Chemoterapie rakoviny žaludku: taktika

Chemoterapie rakoviny žaludku není jediný „režim“, ale komplexní soubor strategií používaných k různým účelům: zmenšení nádoru před operací, snížení rizika recidivy po radikální resekci, kontrola metastatického onemocnění a prodloužení přežití. Volba kombinací závisí na stádiu nádoru, molekulárním profilu a somatickém stavu pacienta, stejně jako na rozsahu operace a kvalitě disekce lymfatických uzlin. Současné směrnice zdůrazňují potřebu včasného testování klíčových biomarkerů před zahájením systémové terapie. [1]

V posledních letech se terapeutická krajina významně změnila: platina a fluoropyrimidiny se přidaly k perioperační tripletové terapii, imunoterapii v kombinaci s chemoterapií v první linii léčby a cíleným protilátkám proti HER2 a CLDN18.2 v určitých podskupinách. Tento pokrok zlepšil přežití v určitých podskupinách pacientů a učinil rozsáhlé testování panelu biomarkerů povinným před zahájením léčby. [2]

Při plánování léčby je důležité rozlišovat mezi lokálně pokročilým resekabilním onemocněním a metastatickým stadiem. V prvním případě je cílem maximalizovat šanci na radikální resekci a snížit riziko mikrometastáz; v druhém případě je cílem kontrolovat symptomy, zpomalit progresi a prodloužit přežití při zachování přijatelné kvality života. Léčba první linie v kontextu metastáz dnes často zahrnuje imunitní látky nebo cílené protilátky, pokud nádor exprimuje vhodné cíle. [3]

Kromě protinádorových režimů hraje klíčovou roli podpůrná terapie: prevence nevolnosti a zvracení, korekce myelosuprese, nutriční podpora a kontrola bolesti a gastrointestinálních symptomů. Dodržování současných doporučení podpůrné terapie zlepšuje snášenlivost léčebných cyklů a umožňuje udržovat plánovanou intenzitu dávky. [4]

Kde a proč se používá chemoterapie?

Předoperační chemoterapie se používá ke zmenšení primárního nádoru a regionálních metastáz, čímž se zvyšuje četnost resekcí R0 a řeší se mikrometastatické onemocnění. Tento přístup se nazývá perioperační, protože léčba pokračuje i po operaci. V západní praxi se triplet FLOT stal standardem pro tolerované pacienty a prokazuje jeho superioritu oproti starším kombinacím. [5]

Po radikální gastrektomii s kompletní disekcí lymfatických uzlin D2 byla ve východoasijských zemích prokázána účinnost adjuvantní chemoterapie založené na S-1 nebo kapecitabinu s oxaliplatinou, která snižuje riziko recidivy u pacientů se stadii II-III. Volba režimu závisí na regionu, dostupnosti léků a profilu toxicity, ale klíčová zůstává myšlenka systematického „dokončení“ mikroskopického onemocnění. [6]

V metastatickém stádiu jsou cílem kontrola symptomů, prodloužení přežití a zachování kvality života. Terapie první linie obvykle zahrnuje režimy na bázi platiny a fluoropyrimidinů s přidáním imunoterapie nebo cílené protilátky pro příslušné podtypy. Následné linie léčby využívají inhibitory angiogeneze a perorální léky, které v randomizovaných studiích prokázaly zlepšení přežití. [7]

Konečně existují specifické klinické situace: pokročilý věk, komorbidity, pooperační komplikace a intolerance neurotoxicity. Tyto situace vyžadují snížení dávky, „lehčí“ dvojkombinace nebo monoterapii a dřívější zahájení paliativní péče ke kontrole symptomů. Tato personalizace je v souladu se současnými doporučeními. [8]

Perioperační chemoterapie v rámci chirurgického procesu

Triplet FLOT (fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina a docetaxel) se stal standardem perioperační terapie resektabilního adenokarcinomu žaludku a proximálního karcinomu. Ve studii FLOT4-AIO zlepšil celkové přežití a míru kompletní patologické odpovědi ve srovnání s historickými režimy, což z něj činí preferovanou volbu u pacientů s dobrým somatickým výkonem. [9]

ESMO klasifikuje FLOT jako režim s nejvyšší úrovní důkazů pro tolerované pacienty a zdůrazňuje, že trojitá cytotoxická kombinace je vhodná pro pacienty, u kterých se očekává prospěch z agresivního přístupu. Alternativami jsou duální režimy na bázi platiny a fluoropyrimidinu, pokud je trojitá kombinace netolerovatelná nebo kontraindikovaná. Volbu provádí multidisciplinární tým s přihlédnutím k rizikům toxicity. [10]

Reálné zkušenosti potvrzují nadřazenost FLOT oproti ECF a jejím analogům, pokud jde o míru resekcí R0 a míru odpovědi, ačkoli snášenlivost vyžaduje zkušenou léčbu a včasnou profylaxi neutropenie a gastrointestinální toxicity. Podpora zahrnuje antiemetika dle moderních protokolů a primární profylaxi G-CSF u pacientů se zvýšeným rizikem febrilní neutropenie. [11]

Včasné chirurgické plánování po předoperačních cyklech a důkladné posouzení odpovědi na léčbu jsou nezbytné. Monitorování se provádí pomocí počítačové tomografie a endoskopie dle potřeby, stejně jako klinických a laboratorních markerů. Pokud jsou zjištěny známky progrese, je předoperační léčba přezkoumána a jsou zvažovány alternativní systémové režimy. [12]

Adjuvantní chemoterapie po D2

Dvě velké asijské studie stanovily základ pro adjuvancii po gastrektomii D2. Studie ACTS-GC prokázala přínos roční terapie S-1 u pacientů se stadii II-III a studie CLASSIC prokázala superioritu šestiměsíční léčby kapecitabinem s oxaliplatinou z hlediska přežití bez relapsu ve srovnání s pozorováním. Tato data tvořila základ pro doporučení a stále se používají u vhodných pacientů. [13]

Výběr adjuvantní terapie zohledňuje stadium, počet odstraněných lymfatických uzlin a snášenlivost. Kapecitabin s oxaliplatinou se často volí u pacientů s dobrým somatickým stavem a S-1 se volí tam, kde je k dispozici a existují zkušenosti s jeho použitím. V případech závažné toxicity je přijatelné snížení dávky a dočasné přerušení, ale je vhodné udržovat plánovanou intenzitu v tolerovatelných mezích. [14]

V západních kohortách se role rutinní pooperační chemoradioterapie snížila s vysoce kvalitní disekcí D2, zatímco samotná chemoterapie zůstává preferována. Volba specifického programu by měla zohlednit regionální praxi a zkušenosti center, protože toxicita radioterapie může převážit nad přínosy adekvátní chirurgické léčby. [15]

Dokončení všech plánovaných cyklů koreluje s lepšími výsledky, takže podpora symptomů a nutriční podpora jsou zásadní. Včasná intervence u mukozitidy, průjmu, neuropatie a myelosuprese pomáhá dokončit léčbu bez významné ztráty intenzity dávky. [16]

První linie pro metastatické onemocnění

U HER2-negativních nádorů se standardním režimem stala kombinace platiny a fluoropyrimidinu s přidáním imunoterapeutického přípravku u významné části pacientů. Ve studii CheckMate-649 přidání nivolumabu k chemoterapii zlepšilo celkové přežití, zejména u pacientů s PD-L1 CPS ≥5, což se odráží v současných doporučeních a klinické praxi. [17]

V globální studii KEYNOTE-859 prokázalo přidání pembrolizumabu k platině a fluoropyrimidinu u HER2-negativní populace také zlepšení přežití a kontroly onemocnění, přičemž zlepšení bylo pozorováno ve většině klinických podskupin. To posílilo pozici imunochemoterapie jako možnosti první volby při absenci HER2 a přítomnosti exprese PD-L1. [18]

U HER2-pozitivního metastatického karcinomu zůstává terapií první volby trastuzumab v kombinaci s platinou a fluoropyrimidinem, což je standard od studie ToGA. V některých regionech se o přidání pembrolizumabu k režimům obsahujícím trastuzumab diskutuje na základě určitých kritérií, ale konečná strategie závisí na místních schváleních a profilu pacienta. [19]

Samostatným novým podtypem jsou CLDN18.2-pozitivní HER2-negativní nádory. V roce 2024 schválil FDA zolbetucimab v kombinaci s platinou a fluoropyrimidinem na základě studií SPOTLIGHT a GLOW, které prokázaly zlepšení přežití v první linii. Díky tomu je testování nádoru na CLDN18.2 před léčbou povinné. [20]

Druhý a následující řádky

Ve druhé linii zůstává klasickou možností ramucirumab v kombinaci s paklitaxelem, což ve studii RAINBOW vedlo ke zvýšení celkového přežití ve srovnání se samotným paklitaxelem. U pacientů s intolerancí taxanů lze použít monoterapii ramucirumabem, i když účinek je mírnější a volba je určena snášenlivostí a předchozími toxicitami. [21]

Ve studii TAGS se ukázalo, že perorální trifluridin-tipiracil je účinný po dvou nebo více liniích terapie, prodlužuje přežití ve srovnání s placebem s přijatelnou snášenlivostí. Tento lék se často volí, když neurotoxicita platiny a taxanů omezuje další možnosti. Pro dosažení přínosu je důležité monitorování toxicity a dodržování léčebného schématu. [22]

U HER2-pozitivních nádorů po progresi na trastuzumabu získal konjugát trastuzumab-deruxtekan významné postavení a ve studii DESTINY-Gastric01 prokázal superioritu nad chemoterapií. V roce 2025 byly publikovány další údaje potvrzující jeho prioritu v druhé linii léčby u vyškolené populace, což se stále více odráží v praktických doporučeních. [23]

Volba následných linií terapie je založena na molekulárním profilu, předchozí toxicitě a rychlosti progrese. V některých případech může být vhodné přejít z fluoropyrimidinu na perorální analog nebo se vrátit k platině po dlouhém intervalu s platinou. Rozhodnutí se činí po konzultaci s ohledem na preference pacienta a cíle léčby. [24]

Biomarkery a kombinované přístupy

Minimální požadovaný testovací panel v současnosti zahrnuje HER2, PD-L1 s výpočtem CPS, mikrosatelitní instabilitu, expresi CLDN18.2 a v některých centrech transkripční a genomické vyšetření. Tyto výsledky přímo ovlivňují volbu terapie první linie a dostupnost cílené nebo imunoterapie. Odkládání testování může zhoršit výsledky v důsledku promeškání „prvního okna“ u kombinovaných režimů. [25]

Imunoterapie se často používá v kombinaci s chemoterapií, která vytváří imunogenní prostředí prostřednictvím smrti nádorových buněk a uvolňování antigenů. V praxi to znamená přidání inhibitoru PD-1 k platině a fluoropyrimidinu v první linii u mnoha pacientů s HER2-negativním onemocněním, zejména u pacientů s CPS nad určitou prahovou hodnotou. Přesná prahová hodnota a výběr léku závisí na místních regulačních rozhodnutích. [26]

Výskyt protilátek proti CLDN18.2 vyžaduje rutinní imunohistochemické testování tohoto cíle. Na rozdíl od HER2, kde jsou standardy již dlouho stanoveny, je CLDN18.2 novou platformou a laboratoř musí použít validovaný test. Pokud je detekován pozitivní výsledek, přidání zolbetucimabu k léčbě první linie poskytuje klinicky významný přínos. [27]

U HER2-pozitivních nádorů se mění léčebná sekvence: trastuzumab zůstává v první linii a trastuzumab-deruxtekan je indikován v případě progrese. Tato sekvence zvyšuje celkovou kontrolu onemocnění a umožňuje použití různých mechanismů účinku protilátek v různých stádiích. [28]

Toxicita a jak jí předcházet

Léčebné režimy u pacientů s rakovinou žaludku často způsobují silnou až středně těžkou nevolnost a zvracení. Moderní antiemetické protokoly založené na antagonistech serotoninových receptorů, neurokininu a dexamethasonu snižují riziko silného zvracení a zlepšují dodržování léčby. Volba režimu závisí na emetogenitě režimu a individuálních faktorech pacienta. [29]

Myelosuprese, zejména neutropenie, zůstává klíčovým limitujícím faktorem. Profylaktické podávání G-CSF se doporučuje pacientům s rizikem febrilní neutropenie 20 % a vyšším, nebo pacientům se středním rizikem a dalšími faktory, přičemž lék by měl být podáván 24–72 hodin po chemoterapii. Tato strategie snižuje počet hospitalizací a umožňuje udržovací léčbu v závislosti na dávce. [30]

Oxaliplatina často způsobuje kumulativní periferní neuropatii, zatímco docetaxel způsobuje mukozitidu a neutropenii. Včasná úprava dávky, cyklické „prázdniny“ od neurotoxických látek a edukace pacientů o rozpoznávání časných příznaků jsou důležité pro prevenci nevratných komplikací. Principy léčby toxicity jsou zohledněny v doporučeních společnosti a protokolech místních center. [31]

Nutriční podpora významně ovlivňuje snášenlivost léčby pacientem: posouzení rizika sarkopenie, korekce deficitu bílkovin a mikroživin a v případě potřeby i zvládnutí gastrostomie nebo jejunostomie. Týmový přístup zahrnující dietologa, ošetřovatelský personál a psychologa zvyšuje šanci na dokončení léčby podle plánu. [32]

Jak vybrat schéma v praxi

Klíčovým prvním krokem je molekulární profilování před zahájením systémové terapie: HER2, PD-L1, MSI, CLDN18.2. Výsledky určují volbu mezi imunochemoterapií, režimy obsahujícími trastuzumab a zolbetucimabem v první linii. Posuzován je také somatický stav pacienta, komorbidity a tolerance k neurotoxicitě. [33]

V chirurgicky proveditelných situacích s dobrým stavem se upřednostňuje FLOT; jinak se používají duální režimy založené na platině a fluoropyrimidinu. Po gastrektomii D2 se předepisuje adjuvantní terapie dle doporučení ACTS-GC nebo CLASSIC v závislosti na regionální praxi a snášenlivosti. Rozhodnutí se činí po konzultaci s chirurgem, onkologem, radiologem a patologem. [34]

V metastatickém stádiu je u HER2-negativních pacientů výchozím stavem platina plus fluoropyrimidin, ke kterému se dle indikace přidává inhibitor PD-1; u HER2-pozitivních pacientů trastuzumab plus chemoterapie; u CLDN18.2-pozitivních pacientů zolbetucimab plus chemoterapie. V případě progrese se přechází na ramucirumab s paklitaxelem, poté na perorální možnosti a v případě HER2-pozitivity na trastuzumab-deruxtekan. [35]

Preference pacienta, prognóza a cíle léčby se berou v úvahu samostatně. U závažných symptomů se upřednostňují režimy, které rychle snižují nádorovou zátěž; u křehkých nebo polymorbidních pacientů se používají šetrnější kombinace nebo monoterapie. Je důležité předem prodiskutovat potenciální toxicity a akční plán, pokud se objeví. [36]

Monitorování odpovědi a rozhodování během terapie

Odpověď na léčbu se pravidelně vyhodnocuje pomocí počítačové tomografie (CT) podle kritérií RECIST, laboratorních markerů a klinických symptomů. Pokud je odpověď dobrá, plánované cykly pokračují; pokud se stabilizuje, diskutuje se o udržovací léčbě; pokud dojde k progresi, zvažuje se změna léčebného režimu s ohledem na biomarkery a snášenlivost. Je důležité nepromeškat „okno“ pro operaci v perioperačním období. [37]

Imunitní a cílené kombinace vyžadují ostražitost ohledně specifických toxicit: imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků postihujících kůži, střeva, játra a endokrinní systém, stejně jako infuzních reakcí na protilátky. Včasná detekce a intervence mohou zabránit ukončení potenciálně účinných režimů. Týmy by se měly řídit lokálními algoritmy léčby. [38]

Během dlouhodobé léčby onemocnění je cílem maximálně udržet kvalitu života. To zahrnuje zvládání bolesti, nutriční podporu, fyzickou aktivitu a prevenci komplikací. Včasné zapojení paliativní péče je spojeno se zlepšením kvality života a není v rozporu s aktivní protinádorovou léčbou. [39]

Nakonec se při každé návštěvě kontroluje molekulární stav. V některých případech je nutné opakované testování během progrese onemocnění, aby se identifikovaly nové cíle nebo změny v expresi markerů, které ovlivňují volbu následné linie léčby. To je obzvláště důležité v době rozšiřujícího se arzenálu cílených látek. [40]