Diagnostika syndromu mimoděložní produkce ACTH

Přítomnost syndromu ektopické produkce ACTH může být podezření z rychlého růstu u pacientů svalové slabosti a zvláštního hyperpigmentace. Tento syndrom se často objevuje u mužů i žen v rozmezí 50 až 60 let života, zatímco Itenko-Cushingova choroba začíná mezi 20 a 40 lety a u žen je třikrát vyšší než u mužů. Ve většině případů je nemocná po porodu. Syndrom ektopické produkce AKTG, způsobené karcinomem ovčích buněk, je naopak častější u mladých kuřáků. Často se syndrom ektopické produkce ACTH pozoruje u dětí a lidí pokročilého věku.

Vzácný případ syndromu ektopické produkce adrenokortikotropního nefroblastom hormonálně, je popsána v japonské dívky 5 let. Během 2 měsíců dítě vyvinulo obličej, oblouk obličeje, ztmavnutí pokožky, sexuální vývoj byl konzistentní s věkem. Arteriální krevní tlak vzrostl na 190/130 mm Hg. Obsah draslíku v plazmě byl 3,9 mmol / l. Bylo zjištěno významné zvýšení hladiny 17-ACS a 17-CS v denním moči. IVP odhalila porušení konfigurace levé ledviny, a pro selektivní renální arteriografie odhalila špatný krevní oběh spodní část. Operace odstranila nádor - nefroblastom, metastázy nebyly detekovány. Tumor syntetizován "velký" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin a kortikotropin rilizingpodobnuyu činnost. Po odstranění nádoru ledvin došlo k regresi příznaků hyperkortikózy a normalizace nadledvinek.

Diagnóza syndromu ektopické AKTH produkce se skládá z klinických projevů onemocnění, stanovení funkce hypotalamo-adrenálního systému a topické diagnostiky ektopického nádoru.

Klinické rysy Cushingův typické ektopických nádorů absence obezity, výraznou svalovou slabostí, hyperpigmentace kůže, otok tváře, končetin, symptomů rakoviny intoxikace. V případech vývoje syndromu ektopické produkce ACTH s typickými projevy hyperkortitismu se onemocnění rozvíjí v průběhu několika měsíců a má závažnou povahu. U některých pacientů se onemocnění může vyvinout pomalu, stejně jako u hypofýzy. Tato provedení klinického průběhu ektopické sekrece ACTH syndromu spojeného s nádory typu sekrece, jako ektopické nádory mohou vylučovat tvar ACTH s větší a menší aktivitu než ACTH.

Funkce nadledvin při syndromu ektopické sekrece adrenokortikotropního hormonu, vyznačující se tím výrazné zvýšení moči 17 a ACS 17-KS, velmi vysoké hladiny kortizolu v plazmě a zvýšené rychlosti kortikosteronu a sekrece kortizolu ve srovnání s jinými formami hyperkortizolismem. Pokud kortizol onemocnění míra sekrece Cushingův kolísá asi 100 mg / den, když ektopické nádory, je 200 až 300 mg / den.

Plazmatický obsah ACTH je důležitým ukazatelem diagnózy ektopického syndromu. Jeho hladina obvykle stoupá ze 100 na 1000 pg / ml a vyšší. Téměř třetina pacientů se syndromem ektopické sekrece ACTH může mít stejné zvýšení hladiny tohoto hormonu, jako v Cushingovy choroby.

V diagnostickém plánu je při syndromu ektopické produkce ACTH významné zvýšení obsahu kortikotropinu nad 200 pg / ml a výsledky selektivního stanovení obsahu adrenokortikotropního hormonu v různých žilách. Důležitou roli v diagnostice výroby syndromu ektopický ACTH hraje ACTH poměr koncentrace získané katetrizace dolní časové sinu, současně stanovení hladin hormonu v periferní žíly. Tento ukazatel pro ektopické nádory je 1,5 a nižší, zatímco v případě Itenko-Cushingovy nemoci se pohybuje od 2,2 do 16,7. Autoři se domnívají, že použití indexu ACTH získaného v dolním temporálním sinu je spolehlivější než v jugulární žíle.

Pro topickou diagnózu ektopického nádoru je použita retrográdní katetrizace dolní a horní duté žíly a odebrána krev odebrána z pravé a levé adrenální žlázy zvlášť. Studie obsahu ACTH v těchto vzorcích umožňují detekci ektopického nádoru.

Syndrom ektopický ACTH způsobené nádoru dřeně nadledvin, zjištěné na základě stanovení ACTH v žilní krve získané při retrográdní katetrizace z dolní duté žíly. Ukázalo se, že nádor vylučuje ACTH a MCG. Ve žíle tekoucí z pravé nadledviny byla hladina ACTH vyšší než u levého. Byla provedena diagnóza: nádor pravé nadledviny. Histologické vyšetření odhalilo paragangliom pocházející z dřeně nadledvin a kůry nadledvin hyperplazie. Umístění ektopickou sekreci ACTH syndrom do mediastina, štítné žlázy, slinivky břišní a dalších orgánů bude k dispozici pro stanovení ACTH v krvi, získané vypuštěním plic a sleziny žilní systém. Pokud ektopických nádorů zahrnující hyperkortizolizmus, obvykle není pozorován odezvu hypofýza-nadledviny systému na dexamethason a metapyron lizinvazopressina. To je způsobeno tím, že nádor autonomně vylučuje ACTH, který zase stimuluje sekreci hormonů kůry nadledvin a způsobuje to hyperplazie. Hyperkortisolemie inhibuje sekreci hypofýzy ACTH. Proto, po zavedení exogenních kortikosteroidy (dexamethason) a ACTH stimulanty (metopirona a lysin-vasopresinu) sekrece adrenokortikotropního hormonu u většiny pacientů se syndromem ektopické produkce ACTH není aktivována nebo inhibována. Nicméně, počet hlášených případů, kdy bylo u pacientů s ektopickou ACTH nádorem schopna snížit hladinu krve a 17-OCS v moči po intravenózním a perorálním podávání vysokých dávek dexamethasonu. Někteří pacienti reagují na podávání methopyronu. Pozitivní reakce na dexamethason a metopiron označeny, když ektopická nádor vylučuje kortikotropin. Je to ze dvou důvodů: zachování hypotalamus-hypofýza vztahů a možnost primárních nádorových buněk reagovat na metopiron, tedy snížení hladin kortizolu v plazmě ...

U pacienta s rakovinou tlustého střeva zjistil produkty, CRH, které zase stimuluje hypofyzární kortikotrofy, a to vedlo k zachování schopnosti hypofýzy reagovat na snížení hladin kortizolu v důsledku jmenování metopirona. Autoři také navrhují druhé vysvětlení pozitivní reakce pacienta na tuto drogu. Faktor snižující kortikotropin, produkovaný ektopickým nádorem, stimuluje sekreci ACTH v něm, což způsobuje adrenální hyperplazii. Hyperkortisolemie zcela potlačuje funkci hypotalamu a hypofýzy. Proto se zvýšení ACTH v reakci na metopiron neobjevuje na úrovni hypofýzy, ale v nádoru (v tomto případě u rakoviny tlustého střeva). Objevuje se hypotetická schéma možných fyziologických vztahů v ektopických nádorech mezi hypotalamo-hypofyzárním-nadledvinovým systémem a nádorem, který produkuje KRG-ACTH. Za těchto podmínek současně stimulují nádorové hormony funkci hypofýzy a nadledvin v těle pacienta. Proto je jejich funkce ovlivněna dvojitou stimulací - ACTH hypofýzou a nádorem. Princip "zpětné vazby" není vyloučen mezi nádorem a nadledvinami. Složitost diagnózy syndromu ektopické produkce ACTH je také to, že u některých nádorů dochází k periodickému vylučování kortikotropinu a kortikosteroidů. Mechanismus tohoto jevu nebyl dosud plně studován, ale je spojen s nerovnoměrným vývojem nádoru nebo s krvácením vyskytujícím se u ektopických nádorů. Bylo několik případů pravidelné sekrece hormonů karcinoidními buňkami plic, thymusu a feochromocytomu.

Je možné, že cyklicita sekrece pozorovaná u nádorů s ektopickou produkcí ACTH ovlivňuje výsledky testů s dexamethasonem a methopyronem. Proto je interpretace získaných dat někdy obtížná, například s paradoxním nárůstem kortikosteroidů při jmenování dexamethasonu.

Topická diagnóza nádorů ektopických stavů je složitá. Kromě selektivního stanovení ACTH se k tomuto účelu používají různé rentgenové vyšetřovací metody a počítačová tomografie. Hledání by měla začínat studiem hrudníku jako oblasti nejčastější lokalizace ektopických nádorů. Pro stanovení hlavní skupiny nádorů hrudníku (plic a průdušek) se použije vyšetření plic. Často ložiska ovariálního karcinomu tohoto orgánu jsou velmi malé, špatně a později diagnostikovány, často po odstranění nadledvin, 3-4 roky po nástupu syndromu. Mediastinální nádory (thymomy, chemodektomy) jsou obvykle pozorovány na postranních snímcích nebo jsou detekovány pomocí počítačové tomografie. Typy nádorů štítné žlázy jsou detekovány při skenování pomocí ¹³¹ l nebo technecia jako "studených" oblastí. V polovině případů nádorů lokalizovaných v hrudníku je zjištěn osteoplastický karcinom plic, druhé místo ve frekvenci je tvořeno nádory brzlíku, pak bronchiální karcinoid.

Diagnóza a léčba pacientů, u kterých je ektopický ACTH syndrom způsoben nádorem pankreatu, je složitá. Často je to náhodný nález. Symptomy onemocnění mají řadu vlastností. Tedy, u pacientů se syndromem karcinoidu a Cushingova karcinomem pankreatu s více metastáz v několika měsíců rozvinutých symptomů Cushingova syndromu jsou vyjádřeny, k jehož projevy byl hypokalemické alkalózu, hyperpigmentace kůže, progresivní svalová slabost. Prudký pokles obsahu draslíku v séru lze přičíst vysokorychlostní kortisolu sekrece (10 krát větší než u zdravých) a kortikosteronu (ve 4-krát nad normální).

Diferenciální diagnóza syndromu ektopické produkce ACTH. Klinické projevy hyperkorticismu jsou podobné u různých etiologií onemocnění - Izenko-Cushingova choroba, nádory nadledvin - glukosterom a ektopický AKTG syndrom. Po 45 letech můžete mít podezření na další zdroj hyperkortikismu a ne na onemocnění Itenko-Cushing. Intenzivní pigmentace a výrazná hypokalemie téměř vždy odpovídají syndromu ektopické produkce ACTH, i když u 10% pacientů dochází k hyperpigmentaci v případě Itenko-Cushingovy nemoci. U pacientů s nádorem kůry nadledvin se nikdy nevyskytuje. Vyjádřená hypokalemie se může objevit jak u Izenko-Cushingovy choroby, tak u glukosteromů u těžkých pacientů.

Diferenční diagnostická kritéria pro hyperkortizii

Indikátory	Nemoc Itenko-Cushingové	Corticosteroma	Syndrom ektopické produkce ACTH
Klinické projevy hyperkortizie	Vyjádřeno	Vyjádřeno	Může být vyjádřeno ne úplně
Věk pacientů	20-40 let	20-50 let	40-70 let
Melasma	Mírně vyjádřeno, vzácné	Chybí	Intenzivní
Draslík v plazmě	Normální nebo snížená	Normální nebo snížená	Výrazně sníženo
ACTH v plazmě	Až do 200 pg / ml	Není určeno	100 až 1000 pg / ml
Kortizol v plazmě	Zvýšeno o 2-3 krát	Zvýšeno o 2-3 krát	Zvýšeno 3-5krát
17-OC v moči	Zvýšeno o 2-3 krát	Zvýšeno o 2-3 krát	Zvýšeno 3-5krát
Dexamethasonová reakce	Pozitivní nebo negativní	Negativní	Pozitivní nebo negativní
Reakce na metopyron	Pozitivní nebo negativní	Negativní	Pozitivní nebo negativní

Přesnějším diagnostickým kritériem je stanovení ACTH v plazmě. U Isenko-Cushingovy choroby je hladina hormonu často zvýšena odpoledne a v noci a zpravidla se nezvyšuje nad 200 pg / ml. U pacientů s nádory kůry nadledvin se ACTH buď nezjistí nebo zůstává v normálních mezích. U syndromu ektopické produkce jsou ACTH-indexy adrenokortikotropního hormonu u většiny pacientů nad 200 pg / ml. V Cushingova nemoc je zjištěno významné zvýšení ACTH v krční žíly a časové dutiny, zatímco v ektopických nádorů detekce vysoké koncentrace ACTH v žíle závisí na místě nádoru.

Obsah kortizolu v plazmě a moči a 17-ACS v moči je stejně vysoký u Itenko-Cushingovy choroby a glukosteromů a je významně zvýšený u pacientů se syndromem ektopické AKTH produkce. Pro diferenciální diagnostiku jsou velmi důležité testy s dexamethasonem a methopyronem.

Většina pacientů s jmenování choroba Cushingova při 2 mg dexamethasonu 4 krát denně po dobu 2 dnů, není pozorováno snížení hladiny 17-ACS v denním moči o více než 50%, avšak u 10% pacientů z takové reakce. U glukosteroidů nedochází k poklesu obsahu 17-ACS po podání dexamethasonu. U pacientů se syndromem ektopické produkce je ACTH reakce na dexamethason, stejně jako u adrenokortikálních nádorů, negativní, ale u některých může být pozitivní. Reakce na metopyron u většiny pacientů s Isenko-Cushingovou chorobou je pozitivní, ale u 13% pacientů je možné mít negativní reakci. S glukosteromy - vždy negativními, s ektopickými tumory, obvykle negativními, ale u některých pacientů je také pozitivní.

Ne ve všech případech hyperkorticismu je snadné najít příčinu, která ji způsobuje. Například je velmi obtížné stanovit diferenciální diagnózu mezi karcinomem hypofýzy a syndromem ektopické produkce ACTH. JD Fachinie a kol. Pozoroval pacient s maligním nádorem hypofýzy, ale s klinickými a laboratorními údaji, jako u syndromu ektopické produkce ACTH. Ve mužů středního věku na pozadí hubnutí pozorováno zvýšení krevního tlaku, zobecněný melasma, hypokalemické alkalóza, hyperglykémie, výrazný nárůst moči volný kortizol a ACTH v plasmě. Úroveň kortizolu v plazmě a 17-ACS v moči paradoxně vzrostla při podávání dexamethasonu a normálně se měnila s jmenováním methopyronu. Obsah ACTH v jugulární a periferní žíle byl stejný. Na pneumoencefalografii a karotidní angiografii byl zjištěn nádor tureckého sedla s nadsvětelným růstem. Při histologickém vyšetření odstraněného nádoru byl nalezen degranulovaný bazofilní adenom hypofýzy s cytologickým obrazem karcinomu. V tomto případě byla Itenko-Cushingova choroba způsobena maligním nádorem hypofýzy.

Symptomy byly stejné jako u syndromu ektopické AKTH produkce. Údaje o pneumoencefalografii umožnily správnou diagnostiku.

Rovněž je obtížné diferencovat glukosterom od syndromu ektopické AKTH produkce. DE Schteingart a kol. Popisoval pacienta ve věku 41 let s klinikou Isenko-Cushingova syndromu. Příčinou hyperkortiolémie byl nádor adrenálních medul, který vylučuje ACTH. Detekce hyperplastických adrenálních žláz a stanovení ACTH v žilách tekoucích z adrenálů umožnilo určit nádor adrenálních medul.

Diferenciální diagnóza mezi Ithenko- Cushingovou chorobou, glukosteromou a ektopickým nádorem je někdy velmi obtížná. U některých pacientů může být podávána roky po adrenalektomii. U všech forem hyperkortizmu je nutná nejdříve diagnóza, protože hyperkortisolemie je pro tělo velkou hrozbou. Ektopický nádor je charakterizován maligním průběhem a metastázou. Pozdní diagnóza syndromu ektopické AKTH produkce omezuje provádění léčebných opatření.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]