Cyklosporin

Cyklosporin je neutrální, lipofilní, cyklický endekapeptid, poprvé izolovaný v roce 1970 ze dvou kmenů hub Tolypocladium inflatum a Cylindrocarpon lucidum během vývoje nových antimykotik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikace Cyklosporin

Doporučuje se k použití, pokud jsou jiné DMARD neúčinné.

Nevýhody léku:

• vysoká četnost nežádoucích účinků;
• potřeba častého laboratorního sledování během léčby;
• vysoký výskyt nežádoucích lékových interakcí.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Cyklosporin má díky svým lipofilním vlastnostem schopnost difundovat do cytoplazmy přes buněčnou membránu, kde se váže na specifické 17 kD proteiny (peptidyl-propyl cistransizomeráza), nazývané „cyklofiliny“. Tato rodina enzymů (známých také jako rotamázy) hraje důležitou roli v realizaci funkční aktivity mnoha buněk. Přítomnost cyklofilinů nejen v lymfocytech, ale také v různých buňkách, které nemají imunitní aktivitu, nám umožňuje vysvětlit některé toxické účinky léčiva, ale nikoli důvody specifického účinku cyklosporinu na syntézu cytokinů. Cyklosporin navíc ovlivňuje funkční aktivitu několika jaderných proteinů (NF-AT, AP-3, NF-kB) a podílí se na regulaci transkripce genů, cytokinů. Cyklosporin se váže na katalytickou podjednotku serin/threonin fosfatázy (kalcineurin), která funguje jako komplex závislý na Ca2+ a kalmodulinu.

Hlavními cílovými buňkami pro cyklosporin jsou CD4 T (pomocné) lymfocyty, jejichž aktivace je základem rozvoje imunitní odpovědi. Zároveň je vysoká účinnost a nízká toxicita cyklosporinu dána jeho schopností selektivně blokovat raná stadia aktivace T-lymfocytů závislých na vápníku zprostředkované komplexem TCR, a tím přerušit proces transdukce aktivačního signálu, aniž by ovlivnil pozdější stadia buněčné diferenciace. Bylo zjištěno, že cyklosporin selektivně inhibuje expresi genů (c-myc, srs) zapojených do rané aktivace T-lymfocytů a transkripci mRNA některých cytokinů, včetně IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Důležitým bodem aplikace cyklosporinu je částečné blokování exprese membránových receptorů IL-2 na T-lymfocytech. To vše vede ke zpomalení proliferace CD4 T-lymfocytů zprostředkované parakrinními a autokrinními účinky těchto cytokinů. Potlačení syntézy cytokinů aktivovanými CD4 T lymfocyty zase vede k potlačení cytokin-dependentní proliferace cytotoxických T lymfocytů a má nepřímý vliv na funkční aktivitu dalších buněk imunitního systému zapojených do realizace jeho funkční aktivity: B lymfocytů, mononukleárních fagocytujících buněk a dalších antigen prezentujících buněk (APC), žírných buněk, eosinofilů, přirozených zabíječských buněk. Navíc existují důkazy o schopnosti cyklosporinu přímo potlačovat aktivaci B lymfocytů, inhibovat chemotaxi mononukleárních fagocytů, syntézu TNF-a, v menší míře IL-1, a potlačovat expresi antigenů MHC třídy II na membránách APC. To pravděpodobně více souvisí s účinkem cyklosporinu na syntézu IFN-γ, IL-4 a FIO než s přímým účinkem léčiva na buněčné membrány.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetika

Hlavní farmakokinetické parametry cyklosporinu u lidí.

• Doba potřebná k dosažení maximální koncentrace je 2–4 hodiny.
• Perorální biologická dostupnost je 10–57 %.
• Vazba na plazmatické bílkoviny je vyšší než 90 %.
• Vazba na erytrocyty je asi 80 %.
• Rychlost metabolismu je přibližně 99 %.
• Poločas rozpadu je 10–27 hodin.
• Hlavní cestou vylučování je žluč.

Vzhledem k variabilitě absorpce se doporučuje monitorovat koncentrace cyklosporinu v séru (nebo v plné krvi) pomocí radioimunoanalýzy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dávkování a aplikace

Léčivý přípravek cyklosporin by neměl být předepisován pacientům s poruchou funkce ledvin, těžkou arteriální hypertenzí, infekčními onemocněními a maligními novotvary.

Před zahájením léčby proveďte podrobné klinické a laboratorní vyšetření: stanovení aktivity jaterních enzymů, koncentrace bilirubinu, draslíku a hořčíku, kyseliny močové, lipidového profilu v séru, obecný rozbor moči.

Léčbu začněte dávkou léku nepřesahující 3 mg/kg denně, rozdělenou do dvou dávek.

Dávku zvyšujte na optimální dávku o 0,5–1,0 mg/kg denně v závislosti na účinnosti (hodnocené po 6–12 týdnech) a snášenlivosti. Maximální dávka by neměla překročit 5 mg/kg denně.

Krevní tlak a kreatinin v séru (stanovte výchozí hodnoty s použitím alespoň dvou měření před léčbou) měřte každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté každé 4 týdny.

Pokud se hladina kreatininu zvýší o více než 30 %, snižte dávku léku o 0,5–1,0 mg/kg denně po dobu 1 měsíce.

Pokud hladiny kreatininu klesnou o 30 %, pokračujte v léčbě cyklosporinem. Pokud hladiny kreatininu nadále stoupají o 30 %, léčbu ukončete. Pokud hladiny kreatininu klesnou o 10 % ve srovnání s výchozí hodnotou, léčbu obnovte.

Vyhněte se kombinaci s léky, které ovlivňují koncentraci cyklosporinu v krvi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Používejte Cyklosporin během těhotenství

Užívání cyklosporinu během těhotenství a kojení se nedoporučuje.

Kontraindikace

Cyklosporin je kontraindikován v případě přecitlivělosti, rakoviny, infekčních onemocnění, dysfunkce orgánů, jako jsou ledviny a játra, hypertenze, zvýšených hladin kyseliny močové a draslíku v krvi, těhotenství a kojení.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Vedlejší efekty Cyklosporin

Ve srovnání s jinými imunosupresivními léky způsobuje cyklosporin obecně méně okamžitých a pozdních vedlejších účinků, zejména v souvislosti s rozvojem infekčních komplikací a maligních novotvarů. Zároveň je na pozadí léčby cyklosporinem pozorován rozvoj některých specifických komplikací, z nichž nejzávažnější je poškození ledvin.

• Kardiovaskulární: arteriální hypertenze.
• CNS: bolesti hlavy, závratě, nespavost, deprese, migréna, úzkost, zhoršená koncentrace atd.
• Dermatologické: hirsutismus, hypertrichóza, purpura, poruchy pigmentace, angioedém, celulitida, dermatitida, suchá kůže, ekzém, folikulitida, svědění, kopřivka, destrukce nehtů.
• Endokrinní/metabolické: hypertriglyceridémie, menstruační nepravidelnosti, bolest prsů, tyreotoxikóza, návaly horka, hyperkalemie, hyperurikemie, hypoglykémie, zvýšené/snížené libido.
• Gastrointestinální: nevolnost, průjem, hyperplazie dásní, bolest břicha, dyspepsie; zácpa, sucho v ústech, dysfagie, ezofagitida, žaludeční vřed, gastritida, gastroenteritida.
• Renální: dysfunkce/nefropatie, zvýšení kreatininu o více než 50 %.
• Plicní: infekce horních cest dýchacích, kašel, dušnost, sinusitida, bronchospasmus, hemoptýza.
• Genitourinární: leukorea, nykturie, polyurie.
• Hematologické: anémie, leukopenie.
• Neuromuskulární: parestézie, tremor, křeče dolních končetin, artralgie, zlomeniny kostí, myalgie, neuropatie, ztuhlost, slabost.
• Oko: zhoršení zraku, katarakta, zánět spojivek, bolest očí.
• Infekce.

[ 22 ], [ 23 ]

Předávkovat

Příznaky předávkování cyklosporinem se shodují s nežádoucími účinky.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]