Antiretrovirové léky

Antiretrovirové léky by měly být zahájeny pacientem na základě klinických a laboratorních indikací.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Jaká je role hydroxymočoviny?

Hydroxymočovina je velmi zajímavá, takže studie budou i nadále hodnotit její potenciální úlohu asistentky antivirové terapie. Hydroxymočovina byl použit jako součást různých druhů vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), a to zejména těch, které obsahují didanosin (ddl), se kterou má synergický anti-HIV účinek.

Tento nový přístup k antiretrovirové terapii rozvíjí selektivní inhibici hydroxymočovinové buněčné ribonukleotidové reduktázy. Inhibice ribonukleagidnoy reduktázy výrazně snižuje intracelulární bazény dioksiribonukleozidnogo trifosfát. Jako takový, když není primární hydroxymočovina antiretrovirové činidlo, že inhibuje replikaci HIV nepřímo tím, že blokuje reverzní transkriptázy, která závisí na intracelulární dioksiribonukleozidnogo trifosfátu jako substrátu.

Některé klinické studie ukazují, in vitro a in vivo účinnost hydroxymočoviny k inhibici replikace HIV při použití v kombinaci s DDL a jinými nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Studie také naznačují, že schopnost hydroxymočoviny omezit počet CD4 + T-lymfocytů cílových buněk může také přispět k aktivitě tohoto léčiva in vivo v kombinaci s antiretrovirovými léky.

Předběžné studie ukazují, že režimy obsahující hydroxymočovinu v podstatě inhibují replikaci viru, pokud začínají v období primární sérokonverze HIV (viz níže). Alespoň jeden pacient měl malou skupinu velmi nízkou provirové zásobníku v periferní krvi při podávání hydroxymočoviny, DDL a inhibitory proteázy a udržuje nezjistitelné VN po přerušení této léčby. V jiné skupině bylo hlášeno, že dva pacienti, kteří užívali pouze ddl a hydroxymočovinu, měli po vysazení léčby abstinenční syndrom. Třetí skupina však zjistila, že HIV RNA v plazmě se během primární infekce HIV rychle vrátila na vysokou úroveň po ukončení léčby přípravkem HAART s nebo bez hydroxymočoviny. Jeden pacient v této studii měl však méně než 50 kopií HIV RNA v ml plazmy po dobu 46 týdnů po ukončení léčby přípravkem HAART. Tento případ naznačuje, že časná terapie může příležitostně vyvolat "remisi" replikace HIV.

Rovněž má smysl zkoumat potenciální účinek hydroxymočoviny na zásobník HIV u pacientů, kteří dosáhli na HAART nedetekovatelné hladiny RNA v plazmě. Hydroxymočovina je relativně malá molekula, která může proniknout do hematoencefalické bariéry a je tedy schopna překročit bariéru krve a varlat.

Navíc tyto antiretrovirotika může významně inhibovat částečné procesem reverzní transkripce v plné délce reverzní transkripce, krok potřebný pro virové integraci do hostitelského genomu. Pokud je reverzní transkriptázy je normálně udržuje v některých buněčných nádržích reprodukčního systému, jakož i v jiných buněčných bazénech, hydroxymočovina může dále zpozdit reverzní transkripci a nižší provirální integraci v buňkách reprodukčního systému. Tato hypotéza naznačuje, že hydroxymočovina může být hlavním kandidátem na snížení nebo zastavení vývoje rezervoárů proviru HIV a replikačního viru.

Nedávné studie hodnotily hydroxyureu, ddl a inhibitory proteázy během akutní infekce HIV. Tento režim vedlo nedetekovatelnou viremie (v klinických studiích), a významně snížila latentně infikovaných CD4 + T buňky v některých z těchto pacientů. Další studie ukázaly, že bez HAART hydroxymočovina infekce HIV také umožňuje většina pacientů, aby se dosáhlo nezjistitelné virové RNA v plazmě a mozhetsnizit latentní zásobník T-lymfocytů. Tento přístup s využitím nukleosidového analogu abakaviru a inhibitoru proliferace lymfocytů mykofenolové kyseliny může rovněž změnit reziduální replikaci HIV.

Jednou z metod imunoterapie při přerušení HAART je metoda PANDA, která zahrnuje hydroxyuriu, která nezpůsobuje mutaci HIV a je kompenzační a způsobuje její vznik. Proto je sledována intermitentní léčba HAART. Autoři (Lor F. Et al., 2002) zaznamenali zvýšení hladiny interferonu. Tato metoda účinku může být srovnávána s "terapeutickou" vakcínou, která jako specifický antigen indukuje T buňky.

Autowaction

• pacientů bez léčby kvůli vysokému virovému zatížení bez imunitní odpovědi HIV
• na pozadí HAART pod prahem, úroveň HIV nemůže stimulovat specifickou imunitu HIV
• pacienti během přerušení terapie HAART mohou v důsledku posilovacího účinku zvýšit imunitní odpověď
• Panda způsobuje specifickou imunitní odpověď, jelikož počet HIV je nad prahovou úrovní, která může zvýšit buněčnou imunitní odpověď, ale virové zátěž je pod prahovou úrovní.

Ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

(NNRTI) je nejnovější třída látek, které zastavují replikaci HIV. Tyto antiretrovirové léky působí ve stejných stádiích procesu jako nukleosidové inhibitory RT, ale odlišným způsobem. Neintegrují se do rostoucího řetězce DNA, ale přímo se připojují k reverzní transkriptázě blízko svého katalytického místa, čímž zabraňují konverzi HIV RNA na DNA. Každé z léčiv v této třídě má jedinečnou strukturu, ale všechny inhibují replikaci samotného HIV-1, ale nejsou účinné proti HIV-2.

Hlavní omezení MPIOT monoterapii v důsledku rychlého rozvoje virové rezistence, mohou tvořit křížovou rezistenci k různým viru NNRTI (ale ne nukleosidových inhibitorů RT), která je spojena s výskytem mutace v RT. NNRTI jsou synergické s většinou nukleosidových analogů a inhibitorů proteázy. Což umožňuje jejich rychlejší použití v kombinované terapii.

V současné době se ve světové praxi používá terapie infekce HIV tři NMIOT-delavirdin, peviapine, efavirep (stokryp).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirové léky jsou k dispozici v tabletách o objemu 100 mg, denní dávka 1200 mg (400 mg x 3); 51% léku se vylučuje močí, 44% - s výkaly.

Delavirdin je metabolizován systémem cytochromu P450 a potlačuje jeho enzymy. Vzhledem k tomu, metabolismus mnoho z nejběžnějších léků je také spojena s cytochrom, delavirdin má výrazný lékové interakci, například fenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al., Současný příjem delavirdin a DDL snížení plazmatických koncentrací jako látky a další, tak Delavirdin by měl být podán hodinu před nebo po podání ddl. Naproti tomu současné podávání delavirdinu, indinavirem nebo saquinavirem a zvyšuje plazmatické hladiny protsazy inhibitorů, se doporučuje snížit dávky těchto látek při použití společně s delavirdipom. Nedoporučuje se užívat spolu s delavirdinem rifabutin a rifampiain.

Nejtypičtější projev toxicity delavirdinu je vyrážka.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - dávková forma - tablety 200 mg a suspenze pro perorální podání. Nevirapin se přímo spojí s reverzní trapskriptázou, způsobuje destrukci katalytického místa enzymu a blokuje RNA a DNA-dependentní polymerázovou aktivitu. Nevirapin nesouhlasí s nukleosidtrifosfáty. Antiretrovirové léky pronikají do všech orgánů a tkání, včetně placenty a centrálního nervového systému. Užívá se podle schématu: první 14 dní - 200 mg x jednou denně, pak 200 mg dvakrát denně. Metabolizován systémem cytochromu P450. Indukuje jeho enzymy; 80% látky se vylučuje močí. 10% s výkaly.

Je známo, že při ionoterapii na nevirapin se rychle vytvářejí rezistentní kmeny HIV, proto se doporučuje používat tyto antiretrovirové léky pouze v komplexní terapii s antiretrovirovými léky. Existuje důkaz kombinovaného použití nevirapinu ddl nebo AZT / ddl u dětí s symptomatickou infekcí HIV. Výsledky studie ukázaly, že kombinovaná léčba byla celkově dobře deformována, avšak někdy pacienti, kteří užívali nevirapin, museli přerušit léčbu kvůli závažným kožním vyrážkám. Klinické studie probíhají, ale další studie účinnosti nevirapinu v prevenci perinatální infekce HIV.

Viramune (nevirapin) je vysoce účinný jak v primární, tak v podpůrné kombinované antiretrovirové terapii. Je velmi důležité, aby byl viramune vysoce účinný jak u pacientů s vyvinutou rezistencí na inhibitory proteázy, tak u pacientů s nesnášenlivostí této skupiny léčiv. Je třeba poznamenat, že tyto antiretrovirové léky normalizují metabolismus tuků, snižují vedlejší účinky inhibitorů proteázy.

Viramune je dobře tolerován u pacientů s prodlouženým užíváním, zkušenosti s užíváním po dobu delší než 7 let:

• Rozsah nežádoucích účinků je předvídatelný.
• Neovlivňuje mentální stav a nezpůsobuje lipodystrofii.
• Denní dávka pro udržení kombinované léčby je 2 tablety jednou nebo dvakrát denně, jedna tableta.
• Recepce není závislá na recepci a charakteru jídla.
• Viramune je vysoce účinný při počáteční a podpůrné kombinované antiretrovirové léčbě u dětí a dospělých, a to jak s nízkým, tak vysokým virovým zatížením; je vysoce účinný a nejhospodárnější v prevenci perinatálního přenosu infekce HIV-1; Je účinný u pacientů s vyvinutou rezistencí na inhibitory proteázy; nemá zkříženou rezistenci vůči inhibitorům proteázy a inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy.

Viramune ® má jedinečnou biologickou dostupnost - více než 90%; rychle proniká do všech orgánů a tkání, včetně placenty, nervového systému a mateřského mléka.

Široké možnosti kombinace v schématech s téměř všemi antiretrovirovými léky a přípravky pro léčbu oportunních infekcí.

Ve studiích P.Barreiro et al., 2000, hodnotila účinnost a bezpečnost přechodu z inhibitorů proteázy nevirapinu u pacientů s virovou zatížení menším než 50 buněk na ml. Ze 138 sledovaných pacientů, kteří měli na virovou zátěž a jsou přijímány do 6 měsíců od léčebných režimů, které zahrnují inhibitory proteázy, 104 byly změněny na nevirapin, a 34 nadále dostává léčbu první. Autoři dospěli k závěru, že nahrazení inhibitory proteázy nevirapinu je bezpečné v virologických hlediska, a imunologicky, poskytuje významné zlepšení kvality života a polovina pacientů zlepšuje tvar těla změny spojené s lipodystrofií v 6 měsíci příjmu, i když hladina poruch lipidů v séru zůstává nezměněna . V jiné studii, kterou provedl RuizL. Et al., 2001, zjistili, že léčebné režimy související s PI včetně nevirapinu se ukázaly být účinnou alternativou pro pacienty. Neurosuskulární triterapie založená na neuropinech dosáhla kontrolovaných hladin HIV RNA a zlepšené imunologické odpovědi po 48 týdnech sledování u pacientů. Přechod na nevirapin významně zlepšil lipidový profil ve skupině A, ačkoli nebyl rozdíl mezi skupinami na konci studie.

Nevirapin je vysoce účinný a ekonomický v prevenci vertikálního přenosu HIV z matky na plod. Náklady na léčbu jsou přibližně 100krát levnější než jiné léčebné režimy (viz níže). Současně se frekvence přenosu HIV snižuje o 3-4 krát. Tyto antiretrovirové léky nemají křížovou rezistenci s inhibitory proteáz a analogy nukleosidů a jsou dlouhodobě dobře tolerovány.

Interakce s nevirapinem nukleosidových analogů (AZT, didanosin nebo hividom) a inhibitory proteázy (saquinaviru a indinaviru) nevyžaduje korekci dávkovacího režimu.

Při kombinovaném podávání nevirapinu s inhibitory proteázy, perorální antikoncepce, rifabutinem, rifampicinem se plazmatické koncentrace těchto látek snižují a je proto nutno pečlivé sledování.

Na 7. Konferenci o retroviruzích a oportunních infekcích (San Francisco, 2000) bylo hlášeno, že je vhodné kombinovat nevirapin s kombinovaným. Zdálo se, že přípravek Combivir / nevirapin má významně vyšší účinnost než režim obsahující kombivir a nelfinavir. U pacientů, kteří dostávali kombinace kombinace virovir a nevirapinu 6 měsíců po začátku léčby, byla úroveň virové zátěže podstatně snížena až na úroveň nezjištěnou a úroveň CD buněk se zvýšila. V tomto případě byli pacienti před zahájením léčby předepisováni léčba s počátečním virovým zatížením větším než 1500 kopií RNA v ml. Je třeba poznamenat, že 39% těch, kteří byli léčeni, injekčně užívali drogy a před touto léčbou nedostali antiretrovirovou terapii. Ve srovnání s pacienty, kteří dostávali nelfinavir kombinací, u pacientů kombinace nevirapinu + kombinivir méně často vedla k nežádoucím účinkům a zřídka se musely zrušit kvůli jeho lepší toleraci. Nicméně podle obecně uznávaných údajů má nelfinavir na rozdíl od nevirapinu méně výrazné nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu je možné doporučit 2 schémata alternativně nebo postupně.

Další NNRTI jsou v klinických studií nihlovirid - antiretrovirotiky nesoutěžních inhibitory HIV-1, jsou jedinečné ve struktuře, mají stejné pro všechny NNRTI mechanismem účinku, vyznačující se tím rychlý rozvoj virové rezistence.

DuPont-Merk Company vyvinul nový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, efavirenzu (efavirenz, Šustivá, DMP-266, Šustivá), který má dlouhý poločas (40-55 hodin) v souvislosti s tím, co je možné v jednom sacím dávce 600 p / cyt ( AIDS Clinical Care, 1998). V současnosti je efavirenz schválen pro použití v Rusku.

Tyto antiretrovirové léky byly zavedeny v roce 1998. V kombinaci se dvěma inhibitory reverzní transkriptázy byl efavirenz účinnější než inhibitory proteázy a nevirapin. Efavirenz je rychlejší a delší inhibuje HIV až 144 týdnů.

Výhodou užívání efavirenzu před jinými léky je jeho dlouhý poločas (48 hodin). Efavirenz je dobře snášen. Počáteční vedlejší účinek na CNS se výrazně sníží po prvních týdnech léčby. J. Van Lunzen (2002) nabízí novou formu léku - 600 mg v jedné tabletě, která se užívá jednou denně, namísto 3 tablet 200 mg. To usnadňuje příjem a snižuje faktor zábrany, čímž se zlepšuje dodržování léčby.

Ve zvláštní studii (studie Montana, ANRS 091) se v kombinaci navrhuje nový lék - emitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg a efavirenz 600 mg jednou. Všechny léky se podávají před spaním. U 95% pacientů po 48 týdnech poklesla hladina virové zátěže a hladina CD4 T-lymfocytů se zvýšila o 209 buněk.

Domácí antiretrovirové léky

Domácí azidothymidin (timazid) získané v kapslích 0,1 g a je vhodný pro použití v situacích, kdy je aplikace znázorněno regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Jedním z nejúčinnějších léků je domácí phosphazide, který vydává „Association AZT“, pod obchodním názvem Nikavir (5'-H-fosfonát sodná sůl azidothymidin), 0,2 g tablety Nikavir se týká skupiny inhibitorů reverzní transkriptázy HIV. Antiretrovirové léky jsou chráněny nejen ruskými, ale i zahraničními patenty.

Nikavir podobný široce používány pro léčení HIV infekce azidothymidin (Timazid, Retrovir) v jejich chemické struktury, mechanismu účinku, antivirové aktivity však mnohem méně toxické pro tělo (6-8 krát), a má prodloužený účinek, tj. Dlouhodobě trvá v krvi v terapeutické koncentraci, což umožňuje podstoupit vzorek jeho podávání jednou denně.

V preklinických testů bylo také prokázáno, že biologická dostupnost a biologická ekvivalence Nikavir srovnatelné s azidothymidinem Nemá mutagenní. DNA-škodlivý, karcinogenní a alergický účinek. Nepříznivý účinek na vývoj plodu během těhotenství byl zaznamenán pouze s použitím 20-násobných terapeutických vínů (nebyly pozorovány desetinásobné terapeutické dávky).

Výsledky testů ukázaly vysokou terapeutickou účinnost nikaviru u pacientů, kteří užívali antiretrovirové léky jak v monoterapii, tak v kombinační terapii. Zvýšené CD4 lymfocytů v průměrné snížení 2-3 násobnému střední plazmatické HIV RNA (virová zátěž) v průměru 3-4 krát (více než 0,5 log / L. Byly pozorovány u většiny pacientů (73,2% ), kteří užívali nicavir. Pozitivní terapeutický účinek (obnovení imunitního stavu a snížení rizika vývoje oportunních onemocnění) byl stabilní ve všech studovaných denních dávkách: od 0,4 g do 1,2 g ve 2-3 dávkách.

Standardně se doporučuje režim podávání niacaviru na 0,4 g dvakrát denně. Pro děti: 0,01-0,02 g na kilogram hmotnosti v 2 rozdělených dávkách. Doporučuje se užívat antiretrovirové léky před jídlem a pít sklenicí vody. V systému lézí centrálního nervového retrovirální lék podáván v denní dávce 1,2 g Vyjádřeno nežádoucí účinky (nepravděpodobné), denní dávka snížena na 0,4 g pro dospělé a až 0,005 gramů na kilogram tělesné hmotnosti u dětí. Průběh léčby - neomezený, v případě potřeby přerušovaný kurz po dobu nejméně tří měsíců.

Nicavir je dobře tolerován nejen dospělými, ale i dětmi. Společný s ostatními antiretrovirálních léků vedlejších účinků, jako je nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, průjem, bolesti svalů, anemie, trombocytopenie, neutropenie stěží pozorované u pacientů po celou dobu aplikačního Nikavir. Kromě toho, výsledky výzkumu ukazují možnost použití Nikavir u pacientů v průběhu terapie dříve vyvinuty intolerance AZT (Retrovir, timazida). Neexistoval žádný rozvoj rezistence na nikavir po dlouhou dobu (více než rok). Nízká toxicita léčiva otevírá možnost použití přípravku jako preventivního prostředku pro riziko infekce HIV.

S ohledem na výše uvedené, tam je každý důvod věřit Nikavir slibný lék pro léčbu HIV infekce, které mají významné výhody oproti podobným léků používaných v současné době ve světě klinické praxe a vytváření Nikavir - nepochybnou dosažení národní vědy a techniky.

Domácí Antiretrovirika "Nikavir" 2-3 krát levnější cizí ( «Retrovir», «Abakavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit kukuřice a další).

Výsledky aplikace Nikavir ternární kombinace antiretrovirové terapie s inhibitory reverzní transkriptázy: Nikavir, Videx a nenukleosidový inhibitor VIRAMUNE u 25 dospělých pacientů se ukázalo jako velmi účinné a není doprovázen jakýchkoliv vedlejších účinků. V posledních letech se počet antiretrovirových léků neustále zvyšuje, léčba HIV pozitivních jedinců se stává složitým a stále se zlepšuje. Při jmenování antiretrovirové terapie jsou přiděleny pacienti s asymptomatickou a symptomatickou infekcí HIV a mezi těmito kategoriemi jsou pacienti s pokročilým onemocněním. Přístupy k jmenování antiretrovirové terapie v akutní fázi onemocnění, jakož i základní principy pro změnu neefektivních režimů nebo jejich jednotlivých složek jsou zvažovány samostatně.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitory reverzní transkriptázy - analogy nukleosidů

Analogy nukleosidu mají mírně změněnou strukturu přírodních nukleosidů - thymidinu, cytidinu, adenosinu nebo guanosinu. Intracelulárně buněčnými enzymy tyto antiretrovirotika jsou převedeny na aktivní trifosfát formě, která chybně HIV reverzní transkriptázy je použit namísto přirozených nukleosid trifosfátů pro prodlužování řetězce DNA. Nicméně rozdíly ve struktuře analogů a přírodních nukleosidů znemožňují připojit další nukleotid v rostoucím řetězci virové DNA, což vede k jeho ukončení.

Nejvíce studovaným antiretrovirovým lékem obsaženým v komplexu antivirových látek je azidothymidin.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir, Glaxo-Smithklein) - syntetické antiretrovirová léčiva, analogy přírodní nukleosidové thymidinu - bylo navrženo pro léčbu pacientů s HIV infekcí v roce 1985 a po dlouhou dobu byl jedním z nejúčinnějších antivirových přípravků.

V Rusku je AZT komerčně dostupný jako thymazid. Druhý domácí fosfazid nukleosidového analogu je také derivátem azidotymidinu, je také schválen pro široké použití.

Uvnitř buňky se AZT fosforyluje a stává se aktivním metabolitem AZT trifosfátu, který kompetitivně inhibuje přidávání thymidinu k rostoucímu řetězci DNA, prováděné RT. Nahrazením thymidin trifosfátu AZT trifosfát blokuje přidání dalšího nukleotidu k řetězci DNA, protože jeho 3'-azidoskupina nemůže tvořit fosfodiesterovou vazbu.

AZT je selektivní inhibitor replikace HIV-1 a HIV-2 u CD4 T-lymfocytů, makrofágů, monocytů a má schopnost pronikat CNS přes hematoencefalickou bariéru.

AZT se doporučuje k léčbě všech HIV pozitivních dospělých a dospívajících s počtem lymfocytů C04 méně než 500 / mm3, stejně jako děti s infekcí HIV. V posledních letech se AZT široce používá pro účely chemoprofylaxe perinatální infekce HIV.

Tyto antiretrovirové léky jsou při orálním podání dobře absorbovány (až 60%). Poločas buňky je přibližně 3 hodiny. Dosavadní zkušenosti ukázaly, že optimální dávka pro dospělé je 600 mg denně: 200 mg x 3 krát nebo 300 mg x 2krát denně, avšak v závislosti na stupni infekce HIV může být snášenlivost snížena na 300 mg / den. Podle většiny evropských vědců může být dávka AZT 500 mg denně považována za optimální. AZT se vylučuje ledvinami, a proto u pacientů s chronickým renálním selháním je třeba dávky snížit.

Děti dostávají antiretrovirové léky rychlostí 90-180 mg / m2 tělesného povrchu každých 6 hodin.

Naše studie prokázaly, že AZT je jasně zpomaluje replikace HIV a progresi HIV infekce u pacientů s asymptomatickou a symptomatické infekce HIV, a zlepšuje kvalitu života, snížení závažnosti oportunních infekcí, a neurologických poruch. V tomto případě tělo zvyšuje počet CD4 T buněk a snižuje úroveň virové zátěže.

Nežádoucí účinky AZT jsou spojeny především s potřebou užívání velkých dávek a toxicity na kostní dřeň. Mezi nimi je anémie, leukopenie a další příznaky - únava, vyrážky, bolesti hlavy, myopatie, nevolnost, nespavost.

Odolnost vůči AZT se vytváří u většiny pacientů s dlouhodobým přijetím (více než 6 měsíců). Pro snížení tvorby rezistentních kmenů se doporučuje použití AZT v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.

V současné době spolu s AZT při léčbě infekce HIV jsou užívány jiné nukleosidové antiretrovirové léky a analogy - didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir a combivir.

Didanosin (2‘, 3'-dideoxyinosin, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - syntetické antiretrovirová činidla, nukleosidové analogy purinů deoxyadenosinu byl druhý antiretrovirové činidlo schválen pro léčbu infekce HIV v roce 1991..

Po průniku do buňky se didanosin konvertuje buněčnými enzymy na aktivní dideoxyadenosin-trifosfát, vykazuje výraznou aktivitu proti HIV-1 a anti-HIV-2.

Původně ddl byl použit u dospělých pacientů se symptomatickou HIV infekcí v kombinaci s léčbou AZT, která byla zahájena dříve, později byla použita v kombinaci s jinými antivirovými látkami, stejně jako jako monoterapie. Doporučené dávky pro dospělé: více než 60 kg tělesné hmotnosti - 200 mg 2x denně, méně než 60 kg - 125 mg x 2krát denně, pro děti 90-150 mg / m2 plochy těla každých 12 hodin.

V současné době se doporučuje ddl (videx) předepsat jednou denně 400 mg dospělých a 180-240 mg / kg denně pro děti.

Účinnost první zahájení léčby infekcí HIV v monoterapii ddl je přibližně stejná jako u monoterapie AZT. Nicméně, podle Spruance SL et al. U pacientů, kteří dostávali monoterapii AZT, byl přechod k monoterapii ddl účinnější než pokračování užívání AZT. Podle Englunda J. A kol., Ddl, buď samostatně nebo v kombinaci s AZT. Byla účinnější než jedna AZT při léčbě infekce HIV u dětí.

Existují důkazy o tom, že se in vitro didanosinu (a analogy cytidinu - zalcitabin, lamivudin a) více účinných proti mononukleárních buněk periferní krve neaktivovanou než v aktivovaných buňkách, na rozdíl od AZT a stavudin, tedy efektivní využití kombinací.

Nejzávažnějšími vedlejšími účinky ddl jsou pankreatitida až do vývoje pankreatické nekrózy se smrtelným následkem, stejně jako periferní neuropatie, jejich frekvence se zvyšuje se zvyšující se dávkou. Mezi další negativní projevy patří poruchy funkce ledvin, změny jaterních testů. Výskyt příznaků, jako je nevolnost, bolesti břicha, zvýšená amyláza nebo lipáza, jsou indikací pro přerušení terapie ddl před vyloučením pankreatitidy.

Tyto anti-retrovirální léky, jako dapson, ketokonazol je třeba vzít po dobu 2 hodin před obdržením DDL, protože DDL Tablety mohou inhibovat žaludeční absorpční dapson a ketokonazolem. Opatrnost je třeba provést při kombinovaném perorálním podání gancikloviru s ddl, protože se zvyšuje riziko pankreatitidy.

Výskyt kmenů HIV rezistentních na ddl se vyskytuje s prodlouženým přijetím. Studie ukázaly, že kombinace ddI / AZT nezabránila vzniku virové rezistence (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) asnizhenie citlivost na AZT vyvíjí se stejnou frekvencí u pacientů léčených terapií AZT, nebo kombinací A3T / ddl.

DdC (2‘, Z'-dideoxycytidin, ddC, hivid, Hoffmann-La Roche) - pyrimidin nukleosidový analog cytidinu, v níž hydroxylová skupina nahrazena Do pozice atom vodíku. Po přeměně aktivního 5'-trifosfátu působením buněčných kináz se stává kompetitivním inhibitorem reverzní transkriptázy.

DDC, byl schválen pro použití v kombinaci s AZT u pacientů dříve léčených antiretrovirovou terapii, stejně jako monoterapii AZT pro výměnu u pacientů s HIV infekcí nebo intolerantní k AZT. Studie ukázaly, že kombinace zalcitabin a zidovudinu významně zvýšila obsah buněk CD4 + více než 50% oproti výchozí hodnotě, snížená frekvence stavy definování diagnózu AIDS a smrt u neléčených pacientů infikovaných HIV a u pacientů užívajících antivirotika terapie. Trvání léčby bylo průměrně 143 týdnů (Studijní skupina skupiny pro klinické studie AIDS, 1996).

Nicméně i když rozsáhlé klinické studie prokázaly dobrý terapeutický účinek v kombinaci s ddC a AZT, v současné době se doporučuje používat ddC v trojnásobné terapii včetně inhibitoru proteázy.

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající je 0,75 mg x 3krát denně, děti do 13 let 0,005-0,01 mg / kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin.

Časté vedlejší účinky jsou bolesti hlavy, slabost, gastrointestinální poruchy. Tyto antiretrovirové léky mají nejcharakterističtější komplikace - periferní neuropatie, které se vyskytují u pacientů s pokročilou infekcí HIV přibližně v 1/3 případů. 1% lidí užívajících ddC vyvolává pankreatitidu. Zřídka se vyskytly komplikace - steatóza jater, vředy ústní dutiny nebo jícnu, kardiomyopatie.

Lékové interakce: kombinované použití s některých léků ddC (. Chloramfenikol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin atd) zvyšuje riziko vzniku periferní neuropatie. Intravenózní podávání pentamidinu může způsobit pankreatitidu, proto se její použití nedoporučuje současně s ddC.

Odolnost vůči ddC se vyvíjí přibližně za jeden rok léčby. Sdílení ddC s AZT nebrání vývoji rezistence. Křížová rezistence je možná u jiných nukleosidových analogů (ddl, d4T, ZTS) (adresář léčby AIDS / HIV v AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2‘, 3'-deoxythymidin, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirotiky nukleozidatimidina přírodní analogy. Je aktivní proti HIV-1 a HIV-2. Stavudin je fosforylován na stavudin-5'-trifosfát buněčnými kinázami a inhibuje replikaci viru dvěma způsoby: inhibicí reverzní transkriptázy a přerušením vznikajícího řetězce DNA.

Nedoporučuje se užívat stavudin ve spojení se zidovudinem (AZT), t. Soutěží o stejné buněčné enzymy. Zerite však lze úspěšně použít v případech, kdy léčba zidovudinem není indikována nebo musí být vyměněna. Terapeutický účinek stavudinu se zvyšuje, pokud je podáván společně s didanosinem, lamivudinem a inhibitory proteázy. Přípravek Zerit má schopnost proniknout do centrálního nervového systému a zabránit vzniku HIV-demence.

Dávky pro dospělé a dospívající: více než 60 kg hmotnosti - 40 mg x 2krát denně, 30-60 kg hmotnosti - 30 mg x 2krát denně.

Nedávno byly tyto antiretrovirové léky schváleny pro použití u HIV infekce u dětí v dávce 1 mg / kg těla každých 12 hodin s dítětem vážícím méně než 30 kg.

Mezi vedlejší účinky zeritidy patří poruchy spánku, kožní vyrážky, bolesti hlavy, poruchy trávení. Vzácným, ale nejzávažnějším projevem toxicity je periferní neuropatie závislá na dávce. Někdy dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů.

Výskyt d4T - rezistence byl vzácný.

Zerit a videix byly schváleny FDA jako první linie léčby infekce HIV.

Podle S. Morena (2002) se rezistence na d4T vyvíjí pomaleji než u AZT. V současné době existují tři hlavní vedlejší účinky spojené s narušeným metabolizmem lipidů: lipoatrofie. Lipodystrofie a lipohypertrofie. Jedna studie prokázala významné rozdíly mezi d4T a AZT u pacientů s lipoatrofií, ale bez hypertrofie, další studie ukázala podobnou frekvenci lipodystrofie vyskytující se při léčbě d4T a AZT. Formulář d4T pro podávání jednou denně (100 mg na tabletu) (zerit PRC) je vhodný a je optimální pro dodržování a může zlepšit klinické výsledky.

Lamivudin (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidin, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) se používá u HIV infekce od roku 1995. Intracelulárně se tyto antiretrovirové léky fosforylují na aktivní 5'-trifosfát s poločasem rozpadu z buňky 10,5 až 15,5 hodin. Aktivní L-TP soutěží s přírodním deoxycytidin-trifosfátem pro jeho připojení k rostoucímu vláknu provirální DNA, čímž inhibuje HIV OV.

Antiretrovirální léky vykazují vysokou orální biologickou dostupnost (86%), ledviny zobrazeno, obdržela 150 mg dvakrát denně (pro dospělé a dospívající nad 50 kg), děti do 13 let přiřazených do 4 mg / kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin.

Synergismus lamivudinu a retroviru byl vytvořen. Při kombinované léčbě dochází ke zpoždění vzniku chemoterapeutických kmenů HIV. Dobrý antivirový účinek byl pozorován také při použití ZTS v kombinaci s d4T a inhibitory proteázy. Lamivudin byl úspěšně použit k léčbě nejen HIV, ale i chronické hepatitidy B. Výhodou lamivudinu ve srovnání s jinými inhibitory reverzní transkriptázy je schopnost použít 2 krát denně, což velmi usnadňuje kombinované terapie.

Použití kombinací AZT / ZTS a AZT / ZTS / indinaviru u HIV infekce u dětí se studuje.

Toxicita lamivudinu je minimální. Když je přijat, mohou být zaznamenány příznaky jako je bolest hlavy, nevolnost, průjem, neuropatie, neutropenie, anémie.

Je známo, že rezistence vůči ZTS byla vytvořena u pacientů, kteří užívali antiretrovirové léky po dobu delší než 12 týdnů.

GlaxoSmithKline firma vyrábí kombinirovannnye antiretrovirotiky - Combivir, tabletu, která se skládá ze dvou nukleosidový analog-Retrovir (zidovudin) - 300 mg a Epivir (lamivudin) - 150 mg. Přípravek Combivir se užívá pro 1 kartu. Dvakrát denně, což výrazně zjednodušuje provádění kombinované terapie. Antiretrovirální léky jsou dobře kombinovat s jinými léky, a vykonávat maximální supresivní vlastnosti v trojité terapie se doporučuje pro HIV pozitivních pacientů zahájení protivirové terapie, nebo již jsou léčeni jinými antiretrovirotiky. Combivir zřetelně zpomaluje vývoj onemocnění HIV a snižuje úmrtnost.

Nejčastější nežádoucí účinky Combivir jsou bolesti hlavy (35%), nauzea (33%), únava / nevolnost (27%), nosní příznaky a symptomy (20%), stejně jako příznaky spojené přímo s uživatelem zidovudinem, jako jako neutropenie, anémie, s prodlouženým užíváním - myopatie.

Přípravek Combivir se nedoporučuje dětem mladším 12 let, pacientům vážícím méně než 110 kg (přibližně 50 kg), pacientům s renální insuficiencí.

AZT (Retrovir), hivid (ddC), Didanosine (ddl), lamivudin (Epivir), stavudin (Zerit), Combivir, který byl schválen pro použití v naší zemi.

V současné době bylo klinicky testováno další nové léčivo ze skupiny nukleosidových analogů, abakavir.

Abakavir, nebo Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirální léky, analogy guanosinu přírodní, má jedinečný způsob intracelulární fosforylaci, který ji odlišuje od předchozích nukleosidových analogů. Užívá se v dávce 300 mg x 2krát denně. Má dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání, je schopen proniknout do centrálního nervového systému.

Studie prokázaly, že monoterapie abakavir výrazně snižuje virovou zátěž, a v kombinaci s AZT a ZTS, a inhibitoru proteázy (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) úrovně stal nedetekovatelné virové nálože. Klinické studie prokázaly, že pacienti užívající léky na ddl - nebo d4T - péče lépe reagovat na přidání abakaviru než pacienti užívající AZT nebo AZT / CCTV.

Tolerabilita abakaviru je obecně dobrá. Při uplatňování to někdy došlo k alergickým reakcím (2-5%), neutropenie, kožní vyrážka, nevolnost, bolest hlavy a bolest břicha, průjem, avšak předčasná určená hypersenzitivní reakce mohou vést k vážným následkům či dokonce smrti pacienta. Uvedené klinické studie neodhalily žádné vzájemné interakce abakaviru s jinými antiretrovirovými léky.

Při monoterapii s abakavirem po dobu 12-24 týdnů byly zaznamenány vzácné případy vzniku rezistentních kmenů HIV, avšak terapie AZT nebo terapie ZTS může způsobit zkříženou rezistenci na abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences), - první antiretrovirotika nukleotidový analog, který již obsahuje ve svém složení monofosfát skupiny (adenosin monofosfát), což usnadňuje další etapy fosforylace, takže je aktivní proti širokému spektru buněk, a to zejména v klidu. Adefovir má dlouhý poločas v buňce, což umožňuje použití antiretrovirálních léků jednou denně v dávce 1200 mg. Vylučuje se ledvinami. Interakce mezi adefoviru s jinými antivirotiky byly studovány dost. Bylo zjištěno, že je účinný proti adefovir jiných virových činidel, jako je například virus hepatitidy B a cytomegaloviru (CMV), díky čemuž je slibné pro použití u HIV infikovaných pacientů s virovou hepatitidou B a CMV infekce.

Nové antiretrovirální léky Trizivir firmy GlaxoSmithKline, vyvinuté a připravené pro klinické testování, obsahující 300 mgretrovira, Epivir 150 mg a 300 mg abakaviru, doporučené pro použití na tabulce 1. 2 x denně.

Zavedení jednoho z nejsilnějších nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, abakaviru, do sloučeniny je schopno překonat tvorbu rezistence na retrovirus a epivir.

Zkušenosti s použitím kombinace dvou nukleosidových analogů ukázaly, že celkový kombinovaný nukleosidová léčba (AZT / ddl, AZT / ddC nebo AZT / PTE) je účinnější než mono AZT- nebo ddl terapie však nukleosidové analogy mají nevýhody: zpětný chod granskriptaza HIV rychle mutuje, a stane se necitlivé na léky, které jsou, v pořadí, může způsobit nežádoucí účinky, a proto je nutné použít nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV jiných enzymů, a zejména, inhibitory proteázy.