor dřeně nadledvin.

Diferenciální diagnóza mezi Itsenko-Cushingovou chorobou, glukosteromem a ektopickým tumorem je někdy extrémně obtížná. U některých pacientů ji lze stanovit až roky po adrenalektomii. U všech forem hyperkorticismu je nutná co nejčasnější diagnóza, protože hyperkortizolemie představuje pro organismus velkou hrozbu. Ektopický tumor se vyznačuje maligním průběhem a metastázami. Pozdní diagnóza ektopického ACTH syndromu omezuje léčbu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]