Antiretrovirální léky

Antiretrovirové léky by měl pacient zahájit na základě klinických a laboratorních indikací.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Jaká je role hydroxymočoviny?

Hydroxyurea je velmi zajímavá a výzkum bude i nadále hodnotit její potenciální roli jako adjuvans v antivirové terapii. Hydroxyurea se používá jako součást různých vysoce aktivních antiretrovirových léčebných režimů (HAART), zejména těch, které obsahují didanosin (ddl), se kterým má synergickou anti-HIV aktivitu.

Tento nový přístup k antiretrovirové terapii vyvíjí selektivní inhibici buněčné ribonukleotidové reduktázy hydroxyureou. Inhibice ribonukleosidové reduktázy významně snižuje intracelulární zásoby DNTP. Například, ačkoli hydroxyurea není primárním antiretrovirovým činidlem, nepřímo inhibuje replikaci HIV blokováním reverzní transkriptázy, která je závislá na intracelulárním DNTP jako substrátu.

Několik klinických studií prokazuje účinnost hydroxyurey v potlačování replikace HIV in vitro a in vivo při použití v kombinaci s ddl a dalšími nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Studie rovněž naznačují, že schopnost hydroxyurey omezit počet cílových buněk CD4+ T-lymfocytů může také přispívat k její in vivo aktivitě v kombinaci s antiretrovirovými léky.

Předběžné studie naznačují, že režimy obsahující hydroxyureu silně inhibují replikaci viru, pokud jsou zahájeny během primární sérokonverze HIV (viz níže). Alespoň jeden pacient v malé sérii měl velmi nízký provirový rezervoár v periferní krvi při léčbě hydroxyureou, DDL a inhibitory proteázy a po ukončení HAART si udržel nedetekovatelnou virovou nálož. Jiná série uvádí, že u dvou pacientů užívajících pouze DDL a hydroxyureu se po ukončení léčby objevil abstinenční syndrom. Třetí série však zjistila, že plazmatická HIV RNA se po ukončení HAART s hydroxyureou nebo bez ní během primární HIV infekce rychle vrátila na vysoké hladiny. Jeden pacient v této studii však měl 46 týdnů po ukončení HAART méně než 50 kopií HIV RNA na ml plazmy. Tento případ naznačuje, že časná terapie může občas vyvolat „remisi“ replikace HIV.

Bylo by také užitečné prozkoumat potenciální účinky hydroxyurey na rezervoár HIV u pacientů, kteří dosáhli nedetekovatelné hladiny plazmatické RNA při léčbě HAART. Hydroxyurea je relativně malá molekula, která dokáže proniknout hematoencefalickou bariérou, a tedy i hematoencefalickou bariérou.

Kromě toho mohou tyto antiretrovirové léky významně inhibovat proces částečné reverzní transkripce v rámci reverzní transkriptázy plné délky, což je krok nezbytný pro integraci viru do genomu hostitele. Pokud je reverzní transkriptáza normálně zachována v některých buněčných rezervoárech reprodukčního traktu, stejně jako v jiných buněčných poolech, hydroxyurea může dále zpomalovat reverzní transkripci a snižovat integraci proviru v buňkách reprodukčního traktu. Tato hypotéza naznačuje, že hydroxyurea může být hlavním kandidátem pro snížení nebo odstranění rezervoárů proviru HIV a replikujícího se viru.

Nedávné studie hodnotily hydroxyureu, DDL a inhibitory proteázy během akutní HIV infekce. Tento režim vedl k nedetekovatelné virémii (v klinických studiích) a u některých z těchto pacientů významně snížil počet latentně infikovaných CD4+ T buněk. Jiné studie však ukázaly, že HAART bez hydroxyurey u HIV infekce také umožňuje větší části pacientů dosáhnout nedetekovatelné virové RNA v plazmě a může snížit rezervoár latentních T buněk. Podobný přístup s použitím nukleosidového analogu abakaviru a inhibitoru proliferace lymfocytů kyseliny mykofenolové může také modifikovat reziduální replikaci HIV.

Jednou z metod imunoterapie během přerušení HAART je metoda PANDA, která zahrnuje hydroxyurii, která nezpůsobuje mutaci HIV, a kompenzační ddl, která ji způsobuje. Intermitentní HAART terapie je tedy kontrolována. Autoři (Lor F. et al., 2002) zaznamenali zvýšení hladiny interferonu. Tuto metodu účinku lze srovnat s „terapeutickou“ vakcínou, která jako specifický antigen indukuje T-buňky.

Autovakcinace

• pacienti bez terapie kvůli vysoké virové náloži bez imunitní odpovědi na HIV
• Na pozadí HAART nemůže hladina HIV pod prahovou hodnotou stimulovat HIV-specifickou imunitu.
• Pacienti během přestávky v HAART mohou zvýšit svou imunitní odpověď v důsledku posilovacího účinku.
• Panda vyvolává specifickou imunitní odpověď, protože počet HIV je nad prahovou úrovní, která může vyvolat buněčnou imunitní odpověď, ale virová nálož je pod prahovou úrovní.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

(NNRTI) jsou novou třídou léků, které zastavují replikaci HIV. Tyto antiretrovirové léky působí ve stejných fázích procesu jako nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ale odlišným způsobem. Nevkládají se do rostoucího řetězce DNA, ale vážou se přímo na reverzní transkriptázu, poblíž jejího katalytického místa, čímž zabraňují přeměně HIV RNA na DNA. Každý lék v této třídě má jedinečnou strukturu, ale všechny inhibují replikaci pouze HIV-1, ale nejsou účinné proti HIV-2.

Zásadní omezení použití multiplikačních imunosupresorových terapií (MPIOT) jako monoterapie je spojeno s rychlým rozvojem virové rezistence; je možný vznik zkřížené rezistence viru na různé NNRTI (ale ne na nukleosidové inhibitory RT), což je spojeno s výskytem mutací v RT. NNRTI jsou synergické s většinou nukleosidových analogů a inhibitorů proteáz, což umožňuje jejich efektivnější použití v kombinované terapii.

V současné době se v celosvětové praxi k léčbě HIV infekce používají tři NMIOT: delavirdin, pevirapin a efavirep (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirové léky, dostupné v tabletách po 100 mg, denní dávka je 1200 mg (400 mg x 3); 51 % léku se vylučuje močí, 44 % stolicí.

Delavirdin je metabolizován systémem cytochromu P450, který inhibuje jeho enzymy. Vzhledem k tomu, že metabolismus mnoha běžných léků je také spojen s cytochromovým systémem, má delavirdin výraznou lékovou interakci, například s fenobarbitalem, cimetidinem, ranitidinem, cizanrinem atd. Při současném užívání delavirdinu a ddl se plazmatické koncentrace obou látek snižují, proto by se delavirdin měl užívat jednu hodinu před nebo po užití ddl. Naopak současné podávání delavirdinu a indinaviru nebo sachinaviru zvyšuje plazmatickou hladinu inhibitorů proteázy, proto se doporučuje snížit dávky těchto léků při současném užívání s delavirdipem. Nedoporučuje se užívat rifabutin a rifampin společně s delavirdipem.

Nejcharakterističtějším projevem toxicity delavirdinu je vyrážka.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - léková forma - tablety a perorální suspenze 200 mg. Nevirapin se přímo váže na reverzní transkriptázu, což způsobuje destrukci katalytického místa enzymu, a blokuje aktivitu RNA- a DNA-dependentní polymerázy. Nevirapin nekonkuruje nukleosidtrifosfátům. Antiretrovirové léky pronikají do všech orgánů a tkání, včetně placenty a centrálního nervového systému. Užívá se podle schématu: prvních 14 dní - 200 mg x 1krát denně, poté 200 mg 2krát denně. Metabolizuje se systémem cytochromu P450, indukuje jeho enzymy; 80 % látky se vylučuje močí. 10 % - stolicí.

Je známo, že ionoterapie nevirapinem rychle vytváří rezistentní kmeny HIV, proto se doporučuje používat tyto antiretrovirové léky pouze v kombinované terapii s antiretrovirovými léky. Existují údaje o kombinovaném užívání nevirapinu DDL nebo s AZT/DDL u dětí se symptomatickou HIV infekcí. Výsledky studie ukázaly, že kombinovaná terapie byla obecně dobře snášena, nicméně někdy byli pacienti užívající nevirapin nuceni léčbu přerušit kvůli závažným kožním vyrážkám. Probíhají klinické studie, které dále zkoumají účinnost nevirapinu v prevenci perinatální HIV infekce.

Viramune (nevirapin) je vysoce účinný jak v počáteční, tak v udržovací antiretrovirové kombinované terapii. Je velmi důležité, že viramune je vysoce účinný jak u pacientů s rozvinutou rezistencí na inhibitory proteázy, tak u pacientů s intolerancí na tuto skupinu léků. Je třeba poznamenat, že tyto antiretrovirové léky normalizují metabolismus tuků a snižují nežádoucí účinky inhibitorů proteázy.

Viramun je dobře snášen pacienty s dlouhodobým užíváním, existují zkušenosti s jeho užíváním delší než 7 let:

• Spektrum nežádoucích účinků je předvídatelné.
• Neovlivňuje duševní stav a nezpůsobuje lipodystrofii.
• Denní dávka pro udržovací kombinovanou terapii je 2 tablety jednou denně nebo 2krát jedna tableta denně.
• Příjem nezávisí na příjmu a povaze potravy.
• Viramune je vysoce účinný v počáteční a udržovací antiretrovirové kombinované terapii u dětí i dospělých, a to jak s nízkou, tak s vysokou virovou náloží; je vysoce účinný a nákladově nejefektivnější v prevenci perinatálního přenosu infekce HIV-1; účinný u pacientů s rozvinutou rezistencí na inhibitory proteázy; nevykazuje zkříženou rezistenci na inhibitory proteázy a nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy.

Viramun® má jedinečnou biologickou dostupnost - více než 90 %; rychle proniká do všech orgánů a tkání, včetně placenty, nervového systému a mateřského mléka.

Široké možnosti kombinací v režimech s téměř všemi antiretrovirovými léky a léky pro léčbu oportunních infekcí.

Ve studiích provedených P. Barreirem a kol. v roce 2000 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu z inhibitorů proteázy na nevirapin u pacientů s virovou náloží nižší než 50 buněk na ml. Ze 138 sledovaných pacientů s takovou virovou náloží, kteří po dobu 6 měsíců dostávali léčebné režimy zahrnující inhibitory proteázy, bylo 104 převedeno na nevirapin a 34 pokračovalo v předchozí léčbě. Autoři dospěli k závěru, že nahrazení inhibitorů proteázy nevirapinem je bezpečné jak virologicky, tak imunologicky, poskytuje významné zlepšení kvality života a zlepšuje změny tvaru těla spojené s lipodystrofií u poloviny pacientů po 6 měsících od přijetí, i když úroveň poruch sérových lipidů zůstává nezměněna. V jiné studii provedené RuizL. a kol. v roce 2001 bylo zjištěno, že režim spojený s inhibitory proteázy zahrnující nevirapin byl pro pacienty účinnou alternativou. Trojitá terapie založená na nevirapinu dosáhla po 48 týdnech pozorování pacientů trvalé kontroly hladin HIV RNA a zlepšení imunologické odpovědi. Přechod na nevirapin významně zlepšil lipidový profil ve skupině A, ačkoli na konci studie nebyly mezi skupinami zjištěny žádné rozdíly.

Nevirapin je vysoce účinný a nákladově efektivní v prevenci vertikálního přenosu HIV z matky na plod. Náklady na léčebnou kúru jsou přibližně 100krát levnější než u jiných léčebných režimů (viz níže). Zároveň se frekvence přenosu HIV snižuje 3–4krát. Tyto antiretrovirové léky nemají zkříženou rezistenci s inhibitory proteáz a nukleosidovými analogy a jsou při dlouhodobém užívání dobře snášeny.

Interakce nevirapinu s nukleosidovými analogy (azidothymidin, videx nebo HIV), stejně jako s inhibitory proteázy (sachinavir a indinavir), nevyžaduje úpravu dávkování.

Pokud se nevirapin užívá v kombinaci s inhibitory proteázy, perorálními antikoncepcemi, rifabutinem a rifampicinem, plazmatické koncentrace těchto látek se snižují, proto je nutné pečlivé sledování.

Na 7. konferenci o retrovirech a oportunních infekcích (San Francisco, 2000) byla hlášena vhodnost kombinace nevirapinu a combiviru. Bylo prokázáno, že kombinace combivir/nevirapinu má výrazně vyšší aktivitu než režim obsahující combivir a nelfinavir. U pacientů užívajících kombinaci combiviru a nevirapinu se po 6 měsících od zahájení léčby virová nálož významně snížila, až na nedetekovatelnou, a zvýšila se hladina CD buněk. V tomto případě byla léčba předepsána pacientům s počáteční virovou náloží více než 1500 kopií RNA na ml ještě před rozvojem AIDS. Je třeba poznamenat, že 39 % léčených byli injekčně užívající drogy a před touto terapií nedostávali antiretrovirovou léčbu. Ve srovnání s pacienty užívajícími nelfinavir s combivirem měla kombinace nevirapinu a combiviru méně nežádoucích účinků a bylo méně často nutné ji kvůli lepší snášenlivosti vysadit. Nicméně podle obecně uznávaných údajů má nelfinavir, na rozdíl od nevirapinu, méně výrazné vedlejší účinky. Vzhledem k tomu je možné doporučit 2 režimy střídavě nebo postupně.

Další NNRTI jsou ve fázi klinických studií, mezi nimiž jsou nikotinové antiretrovirové léky, inhibitory HIV-1, jedinečné svou strukturou, mají stejný mechanismus účinku jako všechny NNRTI a vyznačují se rychlým rozvojem virové rezistence.

Společnost DuPont-Merk vyvinula nový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), který má dlouhý poločas rozpadu (40–55 hodin), což umožňuje podání jednorázové dávky 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz je v současné době schválen k použití v Rusku.

Tyto antiretrovirové léky byly uvedeny na trh v roce 1998. V kombinaci se dvěma inhibitory reverzní transkriptázy se ukázalo, že efavirenz je účinnější než inhibitory proteázy a nevirapin. Efavirenz inhibuje HIV rychleji a po delší dobu, až 144 týdnů.

Výhodou užívání efavirenzu oproti jiným lékům je jeho dlouhý poločas rozpadu (48 hodin). Efavirenz je dobře snášen. Počáteční vedlejší účinky na centrální nervový systém se po prvních několika týdnech léčby významně sníží. J. van Lunzen (2002) navrhuje novou formu léku - 600 mg v jedné tabletě, která se užívá jednou denně, namísto 3 tablet po 200 mg. To usnadňuje příjem a snižuje faktor zapomnětlivosti, čímž se zlepšuje dodržování terapie.

Speciální studie (Montana trial, ANRS 091) navrhuje kombinaci nového léku - emitricitabinu (emitricitabin) 200 mg, DDL -400 mg a efavirenzu 600 mg jednorázově. Všechny léky se podávají před spaním. V tomto případě se u 95 % pacientů po 48 týdnech hladina virové nálože snížila a hladina CD4 T-lymfocytů se zvýšila o 209 buněk.

Domácí antiretrovirové léky

Domácí azidothymidin (timazid) se vyrábí v kapslích o hmotnosti 0,1 g a doporučuje se k použití v situacích, kdy je indikováno použití regroviru, zidovudinu (Glaxo Wellcome). Jedním z nejúčinnějších domácích léků je fosfazid, který vyrábí „AZT Association“ pod obchodním názvem nikavir (5'-H-fosfonát sodná sůl azidothymidinu), tablety o hmotnosti 0,2 g. Nikavir patří do třídy inhibitorů reverzní transkriptázy HIV. Antiretrovirové léky jsou chráněny nejen ruskými, ale i zahraničními patenty.

Nikavir je svou chemickou strukturou, mechanismem účinku a antivirovou aktivitou podobný azidothymidinu (Thimazid, Retrovir), který se široce používá k léčbě HIV infekce, je však pro organismus výrazně méně toxický (6-8krát) a má také prodloužený účinek, tj. v krvi zůstává déle v terapeutické koncentraci, což umožňuje předpokládat režim jednou denně.

V předklinických studiích bylo také prokázáno, že biologická dostupnost a bioekvivalence nikaviru jsou srovnatelné s azidothymidinem: nemá mutagenní, DNA poškozující, karcinogenní ani alergenní účinky. Nežádoucí účinky na vývoj těhotenství byly zaznamenány pouze při použití 20násobných terapeutických dávek (při použití 10násobných terapeutických dávek nebyly zaznamenány).

Výsledky studií prokázaly vysokou terapeutickou účinnost nikaviru u pacientů užívajících antiretrovirové léky jak v monoterapii, tak v kombinované terapii. U naprosté většiny pacientů (73,2 %) užívajících nikavir bylo pozorováno zvýšení hladiny CD4 lymfocytů v průměru 2–3krát a snížení střední hladiny HIV RNA (virové zátěže) v průměru 3–4krát (více než 0,5 log/l). Pozitivní terapeutický účinek (obnovení imunitního stavu a snížení rizika vzniku oportunních onemocnění) byl stabilní při všech studovaných denních dávkách: od 0,4 g do 1,2 g ve 2–3 dávkách.

Standardní doporučený režim je užívat Nikavir 0,4 g dvakrát denně. Pro děti: 0,01-0,02 g na kilogram hmotnosti ve 2 dávkách. Antiretrovirové léky se doporučuje užívat před jídlem a zapít sklenicí vody. V případě poškození centrálního nervového systému retrovirem se lék předepisuje v denní dávce 1,2 g. V případě závažných nežádoucích účinků (méně pravděpodobných) se denní dávka snižuje na 0,4 g u dospělých a na 0,005 g na kilogram hmotnosti u dětí. Průběh léčby je neomezený, v případě potřeby v přerušovaných kúrách po dobu nejméně tří měsíců.

Nikavir je dobře snášen nejen dospělými, ale i dětmi. Nežádoucí účinky společné s jinými antiretrovirovými léky, jako je nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, průjem, bolesti svalů, anémie, trombocytopenie, neutropenie, nebyly u pacientů po celou dobu užívání Nikaviru prakticky pozorovány. Výsledky studií navíc ukazují možnost použití Nikaviru u pacientů, u kterých se během předchozí léčby vyvinula intolerance na azidothymidin (retrovir, thymazid). Při dlouhodobém užívání (více než rok) nebyl zaznamenán žádný rozvoj rezistence na Nikavir. Nízká toxicita léku otevírá možnosti jeho použití jako preventivního opatření proti riziku infekce HIV.

Vzhledem k výše uvedenému existuje mnoho důvodů považovat Nikavir za slibný lék pro léčbu HIV infekce, který má oproti podobným lékům v současnosti používaným v globální klinické praxi významné výhody, a vytvoření Nikaviru je nepochybným úspěchem domácí vědy a techniky.

Domácí antiretrovirové léky „Nikavir“ jsou 2–3krát levnější než zahraniční („Retrovir“, „Abakavir“. „Epivir“ Glaxo Wellcome lnc, „Videx“, „Zerit“ Bristol-Myers Squit Corn a další).

Výsledky použití nikaviru v trojkomponentní kombinované antiretrovirové terapii s inhibitory reverzní transkriptázy: nikavirem, videxem a nenukleosidovým inhibitorem viramunem u 25 dospělých pacientů se ukázaly jako velmi účinné a nebyly doprovázeny žádnými vedlejšími účinky. V posledních letech se počet antiretrovirových látek neustále zvyšuje, léčba HIV pozitivních jedinců se stala komplexnější a neustále se zlepšuje. Při předepisování antiretrovirové terapie se rozlišují pacienti s asymptomatickou a symptomatickou HIV infekcí a mezi nimi i kategorie osob s pokročilým stádiem onemocnění. Samostatně jsou zvažovány přístupy k předepisování antiretrovirové terapie v akutní fázi onemocnění, jakož i základní principy pro změnu neúčinných režimů nebo jejich jednotlivých složek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitory reverzní transkriptázy - nukleosidové analogy

Nukleosidové analogy mají mírně pozměněné struktury přirozených nukleosidů - thymidinu, cytidinu, adenosinu nebo guanosinu. Intracelulárně se tyto antiretrovirové léky působením buněčných enzymů přeměňují na aktivní trifosfátové formy, které reverzní transkriptáza HIV mylně používá místo přirozených nukleosidtrifosfátů k prodloužení řetězce DNA. Rozdíly ve struktuře analogů a přirozených nukleosidů však znemožňují připojení dalšího nukleotidu v rostoucím řetězci virové DNA, což vede k jeho terminaci.

Nejvíce studovaným antiretrovirovým lékem zařazeným do komplexu antivirových látek je azidothymidin.

Azidothymidin (3'-azido,2'3'-dideoxythymidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - syntetické antiretrovirové léky, analogy přírodního nukleosidu thymidinu - byl navržen pro léčbu pacientů s HIV infekcí v roce 1985 a po dlouhou dobu patřil k nejúčinnějším antivirovým látkám.

V Rusku se AZT vyrábí pod obchodním názvem timazid. Druhý domácí nukleosidový analog, fosfazid, je rovněž derivátem azidothymidinu a je rovněž schválen pro široké použití.

Uvnitř buňky je AZT fosforylován na svůj aktivní metabolit AZT-trifosfát, který kompetitivně inhibuje adici thymidinu k rostoucímu řetězci DNA pomocí reverzní transkriptázy. Nahrazením thymidin-trifosfátu blokuje AZT-trifosfát adici dalšího nukleotidu k řetězci DNA, protože jeho 3'-azidoskupina nemůže tvořit fosfodiesterovou vazbu.

AZT je selektivní inhibitor replikace HIV-1 a HIV-2 v CD4 T-lymfocytech, makrofágech a monocytech a má schopnost pronikat do centrálního nervového systému hematoencefalickou bariérou.

AZT se doporučuje k léčbě všech HIV pozitivních dospělých a dospívajících s počtem CD4 lymfocytů nižším než 500/mm3, stejně jako dětí s HIV infekcí. V posledních letech se AZT široce používá k chemoprofylaxi perinatální HIV infekce.

Tyto antiretrovirové léky se při perorálním podání dobře vstřebávají (až do 60 %). Poločas rozpadu z buňky je přibližně 3 hodiny. Nahromaděné zkušenosti ukazují, že optimální dávka pro dospělé je 600 mg denně: 200 mg x 3krát nebo 300 mg x 2krát denně, ale v závislosti na stádiu HIV infekce a toleranci může být snížena na 300 mg/den. Podle většiny evropských výzkumníků lze za optimální považovat i dávku AZT 500 mg denně. AZT se vylučuje ledvinami, proto by u pacientů s chronickým selháním ledvin měly být dávky sníženy.

U dětí se antiretrovirové léky předepisují v dávce 90–180 mg/m2 tělesného povrchu každých 6 hodin.

Studie prokázaly, že AZT významně zpomaluje replikaci HIV a progresi HIV infekce u pacientů s asymptomatickou i symptomatickou HIV infekcí a zlepšuje kvalitu života snížením závažnosti oportunních infekcí a neurologických dysfunkcí. Zároveň se zvyšuje počet CD4 T buněk v těle a snižuje se hladina virové nálože.

Nežádoucí účinky AZT souvisí především s potřebou vysokých dávek a toxicitou pro kostní dřeň. Mezi ně patří anémie, leukopenie a další příznaky - únava, vyrážky, bolesti hlavy, myopatie, nevolnost, nespavost.

Rezistence na AZT se u většiny pacientů vyvíjí při dlouhodobém užívání (více než 6 měsíců). Pro snížení vývoje rezistentních kmenů se doporučuje užívat AZT v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léky.

V současné době se spolu s AZT při léčbě HIV infekce používají i další nukleosidové antiretrovirové léky a analogy - didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir a combivir.

Didanosin (2',3'-dideoxyinosin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) je syntetické antiretrovirové léčivo, analog purinového nukleosidu deoxyadenosinu, a byl druhým antiretrovirovým léčivem schváleným pro léčbu HIV infekce v roce 1991.

Po proniknutí do buňky je didanosin buněčnými enzymy přeměněn na aktivní dideoxyadenosin trifosfát, který vykazuje výraznou anti-HIV-1 a anti-HIV-2 aktivitu.

Zpočátku byl ddl používán u dospělých pacientů se symptomatickou HIV infekcí v kombinaci s dříve zahájenou terapií AZT, později byl používán v kombinaci s dalšími antivirovými látkami a také v monoterapii. Doporučené dávky pro dospělé: nad 60 kg tělesné hmotnosti - 200 mg x 2krát denně, méně než 60 kg - 125 mg x 2krát denně, pro děti - 90 - 150 mg/m2 tělesného povrchu každých 12 hodin.

V současné době se navrhuje předepisovat DDL (videx) jednou denně v dávce 400 mg pro dospělé a 180–240 mg/kg denně pro děti.

Účinnost nově zahájené monoterapie DDL u HIV infekce je přibližně stejná jako monoterapie AZT. Nicméně podle Spruance SL et al. byl u pacientů léčených monoterapií AZT přechod na monoterapii DDL účinnější než pokračování v léčbě AZT. Podle Englunda J. et al. byl DDL, ať už samostatně nebo v kombinaci s AZT, účinnější než samotný AZT při léčbě HIV infekce u dětí.

Byly získány údaje, že didanosin (stejně jako analogy cytidinu - zalcitabin a lamivudin) je in vitro aktivnější proti neaktivovaným mononukleárním buňkám periferní krve než proti aktivovaným buňkám, na rozdíl od zidovudinu a stavudinu, proto je racionální používat kombinace.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky DDL jsou pankreatitida, až po rozvoj pankreatické nekrózy s fatálním koncem, a také periferní neuropatie, jejichž frekvence se zvyšuje se zvyšující se dávkou. Mezi další negativní projevy patří renální dysfunkce, změny jaterních testů. Výskyt symptomů, jako je nevolnost, bolesti břicha, zvýšená amyláza nebo lipáza, je indikací k přerušení terapie DDL, dokud není pankreatitida vyloučena.

Antiretrovirové léky, jako je dapson a ketokonazol, by se měly užívat 2 hodiny před užitím tablet DDL, protože tablety DDL mohou inhibovat vstřebávání dapsonu a ketokonazolu v žaludku. Při současném podávání perorálního gancikloviru s DDL je nutná opatrnost, protože zvyšuje riziko pankreatitidy.

K vývoji kmenů HIV rezistentních na ddl dochází při dlouhodobém užívání. Studie ukázaly, že kombinace ddI/AZT nezabraňuje rozvoji virové rezistence (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) a snížená citlivost na AZT se vyskytuje se stejnou frekvencí u pacientů léčených AZT nebo kombinací A3T/ddl.

Zalcitabin (2',3'-dideoxycytidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) je pyrimidinový analog nukleosidového cytidinu, ve kterém je hydroxylová skupina v poloze cytidinu nahrazena atomem vodíku. Po přeměně na aktivní 5'-trifosfát buněčnými kinázami se stává kompetitivním inhibitorem reverzní transkriptázy.

DdC byl schválen pro použití v kombinaci s AZT u pacientů, kteří dříve nedostávali antiretrovirovou terapii, a jako monoterapie k nahrazení AZT u jedinců s progresivní HIV infekcí nebo s intolerancí AZT. Studie prokázaly, že kombinace zalcitabinu a zidovudinu významně zvýšila počet CD4+ buněk o více než 50 % oproti výchozímu stavu a snížila výskyt stavů a úmrtí definujících AIDS u dříve neléčených pacientů infikovaných HIV a u pacientů léčených antivirovou terapií. Průměrná délka terapie byla 143 týdnů (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Přestože rozsáhlé klinické studie prokázaly dobré terapeutické účinky při kombinovaném užívání ddC a AZT, v současné době se doporučuje používat ddC v trojité terapii zahrnující inhibitor proteázy.

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající je 0,75 mg x 3krát denně, pro děti do 13 let 0,005-0,01 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin.

Mezi časté nežádoucí účinky patří bolest hlavy, slabost a gastrointestinální potíže. Tyto antiretrovirové léky mají nejcharakterističtější komplikace - periferní neuropatie, které se vyskytují u pacientů s pokročilou HIV infekcí přibližně v 1/3 případů. Pankreatitida se vyvine u 1 % osob užívajících ddC. Mezi vzácné komplikace patří steatóza jater, vředy v ústní dutině nebo jícnu a kardiomyopatie.

Lékové interakce: kombinované užívání ddC s některými léky (chloramfenikol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin atd.) zvyšuje riziko periferních neuropatií. Intravenózní podání pentamidinu může způsobit pankreatitidu, proto se jeho současné užívání s ddC nedoporučuje.

Rezistence na ddC se rozvíjí přibližně do jednoho roku léčby. Současné užívání ddC s AZT nezabraňuje rozvoji rezistence. Zkřížená rezistence s jinými nukleosidovými analogy (ddl, d4T, 3TC) je možná (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Stavudin (2'3'-didehydro-2',3'-deoxythymidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) je antiretrovirový lék, analog přírodního nukleosidového thymidinu. Je účinný proti HIV-1 a HIV-2. Stavudin je fosforylován na stavudin-5'-trifosfát buněčnými kinázami a inhibuje replikaci viru dvěma způsoby: inhibicí reverzní transkriptázy a přerušením tvořícího se řetězce DNA.

Nedoporučuje se užívat stavudin společně se zidovudinem (AZT), protože soutěží o stejné buněčné enzymy. Zerit však lze úspěšně použít v případech, kdy léčba zidovudinem není indikována nebo je třeba jej nahradit. Terapeutický účinek stavudinu se zvyšuje, pokud je předepsán společně s didanosinem, lamivudinem a inhibitory proteázy. Zerit má vlastnost pronikat do centrálního nervového systému a bránit rozvoji HIV demence.

Dávkování pro dospělé a dospívající: nad 60 kg hmotnosti - 40 mg x 2krát denně, 30 - 60 kg hmotnosti - 30 mg x 2krát denně.

Nedávno byly tyto antiretrovirové léky schváleny pro použití u dětí s HIV infekcí v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin u dětí s hmotností nižší než 30 kg.

Mezi nežádoucí účinky zeritu patří poruchy spánku, kožní vyrážky, bolesti hlavy a gastrointestinální potíže. Vzácným, ale nejzávažnějším projevem toxicity je periferní neuropatie závislá na dávce. Někdy jsou jaterní enzymy zvýšené.

Případy rezistence na d4T byly vzácné.

Zerit a Videx byly schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako léky první volby pro léčbu HIV infekce.

Podle S. Morena (2002) se rezistence na d4T vyvíjí pomaleji než na AZT. V současné době se rozlišují tři hlavní vedlejší účinky spojené s poruchami metabolismu lipidů: lipoatrofie, lipodystrofie a lipohypertrofie. Jedna studie prokázala významné rozdíly mezi d4T a AZT u pacientů s lipoatrofií, ale bez hypertrofie, jiná studie ukázala podobnou frekvenci lipodystrofie vyskytující se během léčby d4T a AZT. Jednou denně podávaný d4T (100 mg na tabletu) (Zerit PRC) je pohodlný a optimální pro dodržování léčby a může zlepšit klinické výsledky.

Lamivudin (2',3'-dideoxy-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) se používá u HIV infekce od roku 1995. Intracelulárně jsou tato antiretrovirová léčiva fosforylována na aktivní 5'-trifosfát s buněčným poločasem rozpadu 10,5 až 15,5 hodiny. Aktivní L-TP soutěží s přirozeným deoxycytidin trifosfátem o připojení k rostoucímu řetězci provirové DNA, čímž inhibuje HIV RT.

Antiretrovirové léky mají vysokou biologickou dostupnost při perorálním podání (86 %), vylučují se ledvinami, užívají se v dávce 150 mg dvakrát denně (u dospělých a dospívajících s hmotností nad 50 kg), dětem do 13 let se předepisuje 4 mg/kg hmotnosti každých 12 hodin.

Byla prokázána synergie účinku lamivudinu a retroviru. Při kombinované terapii je zpožděn vznik kmenů HIV rezistentních na chemoterapii. Dobrý antivirový účinek byl zaznamenán i při použití ZTS v kombinaci s d4T a inhibitory proteázy. Lamivudin se úspěšně používá k léčbě nejen HIV infekce, ale i chronické virové hepatitidy B. Výhodou lamivudinu oproti jiným inhibitorům reverzní transkriptázy je možnost jeho užívání dvakrát denně, což výrazně usnadňuje provádění kombinované terapie.

Použití AZT/ZTS a kombinací AZT/ZTS/indinavir u dětí s HIV infekcí je předmětem studií.

Lamivudin má minimální toxicitu. Při jeho užívání se mohou objevit příznaky jako bolest hlavy, nevolnost, průjem, neuropatie, neutropenie a anémie.

Je známo, že rezistence na ART se vytvořila u pacientů, kteří užívali antiretrovirové léky déle než 12 týdnů.

Společnost GlaxoSmithKline také vyrábí kombinované antiretrovirové léky - Combivir, jehož jedna tableta obsahuje dva nukleosidové analogy - Retrovir (zidovudin) - 300 mg a Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir se užívá 1 tableta dvakrát denně, což výrazně zjednodušuje provádění kombinované terapie. Antiretrovirové léky se dobře kombinují s jinými léky a vykazují maximální supresivní vlastnosti v trojité terapii, doporučované pro HIV pozitivní pacienty, kteří zahajují antivirovou léčbu, nebo kteří již dostávali jiné antiretrovirové léky. Combivir jednoznačně zpomaluje progresi HIV onemocnění a snižuje úmrtnost.

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Combivir jsou bolest hlavy (35 %), nevolnost (33 %), únava/malátnost (27 %), nosní příznaky a symptomy (20 %), stejně jako projevy přímo související s jeho složkou zidovudinem, jako je neutropenie, anémie a při dlouhodobém užívání myopatie.

Přípravek Combivir se nedoporučuje používat u dětí mladších 12 let, pacientů s hmotností nižší než 110 liber (přibližně 50 kg) nebo pacientů se selháním ledvin.

V naší zemi jsou k použití schváleny azidothymidin (retrovir), HIV (zalcitabin), videx (didanosin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) a combivir.

Další nový lék ze skupiny nukleosidových analogů, abakavir, v současné době prochází klinickými studiemi.

Abakavir nebo Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirové léky, analogy přírodního guanosinu, má jedinečné intracelulární fosforylační dráhy, které ho odlišují od předchozích nukleosidových analogů. Užívá se v dávce 300 mg x 2krát denně. Má dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání, je schopen proniknout do centrálního nervového systému.

Studie ukázaly, že abakavir při samostatném použití významně snižuje hladinu virové nálože a při použití v kombinaci s AZT a 3TC, stejně jako s inhibitory proteázy (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), se hladiny virové nálože staly nedetekovatelnými. Klinické studie ukázaly, že pacienti na terapii ddl nebo d4T reagovali na přidání abakaviru lépe než pacienti užívající AZT nebo AZT/3TC.

Abakavir je obecně dobře snášen. Při jeho užívání se někdy vyskytly alergické reakce (2–5 %), neutropenie, kožní vyrážky, nevolnost, bolesti hlavy nebo břicha, průjem, ale včas zjištěné reakce přecitlivělosti mohou vést k závažným následkům nebo dokonce k úmrtí pacienta. Klinické studie neprokázaly žádnou zkříženou interakci abakaviru s jinými antiretrovirovými léky.

Při monoterapii abakavirem po dobu 12–24 týdnů byly hlášeny vzácné případy rezistentních kmenů HIV, nicméně léčba AZT nebo 3TC může způsobit zkříženou rezistenci na abakavir.

Adefovir-dipivoxyl (Preveon, Gilead Sciences) je první antiretrovirový lék nukleotidového analogu, který již obsahuje monofosfátovou skupinu (adenosinmonofosfát), jež usnadňuje další fáze fosforylace, díky čemuž je aktivnější proti širokému spektru buněk, zejména klidových. Adefovir má dlouhý poločas rozpadu v buňce, což umožňuje užívání antiretrovirových léků jednou denně v dávce 1200 mg. Vylučuje se ledvinami. Interakce adefoviru s jinými antivirovými látkami nebyly dosud dostatečně studovány. Bylo zjištěno, že adefovir vykazuje aktivitu proti jiným virovým agens, jako je virus hepatitidy B a cytomegalovirus (CMV), což ho činí slibným pro použití u pacientů s HIV infekcí s virovou hepatitidou B a CMV infekcí.

Společnost GlaxoSmithKline vyvinula a připravila pro klinické testování nové antiretrovirové léky: Trizivir, který obsahuje 300 mg retroviru, 150 mg epiviru a 300 mg abakaviru a doporučuje se užívat 1 tabletu 2krát denně.

Zavedení dalšího z nejúčinnějších nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, abakaviru, do přípravku Combivir pomůže překonat rozvoj rezistence na Retrovir a Epivir.

Zkušenosti s kombinacemi dvou nukleosidových analogů ukázaly, že kombinovaná nukleosidová terapie (AZT/ddl, AZT/ddC nebo AZT/3TC) je obecně účinnější než terapie mono-AZT nebo ddl, ale nukleosidové analogy mají nevýhody: reverzní transkriptáza HIV rychle mutuje a stává se necitlivou na léky, což může způsobovat nežádoucí účinky, proto je nutné používat nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy s inhibitory jiných enzymů HIV, zejména s inhibitory C proteázy.