Chronická hepatitida C: léčba

Léčba chronické hepatitidy C vyžaduje dlouhodobou a komplexní léčbu. Léčbu však bohužel nelze považovat za uspokojivou. Normalizace aktivity sérových transamináz během léčby je pozorována u 50 % pacientů; zároveň se u 50 % z nich následně objeví exacerbace, takže stabilního účinku lze dosáhnout pouze u 25 % pacientů. Pokud se k monitorování použije hladina HCV-RNA v séru, bude účinnost léčby chronické hepatitidy C nižší.

Výsledky lze vyhodnotit stanovením aktivity ALT v dynamice. Tento ukazatel bohužel přesně neodráží účinek léčby chronické hepatitidy C. Stanovení HCV-RNA v dynamice má velký význam. Biopsie jater před léčbou umožňuje ověřit diagnózu. Léčba chronické hepatitidy C by neměla být zahajována u pacientů, u kterých biopsie jater odhalí minimální poškození a HCV-RNA chybí v PCR studii. U pacientů s jaterní cirhózou je pravděpodobnost dosažení zlepšení léčbou extrémně nízká.

Výběr pacientů k léčbě chronické hepatitidy C je velmi složitý a vyžaduje zvážení mnoha faktorů. Mezi příznivé faktory související s pacientem patří ženské pohlaví, absence obezity a normální aktivita GGT v séru, krátké trvání infekce a absence histologických známek cirhózy. Mezi příznivé faktory související s virem patří nízká virémie, genotyp II nebo III a homogenita virové populace.

Neuspokojivé výsledky spojené s genotypem 1b se připisují mutacím v genu N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Léčba chronické hepatitidy C léky

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

U chronické hepatitidy C se interferonem-a užívá injekce 3 milionů IU 3krát týdně po dobu 6 měsíců. Stále není jasné, zda lze výsledky zlepšit změnou léčebného režimu, například zvýšením dávky nebo trvání léčby. V kontrolované studii pacienti s chronickou non-A, non-B hepatitidou dostávali úvodní kúru interferonu 3 miliony IU 3krát týdně po dobu 6 měsíců. Byli rozděleni do 3 skupin: v 1. skupině terapie pokračovala dalších 6 měsíců, ve 2. skupině byl lék používán v nižší dávce po dobu 12 měsíců a ve 3. skupině bylo předepsáno placebo. Pozorování probíhalo po dobu 19–42 měsíců. U významné části pacientů, kteří dostávali 3 miliony IU 3krát týdně po dobu 12 měsíců, došlo k normalizaci aktivity ALT, sérum se stalo HCV RNA negativním a histologický obraz se zlepšil.

Faktory spojené s příznivým účinkem antivirové léčby chronické hepatitidy C

Faktory související s pacientem

• Věk do 45 let
• Ženské pohlaví
• Žádná obezita po dobu 5 let
• Infekce trvá méně než
• Bez koinfekce HBV
• Absence imunosuprese
• Absence alkoholismu
• Mírné zvýšení aktivity ALT
• Normální aktivita GGT
• Biopsie jater: nízká aktivita procesu
• Absence cirhózy

Faktory spojené s virem

• Nízké hladiny HCV-RNA v séru
• Genotyp II nebo III
• Homogenita virové populace
• Nízký obsah železa v játrech

Tři režimy léčby chronické hepatitidy C pomocí IFN-α (počáteční dávka 3 miliony IU 3krát týdně po dobu 6 měsíců)

Léčebné taktiky	Normalizace ALT, %	Zlepšení histologického vyšetření, %	Vymizení HCV-RNA, %
Další léčba po dobu 6 měsíců s úvodní dávkou	22.3	69	65
1 milion IU 3krát týdně po dobu 12 měsíců	9,9	47	27
Ukončení léčby	9.1	38 let	31

V jiné studii prodloužení léčby z 28 na 52 týdnů zvýšilo podíl pacientů s přetrvávajícím zlepšením z 33,3 na 53,5 %. 38 % pacientů však bylo rezistentních na dlouhodobou léčbu chronické hepatitidy C interferonem. Prodloužení léčby na 60 týdnů také zvýšilo podíl pacientů s přetrvávajícím účinkem. Dlouhodobá léčba chronické hepatitidy C je indikována u pacientů s vysokými hladinami virémie v období předcházejícím léčbě.

Výsledky randomizované studie provedené v Itálii ukázaly, že stabilní účinek je častěji pozorován u pacientů léčených IFN, podávaným v dávce 6 milionů jednotek 3krát týdně po dobu 6 měsíců s následnou úpravou dávky v závislosti na aktivitě ALT a pokračováním léčby až na 12 měsíců. Téměř polovina pacientů vykazovala stabilní normalizaci aktivity ALT, vymizení HCV-RNA ze séra a zlepšení histologického obrazu jater. Pacienti se však vyznačovali relativně nízkým věkem, krátkým trváním HCV infekce a nízkým výskytem cirhózy. Dobré výsledky nemohou odrážet celkový obraz.

Nejúčinnější dávka interferonu a délka léčby nebyly definitivně stanoveny. Metaanalýza 20 randomizovaných studií ukázala, že nejlepšího poměru účinnosti a rizika bylo dosaženo při dávce 3 miliony IU 3krát týdně a délce léčby alespoň 12 měsíců; stabilní léčebný účinek byl udržen po dobu 1 roku. Pokud nedojde ke zlepšení do 2 měsíců, léčba by neměla pokračovat. Poněkud lepších výsledků se dosahuje se zvyšujícími se dávkami.

U dětí, které dostávají 5 milionů U/ ^m2 po dobu 12 měsíců, lze dosáhnout trvalé normalizace aktivity ALT a vymizení HCV-RNA u 43 % případů.

Se zlepšením jaterních funkcí u chronické hepatitidy C a cirhózy se snižuje výskyt hepatocelulárního karcinomu.

Přítomnost protilátek proti tyreoidálním mikrosomům před zahájením léčby interferonem je rizikovým faktorem pro následný rozvoj dysfunkce štítné žlázy. Při absenci antityreoidálních protilátek je riziko vzniku dysfunkce štítné žlázy výrazně nižší.

U pacientů s chronickou hepatitidou C pozitivních na LKM se během léčby chronické hepatitidy C interferonem zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků z jater. Toto riziko je však ve srovnání s očekávaným účinkem minimální. U těchto pacientů je však nutné pečlivé sledování jaterních funkcí.

Léčba chronické hepatitidy C u pacientů, u kterých došlo k exacerbaci nebo žádnému účinku po léčbě interferonem, se jeví jako obtížná. U některých pacientů lze dosáhnout zlepšení zvýšením dávky interferonu na 6 milionů jednotek 3krát týdně. U jiných je třeba zvážit kombinovanou léčbu interferonem a ribavirinem. V mnoha případech postačuje psychologická podpora a pravidelné sledování.

Kombinace interferonu s ribavirinem

Ribavirin je analog guanosinu se širokým spektrem účinku proti virům obsahujícím RNA a DNA, včetně čeledi flavivirů. U pacientů s chronickou HCV infekcí dočasně snižuje aktivitu ALT, ale má malý vliv na hladiny HCV-RNA, které se mohou zvýšit.

Změna režimu další léčby IFN po 2 měsících od jejího zahájení (3 miliony IU 3krát týdně) v závislosti na aktivitě ALT

Aktivita ALT	Léčebné taktiky
Normální	Pokračování v dávce 3 milionů IU
Částečné snížení	Zvýšení na 6 milionů kusů
Nesnižuje se to	Ukončení léčby

Výhodou ribavirinu je jeho perorální podávání; nežádoucí účinky jsou minimální a zahrnují mírné břišní diskomfort, hemolýzu (hladiny sérového hemoglobinu a bilirubinu by měly být během léčby chronické hepatitidy C sledovány) a hyperurikémii. Hemolýza může vést ke zvýšenému ukládání železa v játrech.

Studie naznačují, že užívání ribavirinu v kombinaci s interferonem zvyšuje antivirový účinek, zejména u pacientů, u kterých se nepodařilo dosáhnout stabilního účinku při podávání samotného interferonu. Ribavirin se předepisuje v dávce 1000-1200 mg/den ve 2 dávkách. Dávka interferonu je 3 miliony IU 3krát týdně. Oba léky se předepisují po dobu 24 týdnů. Léčba chronické hepatitidy C je doprovázena snížením aktivity ALT, přetrvávajícím vymizením HCV-RNA u 40 % pacientů a snížením aktivity zánětlivého a nekrotického procesu podle údajů z biopsie jater. Kombinace těchto léků se také ukázala jako účinná při relapsech po léčbě interferonem u pacientů bez cirhózy. Porovnání výsledků léčby samotným interferonem, samotným ribavirinem a jejich kombinací ukazuje, že ribavirin vyvolává přechodný účinek, zatímco při předepsání kombinace léků lze plného a trvalého účinku dosáhnout častěji než při podávání samotného interferonu. V jiné studii vedla 6měsíční léčba chronické hepatitidy C interferonem a ribavirinem k normalizaci aktivity sérových transamináz u 78 % pacientů, která přetrvávala 5 měsíců po léčbě. Při léčbě samotným interferonem byla normalizace aktivity transamináz dosažena u 33 % pacientů, zatímco při monoterapii ribavirinem se aktivita transamináz normalizovala ne.

Zmíněné studie byly provedeny u malého počtu pacientů. V současné době se organizují multicentrické studie, které zahrnují pacienty, kteří dostávají interferon poprvé, pacienty, u kterých byl interferon neúčinný, a pacienty, u kterých se po léčbě interferonem rozvinula exacerbace. Zda je drahá kombinace interferonu a ribavirinu účinná při léčbě chronické hepatitidy C a zda je lepší než v současnosti dostupné léky, se teprve uvidí.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kyselina ursodeoxycholová

Kyselina ursodeoxycholová může zlepšit funkci jater u pacientů s chronickou hepatitidou. Její účinek je obzvláště příznivý s ohledem na „biliární“ složku: dochází ke snížení aktivity sérových transamináz a GGT, stupně duktální metaplazie, poškození žlučovodů a změn cytoskeletu.

Přidání kyseliny ursodeoxycholové k léčbě interferonem významně prodlužuje dobu, po kterou aktivita ALT zůstává v normálních mezích. Nevede však k vymizení HCV-RNA z krve a nezlepšuje histologický obraz v játrech.

Odstranění železa z jater

U chronické hepatitidy C, jejíž léčba interferonem se ukázala jako účinná, je koncentrace železa v játrech nižší než u pacientů, kteří na tuto léčbu nereagovali. Zvýšený obsah železa může ovlivnit stav oxidačních procesů a učinit buňku zranitelnou. Krvoprolití k odstranění železa v kombinaci s podáváním interferonu může zvýšit účinnost léčby (jak lze posoudit podle aktivity ALT a hladiny HCV-RNA v séru) a snížit pravděpodobnost exacerbací.

Nové antivirové látky

Vývoj nových antivirových látek a vakcín byl brzděn neschopností získat vhodnou buněčnou kulturu pro HCV. Znalost molekulární biologie HCV však vedla k identifikaci specifických funkcí spojených s určitými oblastmi viru. Patří mezi ně předpokládané místo vstupu do ribozomů v 5' nekódující oblasti, místa proteázové a helikázové aktivity v oblasti NS3 a RNA-dependentní RNA polymeráza asociovaná s NS5. Jakmile budou k dispozici techniky pro zkoumání těchto funkcí, bude možné zkoumat specifickou inhibiční aktivitu nových sloučenin.