Autosomálně recesivní hyper IgM syndrom: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Autozomálně recesivní hyper IgM syndrom spojený s aktivačním deficitem cytidindeaminázy (HIGM2)

Po objevení molekulárního základu X-vázaného hyper-IgM syndromu se objevily popisy pacientů mužského a ženského pohlaví s normální expresí CD40L, zvýšenou náchylností k bakteriálním, ale nikoli oportunním infekcím a v některých rodinách s autozomálně recesivním typem dědičnosti. V roce 2000 Revy a kol. publikovali výsledky studie takové skupiny pacientů se syndromem hyper-IgM, která odhalila mutaci v genu kódujícím aktivačně indukovatelnou cytidindeaminázu (AICDA).

Gen pro aktivačně indukovatelnou cytidindeaminázu (AICDA), umístěný na chromozomu 12p13, se skládá z 5 exonů a kóduje protein sestávající ze 198 aminokyselin. Mutace, nejčastěji homozygotní, vzácně heterozygotní, se nacházejí převážně v exonu 3.

AID patří do rodiny cytidindeamináz. AID je enzym editující RNA působící na jeden nebo více substrátů mediátorové RNA. Nedávno však byly získány přesvědčivé důkazy o přímém působení cytidindeaminázy na DNA. Na základě tohoto modelu bylo navrženo, že AID přeměňuje deoxycytidin (dC) na deoxyuridin (dU) v jednom řetězci DNA. Nyní je známo, že AID vyžaduje interakci se specifickým koenzymem (koenzymy) k indukci rekombinace s přepínáním třídy DNA. Bylo také prokázáno, že k rekombinaci s přepínáním třídy DNA dochází před zlomy dvouřetězcové DNA v oblasti přepínání mu. Přesný mechanismus funkce AID tedy není dobře objasněn, ačkoli je zřejmá důležitá role tohoto enzymu v rekombinaci s přepínáním třídy imunoglobulinů a somatické hypermutaci.

Příznaky

Pacienti s deficitem AID se projevují již v raném dětství, přičemž klinický obraz je charakterizován převážně recidivujícími bakteriálními infekcemi dýchacích cest a gastrointestinálního traktu. Vzhledem k mírnějšímu klinickému fenotypu v důsledku absence oportunních infekcí u této skupiny pacientů je však u mnoha z nich imunodeficience diagnostikována po 20. roce věku. Podobně jako pacienti s mutací v genu CD40 mají pacienti s deficitem AID významně snížené hladiny IgG a IgA a normální nebo zvýšené hladiny IgM. Specifické protilátky IgG proti T-dependentním proteinovým antigenům chybí, zatímco izohemoaglutininy IgM jsou přítomny.

^{Počty CD19+} B lymfocytů a CD27 ⁺ paměťových B buněk jsou normální a imunita T buněk je obvykle zachována. Charakteristickým klinickým nálezem u těchto pacientů je lymfoidní hyperplazie s obrovskými germinálními centry sestávajícími z proliferujících B lymfocytů současně exprimujících IgM, IgD a CD38.

Diagnostika

Diagnózu deficitu AID je třeba předpokládat u pacientů s abnormálními hladinami sérových imunoglobulinů odpovídajícími syndromu hyper-IgM, v kombinaci s normální expresí ligandu CD40 a neschopností periferních krevních lymfocytů produkovat jiné třídy imunoglobulinů než IgM, pokud jsou stimulovány in vitro anti-CD40 a lymfokiny. Molekulárního potvrzení diagnózy lze dosáhnout pouze detekcí mutace v genu AID.

Zacházení

Pravidelná substituční terapie intravenózním imunoglobulinem (400-600 mg/kg/měsíc) snižuje frekvenci infekčních projevů, ale neovlivňuje lymfoidní hyperplazii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]