Chronická hepatitida C: léčba

Léčba chronické hepatitidy C zahrnuje dlouhou a složitou léčbu. Léčení však bohužel nelze považovat za uspokojivé. Normalizace aktivity sérové transaminázy během léčby je pozorována u 50% pacientů; zatímco 50% z nich se později zhoršilo, takže trvalý účinek lze dosáhnout pouze u 25% pacientů. Pokud je HCV-RNA použita pro sledování v séru, pak účinnost léčby pro chronickou hepatitidu C bude nižší.

Výsledky lze hodnotit stanovením aktivity ALT v dynamice. Bohužel tento ukazatel přesně neodráží účinek léčby chronické hepatitidy C. Definice HCV-RNA v dynamice má velký význam. Biopsie jater před zahájením léčby vám umožňuje ověřit diagnózu. Nezačínejte léčbu chronické hepatitidy C u pacientů s jaterní biopsií s minimální lézí a HCV-RNA v testu PCR není k dispozici. U pacientů s cirhózou je pravděpodobnost dosažení zlepšení léčby extrémně malá.

Výběr pacientů pro léčbu chronické hepatitidy C je velmi komplikovaný a vyžaduje posouzení mnoha faktorů. Mezi příznivé faktory spojené s touto chorobou patří ženský pohlaví, nedostatek obezity a normální aktivity sérového GGTP, nízké předepisování infekce a absence histologických příznaků cirhózy. Příznivými faktory spojenými s tímto virem jsou nízké hladiny viremie, genotypu II nebo III a homogenita virové populace.

Neuspokojivé výsledky spojené s genotypem 1b, přičítanými mutacím genu N55A.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Léčba léků pro chronickou hepatitidu C

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Interferon-a

Přijatá schéma léčby chronické hepatitidy C interferonem-a poskytuje injekci 3 miliony jednotek třikrát týdně po dobu 6 měsíců. Až dosud není jasné, zda lze výsledky zlepšit změnou léčebného režimu, například zvýšením dávky nebo trvání léčby. V kontrolované studii pacienti s chronickou hepatitidou A nebo B dostávali počáteční dávku interferonu 3 miliony jednotek třikrát týdně po dobu 6 měsíců. Byly rozděleny do 3 skupin: v 1. Skupině byla léčba pokračována dalších 6 měsíců, druhé léčivo bylo užíváno v nižší dávce po dobu 12 měsíců a ve 3. Skupině bylo podáno placebo. Pozorování bylo provedeno po dobu 19-42 měsíců. Významná část pacientů, kteří dostávali 3 miliony jednotek třikrát týdně po dobu 12 měsíců, normalizovala aktivitu ALT, sérum se stalo HCV RNA negativní a histologický obraz se zlepšil.

Faktory spojené s příznivým účinkem antivirové léčby chronické hepatitidy C

Faktory spojené s pacientem

• Věk mladší 45 let
• Ženský sex
• Nedostatek obezity 5 let
• Trvanlivost infekce je menší než
• Absence souběžné infekce HBV
• Absence imunosuprese
• Absence alkoholismu
• Mírné zvýšení aktivity ALT
• Normální činnost GGTP
• Biopsie jater: nízká aktivita procesu
• Absence cirhózy

Faktory spojené s tímto virem

• Nízká sérová HCV-RNA
• Genotyp II nebo III
• Uniformita populace viru
• Nízký obsah železa v játrech

Tři režimy léčby chronické hepatitidy C s IFN-a (počáteční dávka 3 miliony jednotek 3krát týdně po dobu 6 měsíců)

Taktika léčby	Normalizace ALT,%	Zlepšení histologického vyšetření,%	Mizení HCV-RNA,%
Další léčba během 6 měsíců od počáteční dávky	22.3	69	65
1 milion 3 jednotky týdně po dobu 12 měsíců	9.9	47	27
Přerušení léčby	9.1	38	31

V jiné studii prodloužení léčby z 28 na 52 týdnů zvýšilo počet pacientů s trvalým zlepšením z 33,3 na 53,5%. Nicméně 38% pacientů bylo rezistentních na dlouhodobou léčbu chronické hepatitidy C interferonem. Prodloužení léčby na 60 týdnů také zvýšilo podíl pacientů s trvalým účinkem. Dlouhodobá léčba chronické hepatitidy C je indikována u pacientů s vysokou úrovní virémie v období před léčbou.

Výsledky randomizované studie provedené v Itálii ukázaly, že trvalý účinek je častější u pacientů léčených interferonem podáván v 6 milionů jednotek 3krát týdně po dobu 6 měsíců s následnou korekci dávky v závislosti na aktivitě ALT a pokračování léčby až do 12 měsíců . Téměř polovina pacientů měla stabilní normalizaci aktivity ALT, zmizela ze séra HCV-RNA a histologický obraz jater se zlepšil. Pacienti se však lišili relativně mladým věkem, nízkým předpisem na infekci HCV a nízkým výskytem cirhózy. Získané dobré výsledky nemohou odrážet obecný obraz.

Nejefektivnější dávka interferonu a trvání průběhu nebyly konečně stanoveny. Metaanalýza 20 randomizovaných studií ukázala, že nejlepší poměr účinnosti / rizika byl dosažen v dávce 3 miliony jednotek 3krát týdně a trvání trvání nejméně 12 měsíců; Přetrvávající účinek léčby přetrvával po dobu 1 roku. Pokud nedojde ke zlepšení během 2 měsíců, léčba by neměla pokračovat. Několik zlepšených výsledků se dosahuje s rostoucími dávkami.

U dětí, kterým bylo po dobu 12 měsíců podáno 5 milionů jednotek / m ², lze v 43% případů dosáhnout přetrvávající normalizace aktivity ALT a vymizení HCV-RNA.

Se zlepšením funkce jater u chronické hepatitidy C a cirhózy se výskyt hepatocelulárního karcinomu snižuje.

Přítomnost protilátek k mikrozomům štítné žlázy před zahájením léčby interferonem je rizikovým faktorem pro následný vývoj dysfunkce štítné žlázy. Při absenci antithyroidních protilátek je riziko dysfunkce štítné žlázy významně nižší.

U pacientů s pozitivním anti-LKM s chronickou hepatitidou C v léčbě chronické hepatitidy C zvyšuje interferon riziko vzniku vedlejších účinků z jater. Nicméně toto riziko je v porovnání s očekávaným účinkem minimální. Takoví pacienti však potřebují pečlivé sledování funkce jater.

Léčba chronické hepatitidy C u pacientů, u nichž došlo k exacerbaci po léčbě interferonem nebo bez účinků, se zdá být obtížné. V některých případech lze zlepšení dosáhnout zvýšením dávky interferonu na 6 milionů jednotek třikrát týdně. Jiní by měli zvážit kombinaci léčby s interferonem a ribavirinem. V mnoha případech je nutné omezit se na psychologickou podporu a pravidelný dohled.

Kombinace interferonu a ribavirinu

Ribavirin je analogem guanosinu se širokým spektrem účinnosti proti RNA a DNA obsahujícím viry, včetně rodiny flavivirusů. U pacientů s chronickou HCV infekcí dočasně snižuje aktivitu ALT, ale má jen malý vliv na hladinu HCV-RNA, která se může zvýšit.

Změna schématu další léčby IFN po 2 měsících od začátku (3 miliony jednotek 3krát týdně), v závislosti na aktivitě ALT

ALT aktivita	Taktika léčby
Normální	Pokračování v dávce 3 miliony jednotek
Částečné snížení	Zvyšte na 6 milionů jednotek
Nesníží se	Přerušení léčby

Výhodou ribavirinu je orální podání; nežádoucí účinky jsou minimální a zahrnují menší bolest v břiše, hemolýza (při léčbě chronické hepatitidy C by měla sledovat hladinu hemoglobinu a sérového bilirubinu) a hyperurikémii. Hemolýza může vést ke zvýšení ukládání železa v játrech.

Studie naznačují, že podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem zvyšuje antivirový účinek, zvláště u těch pacientů, kteří nebyli schopni dosáhnout stabilního účinku při léčbě jedním interferonem. Ribavirin je předepsán v dávce 1000-1200 mg / den ve 2 dávkách. Dávka interferonu činí 3 miliony jednotek třikrát týdně. Obě léky jsou předepsány po dobu 24 týdnů. Léčba chronické hepatitidy C je doprovázena snížením aktivity ALT, přetrvávajícím vymizením HCV-RNA u 40% pacientů a snížením aktivity zánětlivého a nekrotického procesu podle biopsie jater. Kombinace těchto léčiv byla účinná také u relapsů po léčbě interferonem u pacientů bez cirhózy. Srovnání výsledků léčby interferonem a ribavirinem, jejich kombinace, naznačuje, že ribavirin dává přechodný vliv, a při přiřazování kombinaci léčiv a kompletní důkaz účinku je možné dosáhnout více než léčba samotným interferonem. V ještě jiné studii, 6-měsíční léčby chronické hepatitidy za následek normalizaci sérové transaminázy interferonem a ribavirinem u 78% pacientů, která byla udržována po dobu 5 měsíců po léčbě. Při léčbě interferonem samotným byla normalizace transaminázové aktivity dosažena u 33%, u monoterapie ribavirinem se aktivita transamináz nevrátila do normálu.

Tyto studie byly provedeny u malého počtu pacientů. V současné době probíhají multicentrické studie se zahrnutím pacientů, kteří užívají interferon poprvé, pacienti, jejichž interferon byl neúčinný, a pacienty, u nichž došlo po exacerbaci po léčbě interferonem. Je třeba určit, zda je drahá kombinace interferonu a ribavirinu účinná při léčbě chronické hepatitidy C a zda je cenově výhodnější než je v současnosti dostupná.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Ursodeoxycholová kyselina

Ursodeoxycholová kyselina může zlepšit funkci jater u pacientů s chronickou hepatitidou. Zvláště příznivý je jeho účinek na "biliární" složku: pokles aktivity sérových transamináz a GGTP, stupeň duktální metaplazie, poškození žlučovodů a změny v cytoskeletu.

Přidání kyseliny ursodeoxycholové k terapii interferonem významně zvyšuje dobu, během níž zůstává aktivita ALT v normálních mezích. Nicméně nevede k vymizení HCV-RNA z krve a nezlepšuje histologický obraz v játrech.

Odstranění železa z jater

Chronická hepatitida C, jejíž léčba byla účinná při užívání interferonu, je koncentrace železa v játrech nižší než u pacientů, kteří na tuto léčbu nereagovali. Zvýšený obsah železa se může odrážet ve stavu oxidačních procesů a usnadňuje rozpad buněk. Krvácení k odstranění železa v kombinaci s užíváním interferonu může zlepšit účinnost léčby (jak je posuzováno aktivitou ALT a hladinou HCV-RNA v séru) a snižuje pravděpodobnost exacerbací.

Nové antivirové látky

Vývoj nových antivirových činidel a vakcín je brzděn tím, že se nepodařilo získat vhodnou buněčnou kulturu pro HCV. Nicméně znalost molekulární biologie HCV vedla k identifikaci specifických funkcí spojených s určitými oblastmi viru. Ty zahrnují domnělé ribozomální vstupní místo v 5 'nekódující oblasti, centra proteázové aktivity a helikáza v oblasti NS3 a RNA-dependentní RNA polymeráza vázaná na oblast NS5. Vzhledem k tomu, že se objevují metody pro studium těchto funkcí, bude také možné zkoumat specifickou inhibiční aktivitu nových sloučenin.