Ateroskleróza - příčiny a rizikové faktory

Charakteristickým znakem aterosklerózy je aterosklerotický plak, který obsahuje lipidy (intracelulární a extracelulární cholesterol a fosfolipidy), zánětlivé buňky (jako jsou makrofágy, T buňky), buňky hladkého svalstva, pojivovou tkáň (jako je kolagen, glykosaminoglykany, elastická vlákna), tromby a vápenaté usazeniny. Všechna stádia aterosklerózy, od tvorby a růstu plaku až po komplikace, jsou považována za zánětlivou reakci na poškození. Předpokládá se, že primární roli hraje poškození endotelu.

Ateroskleróza přednostně postihuje určité oblasti tepen. Nelaminární neboli turbulentní průtok krve (např. v místech větvení arteriálního stromu) vede k endoteliální dysfunkci a inhibuje endoteliální produkci oxidu dusnatého, silného vazodilatačního a protizánětlivého faktoru. Takový průtok krve také stimuluje endotelové buňky k produkci adhezních molekul, které přitahují a vážou zánětlivé buňky. Rizikové faktory aterosklerózy (např. dyslipidémie, diabetes mellitus, kouření, hypertenze), oxidační stresory (např. superoxidové radikály), angiotenzin II a systémová infekce také inhibují uvolňování oxidu dusnatého a stimulují produkci adhezních molekul, prozánětlivých cytokinů, hemotaktických proteinů a vazokonstriktorů; přesné mechanismy nejsou známy. V důsledku toho se monocyty a T buňky připojují k endotelu, migrují do subendoteliálního prostoru a iniciují a udržují lokální cévní zánětlivou reakci. Monocyty v subendoteliálním prostoru se transformují na makrofágy. Krevní lipidy, zejména lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL), se také vážou na endotelové buňky a v subendoteliálním prostoru se oxidují. Oxidované lipidy a transformované makrofágy se transformují na pěnové buňky naplněné lipidy, což je typická časná aterosklerotická změna (tzv. tukové pruhy). Degradace membrán červených krvinek, ke které dochází v důsledku ruptury vasa vasorum a krvácení do plaku, může být důležitým dalším zdrojem lipidů v plaku.

Makrofágy vylučují prozánětlivé cytokiny, které indukují migraci buněk hladkého svalstva z medie, která následně přitahuje a stimuluje růst makrofágů. Různé faktory stimulují proliferaci buněk hladkého svalstva a zvyšují tvorbu husté extracelulární matrix. Výsledkem je subendoteliální fibrotický plak s fibroznou čepičkou sestávající z buněk hladkého svalstva intimy obklopených pojivovou tkání a intracelulárními a extracelulárními lipidy. Proces podobný tvorbě kostí vede ke kalcifikaci uvnitř plaku.

Aterosklerotické plaky mohou být stabilní nebo nestabilní. Stabilní plaky regredují, zůstávají stabilní nebo rostou pomalu po několik desetiletí, dokud nezpůsobí stenózu nebo se nestanou obstrukcí. Nestabilní plaky mají tendenci k erodování, lámání nebo prasknutí přímo, což způsobuje akutní trombózu, okluzi a infarkt mnohem dříve než stenóza. Většina klinických příhod je důsledkem nestabilních plaků, které nezpůsobují významné změny na angiografii; stabilizace aterosklerotických plaků tedy může být způsobem, jak snížit morbiditu a mortalitu.

Elasticita fibrotické čepičky a její odolnost vůči poškození závisí na rovnováze mezi tvorbou a degradací kolagenu. K ruptuře plaku dochází v důsledku sekrece metaloproteináz, katepsinů a kolagenáz aktivovanými makrofágy v plaku. Tyto enzymy lyzují fibrotickou čepičku, zejména na okrajích, což způsobuje ztenčení kapsle a případné ruptury. T-buňky v plaku přispívají k ruptuře vylučováním cytokinů. Ty inhibují syntézu a ukládání kolagenu v buňkách hladkého svalstva, což plak normálně posiluje.

Po prasknutí plaku se jeho obsah dostane do cirkulující krve a zahájí proces tvorby trombu; makrofágy také stimulují tvorbu trombu produkcí tkáňového faktoru, který podporuje tvorbu trombinu in vivo. Následně se události mohou vyvíjet podle jednoho z pěti scénářů:

• organizace trombu a jeho začlenění do plaku, což vede ke změně struktury jeho povrchu a rychlému růstu;
• rychlý růst trombu až do úplné okluze cévy, což vede k akutní ischemii odpovídajícího orgánu;
• rozvoj embolie trombem nebo jeho částmi;
• naplnění plaku krví, jeho zvětšení velikosti s rychlým ucpáním cévy;
• rozvoj embolie obsahem plaku (jiným než trombotickými masami), což vede k uzávěru distálnějších cév.

Stabilita plaku závisí na mnoha faktorech, včetně jeho složení (poměr lipidů, zánětlivých buněk, buněk hladkého svalstva, pojivové tkáně a trombu), napětí ve stěně (roztažení čepičky), velikosti, umístění jádra a polohy plaku vzhledem k lineárnímu průtoku krve. Krvácení uvnitř plaku může hrát důležitou roli v přeměně stabilního plaku na nestabilní. V koronárních tepnách mají nestabilní plaky vysoký obsah makrofágů, velké lipidové jádro a tenkou fibrózní čepičku; zužují lumen cévy o méně než 50 % a mají tendenci k náhlému prasknutí. Nestabilní plaky v karotických tepnách mají stejné složení, ale obvykle způsobují problémy rozvojem těžké stenózy a okluze bez prasknutí. Aterosklerotické plaky s nízkým rizikem mají silnější čepičku a obsahují méně lipidů; často zužují lumen cévy o více než 50 % a vedou k rozvoji stabilní anginy pectoris.

Kromě anatomických rysů samotného plátu závisí klinické důsledky jeho ruptury na rovnováze prokoagulační a antikoagulační aktivity krve a také na pravděpodobnosti vzniku arytmie.

Pro vysvětlení sérologické souvislosti mezi infekcemi (např. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) a ischemickou chorobou srdeční byla navržena infekční hypotéza aterosklerózy. Mezi navrhované mechanismy patří nepřímé účinky chronického zánětu v krevním řečišti, tvorba zkřížených protilátek a zánětlivá reakce cévní stěny na infekční patogeny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Rizikové faktory pro aterosklerózu

Existuje mnoho rizikových faktorů. Některé faktory se často vyskytují současně, jako například u metabolického syndromu, který se stává stále častějším. Tento syndrom zahrnuje obezitu, aterogenní dyslipidémii, hypertenzi, inzulínovou rezistenci, predispozici k trombóze a obecné zánětlivé reakce. Inzulínová rezistence není synonymem pro metabolický syndrom, ale možným klíčovým článkem v jeho etiologii.

Rizikové faktory pro aterosklerózu

Neupravitelné

• Stáří.
• Rodinná anamnéza časné aterosklerózy*.
• Mužské pohlaví.

Prokazatelně modifikovatelné

• Prokázaná dyslipidémie (vysoký celkový cholesterol, LDL, nízký HDL).
• Diabetes mellitus.
• Kouření.
• Arteriální hypertenze.

Modifikovatelné, ve studii.

• Infekce způsobená bakterií Chlamydia pneumoniae.
• Vysoké hladiny C-reaktivního proteinu.
• Vysoká koncentrace LDL.
• Vysoký obsah HDL (LP umístěte znaménko "alfa").
• Hyperhomocysteinémie.
• Hyperinzulinémie.
• Hypertriglyceridemie.
• Polymorfismus genů 5-lipoxygenázy.
• Obezita.
• Protrombotické stavy (např. hyperfibrinogenemie, vysoké hladiny inhibitorů aktivátoru plazminogenu).
• Selhání ledvin.
• Sedavý životní styl

Časná ateroskleróza je onemocnění u příbuzných prvního stupně před dosažením věku 55 let u mužů a před dosažením věku 65 let u žen. Není jasné, do jaké míry tyto faktory přispívají nezávisle na jiných, často souvisejících rizikových faktorech (např. diabetes mellitus, dyslipidémie).

Dyslipidémie (vysoký celkový cholesterol, LDL cholesterol nebo nízký HDL cholesterol), hypertenze a diabetes mellitus přispívají k progresi aterosklerózy zvýšením endoteliální dysfunkce a zánětu v cévním endotelu.

Při dyslipidémii se zvyšuje subendoteliální množství a oxidace LDL. Oxidované lipidy stimulují syntézu adhezních molekul a zánětlivých cytokinů a mohou mít antigenní vlastnosti, čímž iniciují imunitní odpověď zprostředkovanou T4 a zánět arteriální stěny. HDL chrání před rozvojem aterosklerózy reverzním transportem cholesterolu; mohou také chránit transportem enzymů antioxidačního systému, které mohou neutralizovat oxidované lipidy. Úloha hypertriglyceridemie v aterogenezi je složitá a není jasné, zda má nezávislý význam nezávislý na jiných dyslipidémiích.

Arteriální hypertenze může vést k cévnímu zánětu prostřednictvím mechanismu spojeného s angiotenzinem II. Ten stimuluje endotelové buňky, buňky hladkého svalstva cév a makrofágy k produkci proaterogenních mediátorů, včetně prozánětlivých cytokinů, superoxidových aniontů, protrombotických faktorů, růstových faktorů a oxidovaných lektinům podobných LDL receptorů.

Diabetes mellitus vede k tvorbě produktů glykolýzy, které zvyšují syntézu prozánětlivých cytokinů v endotelových buňkách. Oxidační stres a kyslíkové radikály vznikající při diabetes mellitus přímo poškozují endotel a podporují aterogenezi.

Cigaretový kouř obsahuje nikotin a další chemikálie, které jsou toxické pro cévní endotel. Kouření, včetně pasivního kouření, zvyšuje reaktivitu krevních destiček (což může vést k trombóze krevních destiček) a plazmatický fibrinogen a hematokrit (zvyšuje viskozitu krve). Kouření zvyšuje LDL a snižuje HDL; způsobuje také vazokonstrikci, která je obzvláště nebezpečná v tepnách již zúžených aterosklerózou. HDL se zvyšuje na přibližně 6 až 8 mg/dl během 1 měsíce od ukončení kouření.

Hyperhomocysteinemie zvyšuje riziko aterosklerózy, i když ne tolik jako výše uvedené rizikové faktory. Může být způsobena nedostatkem folátu nebo genetickou metabolickou vadou. Patofyziologický mechanismus není znám, ale může zahrnovat přímé poškození endotelu, stimulaci produkce monocytů a T buněk, vychytávání LDL makrofágy a proliferaci buněk hladkého svalstva.

Lipoprotein (a) je modifikovaná verze LDL, která má oblast bohatou na cystein homologní s plazminogenem. Vysoké hladiny mohou predisponovat k aterotrombóze, ale mechanismus není jasný.

Vysoké hladiny LDL charakteristické pro diabetes jsou vysoce aterogenní. Mechanismus může zahrnovat zvýšenou náchylnost k oxidaci a nespecifické poškození endotelu.

Vysoké hladiny CRP sice spolehlivě nepředpovídají stupeň aterosklerózy, ale mohou naznačovat pravděpodobnost ischemie. Mohou naznačovat zvýšené riziko ruptury plaku, probíhající ulcerace nebo trombózy, nebo zvýšenou aktivitu lymfocytů a makrofágů. CRP se může podílet na aterogenezi prostřednictvím řady mechanismů, včetně poruchy syntézy oxidu dusnatého a zvýšeného vlivu na receptory angiotenzinu typu 1, chemoatraktantní proteiny a adhezní molekuly.

Infekce C. pneumoniae nebo jinými patogeny (např. viry včetně HIV nebo Helicobacter pylori) může poškodit endotel přímým působením, endotoxinem nebo stimulací systémového nebo subendoteliálního zánětu.

Selhání ledvin podporuje rozvoj aterosklerózy několika způsoby, včetně zhoršení hypertenze a inzulínové rezistence, snížení hladiny apolipoproteinu A-1 a zvýšení hladiny lipoproteinu (a), homocysteinu, fibrinogenu a CRP.

Protrombotické stavy zvyšují pravděpodobnost aterotrombózy.

Polymorfismy 5-lipoxygenázy (delece nebo adice alel) mohou zesílit aterosklerózu zvýšením syntézy leukotrienů v placích, což vede k vaskulární reakci a migraci makrofágů a monocytů, a tím zvyšuje subendoteliální zánět a dysfunkci.