Antidepresiva

Antidepresiva jsou skupinou psychotropních léků, které zahrnují syntetické léky různé chemické struktury a léky přírodního původu (například deriváty třezalky tečkované).

Během téměř půlstoletí klinického používání antidepresiv byly k jejich systematizaci použity různé metodologické přístupy.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamická klasifikace

Je založen na představách o účincích, které odrážejí výsledek vlivu antidepresiv na různé neurotransmiterové systémy. Podle hlavního mechanismu účinku se léky dělí do následujících skupin:

1. Inhibitory presynaptického vychytávání neurotransmiterů.
2. Blokátory metabolických drah pro destrukci neuroaminů.
3. Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu.
4. Antidepresiva s receptorovým mechanismem účinku.

Toto rozdělení je poněkud libovolné, protože odráží pouze primární farmakologický účinek antidepresiva. Pro praktickou práci je důležité celkové posouzení farmakologického profilu léku, včetně jak primárního bodu jeho aplikace, tak povahy jeho účinku na jiné receptory.

Níže je uveden popis skupin antidepresiv registrovaných nejen v Ruské federaci, ale i těch, které se používají v zahraničních klinikách. Popis těchto skupin je proveden s cílem informovat praktikující lékaře o výhodách a nevýhodách konkrétního léku z moderního arzenálu antidepresiv.

Smíšená klasifikace antidepresiv

Klasifikace vznikla v polovině minulého století a umožňovala rozdělení léků do dvou hlavních skupin: ireverzibilní inhibitory MAO a TA. Měla určitý klinický význam, protože v této fázi vývoje psychiatrie se ukázalo, že těžké endogenní deprese se lépe léčí thiazidovými diuretiky a u neurotických depresí je podávání inhibitorů MAO účinnější. Současně tedy využívala dva principy dělení léků, a to podle jejich chemické struktury a povahy terapeutického účinku. V současné době má spíše historický význam, ačkoli zpočátku definovala hlavní principy pro následnou diferenciaci antidepresiv.

Klasifikace antidepresiv podle chemické struktury

Z klinického hlediska je to málo informativní, protože neposkytuje žádnou představu o účinnosti ani o vedlejších účincích antidepresivní terapie. Má však velký význam pro syntézu nových látek s ohledem na jejich stereochemické vlastnosti. Příkladem je izolace escitalopramu, který je obsažen v molekule citalopramu spolu s R-enantiomerem. Po eliminaci R-citalopramu byl získán silnější účinek nového antidepresiva na zpětné vychytávání serotoninu, což vedlo k větší klinické účinnosti a lepší snášenlivosti ve srovnání s jeho předchůdcem. Vytvoření tohoto léku umožnilo vědcům hovořit o „alosterické modulaci“, která zesiluje antidepresivní účinek, s přidělením speciální třídy antidepresiv - alosterických inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Inhibitory presynaptického vychytávání neurotransmiterů

V současné době jsou tato antidepresiva v praxi nejrozšířenější. První hypotéza vysvětlující mechanismus antidepresivní aktivity imipraminu jako zakladatele této skupiny zdůrazňovala jeho vliv na adrenergní systémy. Dále byla rozvinuta v práci J. Glowinského, J. Axelroda (1964), kteří prokázali, že imipramin inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu v zakončeních presynaptických nervových vláken, což vede ke zvýšení množství mediátoru v synaptické štěrbině. Později bylo zjištěno, že imipramin inhibuje nejen zpětné vychytávání norepinefrinu, ale i serotoninu.

V těch samých letech byly učiněny první pokusy o nalezení souvislosti mezi klinickými účinky a farmakologickým profilem prvních antidepresiv. Bylo navrženo, že blokáda zpětného vychytávání serotoninu, doprovázená jeho akumulací, vede ke zlepšení nálady a blokáda zpětného vychytávání norepinefrinu koreluje se zvýšením aktivity. Na základě původních hypotéz však bylo obtížné vysvětlit skutečnost, že farmakologický účinek (zvýšení hladiny neurotransmiterů) antidepresiv se projevuje téměř okamžitě a terapeutický účinek se projevuje až po 2–3 týdnech. Později bylo zjištěno, že terapeutický účinek antidepresiv není spojen ani tak s fenoménem inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů, jako spíše se změnou citlivosti synaptických receptorů na ně. To znamenalo začátek vývoje adaptivních hypotéz terapeutického účinku antidepresiv. Studie ukázaly, že chronické užívání většiny antidepresiv způsobuje řadu změn v postsynaptických membránách, jako je snížení hustoty serotoninových 5-HT2 a a2-adrenergních receptorů, zvýšení počtu GABA-ergních receptorů atd. Jeden z nových konceptů naznačuje, že deprese je výsledkem narušení neuronových sítí a práce antidepresiv spočívá ve zlepšení informačních procesů v poškozených sítích. Základem poškození těchto sítí je narušení procesů neuroplasticity. Ukázalo se tedy, že dlouhodobé užívání antidepresiv zvyšuje vývoj nových neuronů v hipokampu a dalších částech limbického systému mozku. Tato pozorování jsou obzvláště důležitá pro pochopení příčiny zvláštního účinku antidepresiv, pokud jsou předepsána bez ohledu na typ léku: buněčná odpověď je zpožděna v čase, což vysvětluje důvod opožděné reakce na antidepresivní terapii.

Po objevení imipraminu se syntéza nových léků ubírala cestou vytváření léků s podobnou chemickou strukturou, které se dodnes tradičně nazývají tricyklická antidepresiva.

V anglické a ruské literatuře existují rozdíly v terminologii. V ruské literatuře se tedy termín „tricyklická antidepresiva“ (TA) vztahuje na antidepresiva pouze tricyklické struktury, zatímco v anglické literatuře skupina TA zahrnuje léky s tricyklickou i tetracyklickou strukturou. Tento přístup je do jisté míry umělý, protože léky s tri- a tetracyklickou strukturou se liší nejen chemickou strukturou, ale také mechanismem účinku. Například tetracyklické antidepresivum mianserin má jedinečný mechanismus účinku, podle kterého zvyšuje uvolňování norepinefrinu blokováním presynaptických a2-adrenoreceptorů.

Později, s hromaděním zkušeností v klinickém použití, probíhal vývoj léčiv s ohledem na jejich selektivitu, tj. schopnost selektivně ovlivňovat určité receptory. Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání neurotransmiterů.

Klasická tricyklická antidepresiva se v závislosti na počtu methylových skupin na dusíkaté části – postranním řetězci, dělí na sekundární a terciární aminy. Mezi terciární aminy patří amitriptylin, imipramin a klomipramin; mezi sekundární aminy nortriptylin a desipramin. Terciární aminy jsou považovány za látky s větší afinitou k serotoninovým receptorům, zatímco sekundární aminy mají větší afinitu k noradrenergním receptorům. Z klasických tricyklických antidepresiv má klomipramin největší vliv na zpětné vychytávání serotoninu. Všechny léky příbuzné terciárním aminu mají přibližně stejný vliv na zpětné vychytávání norepinefrinu. Někteří autoři považují za účelné izolovat tricyklická antidepresiva s převažujícím serotoninergním (S-TA) a noradrenergním (N-TA) účinkem. Podle SN Podle Mosolové (1995) je klinický význam takového rozdělení sporný, a to nejen proto, že noradrenergní a serotonergní systémy spolu úzce souvisejí, ale také proto, že většina TA není selektivní a blokuje presynaptické vychytávání norepinefrinu a serotoninu téměř stejnou měrou. To potvrzuje i fakt, že terciární aminy jsou v těle metabolizovány na sekundární aminy. Aktivní metabolity těchto léků - desipramin, nortriptylin a desmethylklomipramin, ovlivňující přenos norepinefrinu - se podílejí na integrálním antidepresivním účinku léku. Většina tradičních TA jsou tedy léky, které ovlivňují zpětné vychytávání serotoninu i norepinefrinu. Všichni zástupci této skupiny antidepresiv mají velmi nevýznamný vliv na zpětné vychytávání dopaminu. Zároveň se jedná o sloučeniny se širokým neurochemickým profilem a jsou schopny způsobit mnoho sekundárních farmakodynamických účinků. Mohou ovlivnit nejen příjem monoaminů, ale také centrální a periferní muskarinové cholinergní receptory, a2-adrenoreceptory a histaminové receptory, což je spojeno s většinou nežádoucích účinků terapie.

Nežádoucí účinky klasických tricyklických antidepresiv jsou rozmanité.

S periferním anticholinergním účinkem TA se spojuje sucho v ústech, mydriáza, zvýšený nitrooční tlak, poruchy akomodace, tachykardie, zácpa (až paralytický ileus) a retence moči.

V tomto ohledu jsou léky kontraindikovány u glaukomu, hyperplazie prostaty. Periferní anticholinergní účinky jsou závislé na dávce a po snížení dávky léku mizí.

Centrální anticholinergní účinek těchto antidepresiv je spojen s možným rozvojem deliria a záchvatů při jejich užívání. Tyto nežádoucí účinky mají také vliv závislý na dávce. Zejména riziko vzniku deliria se zvyšuje s koncentrací amitriptylinu v krvi přesahující 300 ng/ml a vyskytuje se významně častěji, když koncentrace dosáhne při užívání amitriptylinu 450 ng/ml. Anticholinergní účinky mohou také přispívat k rozvoji tachykardie.

Sedativní účinek je spojen s blokádou histaminu H1 receptorů těmito antidepresivy. Lze jej použít k léčbě poruch spánku spojených s depresí, ale denní ospalost často komplikuje terapii a způsobuje, že pacienti mají negativní postoj k užívání léků. Léky se sedativním účinkem je vhodné předepisovat pacientům s těžkou úzkostí v raných fázích terapie, ale v pozdějších fázích nadměrná sedace ztěžuje adekvátní posouzení stavu pacienta.

Klasická TA má výraznou kardiotoxicitu, která se projevuje poruchami vedení vzruchů v atrioventrikulárním uzlu a komorách srdce (chininový efekt), arytmiemi a sníženou kontraktilitou myokardu.

Při dlouhodobém užívání klasické TA je možné zvýšení chuti k jídlu a následně i nárůst tělesné hmotnosti, což zvyšuje již tak vysoké riziko vzniku metabolického syndromu u deprese.

Vážným důvodem, proč je třeba být při předepisování klasické TA velmi opatrný, je četnost dokonaných sebevražd spojených s předávkováním drogami. Literatura zaznamenala přímou souvislost mezi užíváním těchto léků a fatálním výsledkem pokusů o sebevraždu.

Nežádoucí účinky terapie vyžadují opatrnost při předepisování klasické TA. Podle moderních standardů léčby deprese vyvinutých experty WHO nepatří tyto léky k lékům první volby a jejich užívání se doporučuje pouze v nemocničním prostředí ze dvou důvodů. Zaprvé kvůli velkému počtu různých nežádoucích účinků. Zadruhé, při předepisování klasické TA je nutná titrace dávky. Před předepisováním těchto léků by pacienti měli podstoupit vyšetření k vyloučení klinicky významných somatických poruch. Vzhledem k výraznému kardiotoxickému účinku je před předepisováním léků této skupiny nutné EKG. Pacienti s QT intervalem větším než 450 ms představují rizikovou skupinu pro rozvoj komplikací z kardiovaskulárního systému, proto je užívání těchto léků nežádoucí; kontraindikací pro předepisování klasické TA je také přítomnost glaukomu nebo adenomu prostaty.

SSRI jsou skupinou léků, které jsou chemicky heterogenní (mono-, di- a multicyklické sloučeniny), ale mají společný mechanismus účinku. Antidepresivní aktivita SSRI byla prokázána ve velkém počtu kontrolovaných studií. SSRI našly široké uplatnění nejen v léčbě deprese, ale také v léčbě poruch depresivního spektra (obsedantně-kompulzivní poruchy, úzkostné a fobické poruchy, sociální fobie atd.). SSRI jsou v moderní globální klinické praxi léky první volby v léčbě deprese. Do této skupiny patří 6 antidepresiv: fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin má ze všech SSRI nejsilnější inhibiční účinek na 5-HT2c receptory. Inhibice těchto receptorů ovlivňuje aktivitu noradrenalinového a dopaminového systému. Tento účinek určuje aktivační vlastnosti léčiva, které jsou projeveny ve větší míře než u jiných SSRI. Z klinického hlediska lze tento účinek charakterizovat jako nejistý. Na jedné straně může účinek léčiva na 5-HT2c receptory způsobit nespavost, zvýšenou úzkost a rozvoj agitovanosti. Na druhé straně je tento farmakologický účinek žádoucí u pacientů s hypersomnií, inhibicí a apatoanergními depresemi.

Sertralin, na rozdíl od jiných antidepresiv této skupiny, má schopnost blokovat zpětné vychytávání dopaminu, ale slabší inhibici zpětného vychytávání serotoninu. Účinek na zpětné vychytávání dopaminu se projevuje při užívání léku ve vysokých dávkách. Důsledkem afinity k dopaminovým receptorům je jeho schopnost vyvolat extrapyramidové příznaky. Sertralin je účinný při léčbě melancholické, prodloužené deprese a psychotické deprese.

Fluvoxamin má jedinečný klinický účinek, který lze vysvětlit jeho sekundárními farmakodynamickými vlastnostmi, konkrétně účinkem na D1 receptory, které jsou spojeny se stimulací kognitivní aktivity. Fluvoxamin lze tedy považovat za lék volby při léčbě deprese u starších pacientů, doprovázené těžkým kognitivním postižením. Kromě toho přítomnost pozitivního vlivu na kognitivní procesy a paměť předurčuje jeho použití u pacientů zapojených do duševní práce.

Paroxetin je nejsilnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a zpětné vychytávání norepinefrinu inhibuje silněji než jiné SSRI. Tento účinek není u paroxetinu tak výrazný jako u TA (amitriptylinu). Léčivo má ve srovnání s jinými SSRI také nejvyšší afinitu k muskarinovým receptorům. Proto se při užívání paroxetinu častěji zaznamenává zácpa, retence moči a tendence k přibírání na váze. Kromě toho má silnější sedativní účinek než jiné, což lze využít při léčbě pacientů s těžkou úzkostí.

Citalopram má ve srovnání s jinými SSRI nejvyšší afinitu k histaminovým H1 receptorům. Například afinita léku k H1 receptorům je více než 100krát vyšší než u fluvoxaminu. To souvisí se schopností citalopramu zvyšovat chuť na sacharidy a tím přispívat k rozvoji obezity.

Escitalopram je aktivní S-enantiomer citalopramu. Escitalopram má mírně odlišný mechanismus účinku než jiná serotonergní antidepresiva: interaguje nejen s primárním vazebným místem transportního proteinu serotoninu, ale také se sekundárním (alosterickým) místem, což vede k rychlejší, silnější a trvalejší blokádě zpětného vychytávání serotoninu v důsledku modulačního účinku alosterické vazby. Zároveň se escitalopram vyznačuje nižší afinitou k histaminovým H1 receptorům ve srovnání s citalopramem.

Nežádoucí účinky SSRI jsou spojeny s vlivem na přenos serotoninu. Serotoninové receptory jsou široce zastoupeny v centrálním a periferním nervovém systému, stejně jako v orgánech a tkáních (hladké svaly průdušek, gastrointestinální trakt, cévní stěny atd.). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy: nevolnost, méně často zvracení, průjem (v důsledku nadměrné stimulace 5-HT3 receptorů serotoninu podtypu 3). Tyto poruchy se velmi často (v 25–40 % případů) vyskytují v raných fázích léčby a jsou přechodné. Aby se snížila pravděpodobnost jejich výskytu, doporučuje se zahájit léčbu nízkými denními dávkami léků a následně je zvyšovat do 4.–5. dne léčby.

Excitace serotoninových receptorů může být doprovázena tremorem, hyperreflexií, zhoršenou koordinací pohybů, dysartrií, bolestí hlavy. Přibližně 30 % pacientů užívajících SSRI (zejména paroxetin, sertralin) trpí sexuální dysfunkcí, která se projevuje oslabením erekce, opožděnou ejakulací, částečnou nebo úplnou anorgasmií, což často vede k odmítnutí pokračovat v léčbě. Tyto nežádoucí účinky jsou také závislé na dávce a pokud se vyskytnou, doporučuje se snížení dávky léku.

Nejnebezpečnější komplikací terapie těmito antidepresivy je „serotoninový syndrom“. Podle SN Mosolova a kol. (1995) postihují počáteční projevy serotoninového syndromu především gastrointestinální a nervový systém těla. Zpočátku se objevuje kručení, břišní kolika, nadýmání, řídká stolice, nevolnost, méně často zvracení a další dyspeptické jevy. Mezi neurologické příznaky patří extrapyramidové příznaky (třes, dysartrie, neklid, svalová hypertonie), hyperreflexie a myoklonické záškuby, které obvykle začínají v nohou a šíří se po celém těle. Mohou se vyskytnout poruchy pohybu ve formě ataxie (zjištěné pomocí testů). Ačkoli serotonergní antidepresiva prakticky nemají žádný vliv na kardiovaskulární systém a jsou dokonce schopna zpomalit srdeční frekvenci, s rozvojem serotoninového syndromu se často pozoruje tachykardie a zvýšený krevní tlak.

Se zhoršením celkového stavu se u mnoha pacientů rozvine manický stav (nezaměňovat s možnou afektivní inverzí) s únikem myšlenek, zrychlenou nezřetelnou řečí, poruchami spánku, hyperaktivitou a někdy i se zmateností a příznaky dezorientace. Konečné stádium serotoninového syndromu velmi připomíná obraz NMS: prudce stoupá tělesná teplota, objevuje se hojné pocení, maskovitý obličej a jeho mastnota. K úmrtí dochází v důsledku akutních kardiovaskulárních poruch. Takový maligní průběh je extrémně vzácný (ojedinělé případy byly popsány při kombinaci SSRI s inhibitory MAO), ale charakteristické gastrointestinální a neurologické poruchy jsou poměrně časté při kombinované terapii serotonergními léky a v kombinaci s inhibitory MAO podle některých údajů u téměř poloviny pacientů.

Pokud se objeví serotoninový syndrom, musí být lék okamžitě vysazen a pacientovi musí být předepsány antiserotoninové léky: beta-blokátory (propranolol), benzodiazepiny atd.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu se také nazývají léky s dvojím účinkem. Jsou to látky, jejichž mechanismus účinku je, stejně jako u klasické TA, spojen se schopností inhibovat zpětné vychytávání dvou neurotransmiterů, ale z hlediska profilu snášenlivosti se blíží SSRI. V průběhu klinických studií se osvědčily jako antidepresiva s výraznou thymoanaleptickou aktivitou.

Venlafaxin nemá afinitu k M-cholinergním, α-adrenoreceptorovým ani H1 receptorům. Má široké terapeutické rozmezí. Blokáda zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu je závislá na dávce. Při užívání vysokých dávek léku existuje riziko zvýšení krevního tlaku. Po vysazení venlafaxinu se často vyskytuje abstinenční syndrom.

Duloxetin, stejně jako venlafaxin, nemá významnou afinitu k M-cholinergním, α-adreno- nebo β-receptorům. Z hlediska svého účinku na přenos norepinefrinu výrazně převyšuje ostatní léky v této skupině. Silný vliv na metabolismus norepinefrinu určuje méně příznivý profil snášenlivosti venlafaxinu ve srovnání se SSRI kvůli riziku vzniku tachykardických záchvatů a zvýšení krevního tlaku.

Milnacipran má silnější účinek na přenos norepinefrinu než na serotonin. V minimálních dávkách (50 mg/den) působí milnacipran jako selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu, ale se zvyšujícími se dávkami se přidává serotonergní účinek. Stejně jako jiné selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu nemá milnacipran afinitu k M-cholinergním, α-adreno- nebo H1 receptorům atd. Z hlediska profilu nežádoucích účinků je milnacipran podobný SSRI, ale častěji se u něj vyskytují závratě, zvýšené pocení a retence moči.

Blokátory metabolické dráhy neuroaminů (inhibitory monoaminooxidázy)

MAO je specifický enzym, který katalyzuje oxidativní deaminaci monoaminů, hraje klíčovou roli v metabolismu a inaktivaci serotoninu, norepinefrinu a částečně i dopaminu. Mechanismus účinku inhibitorů MAO spočívá v blokování tohoto enzymu, což vede ke zpomalení metabolické degradace monoaminových neurotransmiterů se zvýšením jejich intracelulárního obsahu a presynaptického uvolňování. Inhibiční účinek je patrný již při jednorázovém užití léků. Inhibitory MAO také způsobují deaminaci beta-fenylethylaminu, dopaminu a tyraminu, které se do těla dostávají s potravou. Narušení deaminace tyraminu neselektivními ireverzibilními inhibitory MAO vede k tzv. sýrovému (nebo tyraminovému) syndromu, který se projevuje rozvojem hypertenzní krize při konzumaci potravin bohatých na tyramin (sýr, smetana, uzené maso, luštěniny, pivo, káva, červená vína, droždí, čokoláda, hovězí a kuřecí játra atd.). Při užívání neselektivních ireverzibilních inhibitorů MAO je nutné tyto produkty z jídelníčku vyloučit.

Inhibitory MAO se dělí do dvou skupin:

• neselektivní ireverzibilní inhibitory MAO (nialamid);
• selektivní reverzibilní inhibitory MAO (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Klinické zkušenosti, které potvrdily závažnost a potenciální nebezpečí nežádoucích účinků ireverzibilních inhibitorů MAO (hepatotoxicita, zesílení presorických účinků tyraminu), spojených s dlouhodobou, s příjmem se zvyšující nebo ireverzibilní inhibicí enzymatické aktivity, si vyžádaly upuštění od širokého používání léků této řady. V současné době jsou považovány pouze za léky druhé volby.

Selektivní reverzibilní inhibitory MAO mají vysokou antidepresivní aktivitu, dobrou snášenlivost a nižší toxicitu. Jsou považovány za stejně účinné jako TA a SSRI, ale o něco méně účinné než ireverzibilní inhibitory MAO. Mezi nežádoucí účinky těchto léků je třeba zmínit mírné sucho v ústech, tachykardii, dyspeptické jevy; ve vzácných případech se mohou vyskytnout závratě, bolesti hlavy, úzkost, neklid a kožní alergické reakce. Při kombinaci inhibitorů MAO s jinými antidepresivy, která zvyšují hladinu serotoninu - SSRI, TA, specifická serotonergní antidepresiva, existuje vysoké riziko vzniku serotoninového syndromu. Aby se zabránilo vzniku závažných nežádoucích účinků, je nutné dodržovat interval při předepisování serotonergních léků, který závisí na poločasu rozpadu užívaných léků, ale ne kratší než 2 týdny před a po předepisování ireverzibilních inhibitorů MAO. Při užívání inhibitorů MAO po fluoxetinu se interval bez léků prodlužuje na 4 týdny. Při předepisování serotonergních léků po reverzibilním inhibitoru MAO moklobemidu lze interval zkrátit na 3 dny. Dietní omezení přípravků obsahujících tyramin při užívání reverzibilních inhibitorů MAO nejsou tak přísná, ale závisí na dávce léku. Při užívání moklobemidu v dávkách nad 900 mg/den se tedy riziko interakcí s tyraminem stává klinicky významným.

Pirlindol (Pirazidol) je domácí antidepresivum vyvinuté před více než 30 lety společně farmakology a psychiatry z Výzkumného ústavu psychiatrie Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Lék byl téměř 20 let úspěšně používán k léčbě deprese, dokud nebyla jeho výroba kvůli ekonomické situaci zastavena. Po desetileté přestávce byla výroba obnovena v roce 2002.

Tento lék je jedním z prvních zástupců selektivních reverzibilních inhibitorů MAO. Podle své chemické struktury patří do skupiny tetracyklických antidepresiv. Pirlindol vykazuje originální mechanismus účinku, který spočívá v schopnosti současně inhibovat aktivitu MAO a blokovat dráhy metabolického rozkladu monoaminů, selektivně deaminuje serotonin a adrenalin. Tímto způsobem působení na v současnosti známé neurochemické mechanismy deprese lék realizuje své antidepresivní vlastnosti.

Pirlindol se rychle vstřebává, absorpce je zpomalena příjmem potravy. Biologická dostupnost je 20-30 %. Více než 95 % léčiva se váže na plazmatické bílkoviny. Hlavní metabolická cesta je ledvinová. Farmakokinetika pirlindolu nevykazuje lineární závislost na dávce. Poločas rozpadu se pohybuje od 1,7 do 3,0 hodin.

Výsledky vědeckého výzkumu v prvních dvou desetiletích po vzniku pirlindolu prokázaly významnou jedinečnost léku. Tyto studie prokázaly nepochybnou účinnost pirlindolu ve vztahu k depresivním symptomům, poměrně rychlý nástup terapeutického účinku a vysokou bezpečnost aplikace. Pirlindol nepřekonal antidepresiva první generace v síle thymoanaleptického účinku a byl v tomto ohledu dokonce horší, ale vykazoval určité výhody díky tomu, že nezpůsoboval zhoršení psychotických symptomů, agitaci a inverzi afektu. Aktivační účinek pirlindolu se vyznačoval mírným účinkem na symptomy inhibice a adynamie, nevedl ke zvýšené úzkosti, agitaci a napětí. Široká škála terapeutických účinků léku na projevy deprese byla jednomyslně uznána, v souvislosti s čímž byl pirlindol označen za lék univerzálního, vyváženého účinku. Nejzajímavějším rysem antidepresivního účinku pirlindolu byla kombinace aktivačního a současně anxiolytického účinku při absenci hypersedace, ospalosti a zvýšené inhibice, které jsou, jak je známo, charakteristické pro thiazidová diuretika. Zaznamenaná absence ostré disociace mezi aktivačním a anxiolytickým účinkem pirlindolu určila harmonický terapeutický účinek na symptomy deprese. Již na samém začátku klinické studie léku byl zaznamenán jeho na dávce závislý účinek. Užívání léku v malých a středních dávkách (75-125 mg/den) odhalilo jeho aktivační účinek jasněji, se zvýšením dávky (až do 200 mg/den a výše) byla zřetelnější anxiolytická složka účinku.

Návrat pirlindolu do klinické praxe potvrdil jeho poptávku a schopnost konkurovat novým antidepresivům díky prakticky absenci anticholinergních vedlejších účinků, relativně vysoké účinnosti a dostupnosti. Z pohledu klinického lékaře, který stojí před volbou antidepresiva v konkrétní klinické situaci, je důležité, že pirlindol má svou vlastní terapeutickou niku, jejíž hranice se výrazně rozšířily v důsledku toho, že se staly častějšími lehké a středně těžké deprese s atypickým obrazem a prevalencí úzkostně-hypochondrických poruch v jejich struktuře. Léčbou těchto rozšířených poruch se zabývají jak psychiatři, tak internisté. Předepisování pirlindolu je zcela oprávněné a přináší největší účinek v případě vágních, nedostatečně jasně definovaných nebo polymorfních depresivních syndromů, stejně jako v nestabilních stavech s kolísáním hloubky a variabilitou strukturálních složek deprese.

V dosud provedených studiích byla psychofarmakologická aktivita pirlindolu hodnocena z hlediska konceptu pozitivní a negativní účinnosti, jak jej chápal A. B. Smulevich (2003). Bylo prokázáno, že při léčbě nepsychotických depresí vykazuje pirlindol spolehlivou účinnost u depresí s převahou pozitivní účinnosti (vitální, úzkostné a senesto-hypochondrické symptomy). Deprese s negativní účinností (apatoadynamie, depersonalizace) reagovaly na léčbu pirlindolem výrazně hůře.

Kromě použití léku v obecné psychiatrii bylo prokázáno, že pirlindol lze úspěšně použít k úlevě od afektivních poruch spojených s širokou škálou patologií vnitřních orgánů, například při léčbě vegetativních a somatizovaných depresí. Byla prokázána dobrá snášenlivost léku v kombinaci s duševní a somatickou patologií a možnost kombinace se základní terapií. Lék nemá kardiotoxicitu, neovlivňuje krevní tlak, srdeční frekvenci, nezpůsobuje ortostatickou hypotenzi a vykazuje ochranné vlastnosti v podmínkách tkáňové hypoxie v důsledku poruch krevního oběhu. Je třeba poznamenat, že pirlindol nevstupuje do klinicky významných interakcí s hlavními kardiotropními látkami používanými při léčbě ischemické choroby srdeční.

Léčba pirlindolem obvykle není doprovázena rozvojem klinicky významných nežádoucích účinků nebo jsou velmi vzácné ve srovnání s účinky pozorovanými při užívání thiazidových diuretik a ireverzibilních inhibitorů MAO. Ortostatická hypotenze a srdeční arytmie se obvykle nepozorují. Sexuální deviace typické pro některá antidepresiva se nezaznamenávají. Anticholinergní účinky, jako je ospalost a sedace, jsou velmi vzácné. Současně podávání pirlindolu obvykle nevede ke zvýšení nebo rozvoji nespavosti a agitovanosti a zřídka způsobuje gastrointestinální poruchy. Pirlindol je nekompatibilní s jinými inhibitory MAO, včetně léků s podobnou aktivitou (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Při současném užívání pirlindolu s adrenomimetiky a přípravky obsahujícími tyramin je možné zvýšení presorického účinku. Nedoporučuje se současně užívat pirlindol a hormony štítné žlázy kvůli riziku vzniku arteriální hypertenze. Pirlindol má schopnost zesilovat účinek analgetik. Současné užívání pirlindolu s thiazidovými diuretiky a SSRI je nežádoucí, protože se mohou objevit příznaky serotonergní hyperaktivity, ale jejich užívání je přípustné ihned po vysazení pirlindolu. Bylo zjištěno, že piracetam zvyšuje účinek pirlindolu, stejně jako dalších antidepresiv, což může být důležité v taktice antirezistentní léčby deprese. Při kombinaci pirlindolu s diazepamem se sedativní účinek diazepamu oslabuje, aniž by se snížil jeho anxiolytický účinek, zatímco antikonvulzivní vlastnosti diazepamu se dokonce zvyšují. Tuto interakci pirlindolu s diazepamem lze využít ke snížení vedlejších účinků terapie benzodiazepiny.

Pirlindol se předepisuje perorálně v tabletách o hmotnosti 25 nebo 50 mg. Počáteční denní dávky jsou 50-100 mg, dávka se postupně zvyšuje pod kontrolou klinického účinku a snášenlivosti na 150-300 mg/den. Pro léčbu mírné a středně těžké deprese obvykle postačuje denní dávka 100-200 mg, u těžších depresivních stavů lze dávku léku zvýšit na 250-300 mg/den. Maximální denní dávka je 400 mg. Účinnost léčby lze posoudit po 3-4 týdnech podávání. Pokud je dosaženo pozitivního výsledku, měla by preventivní terapie pokračovat po dobu 4-6 měsíců. Léčba se vysazuje po postupném snižování dávky po dobu jednoho měsíce pod kontrolou duševního stavu, aby se zabránilo vzniku abstinenčního syndromu s vegetativními příznaky (nevolnost, nechutenství, bolest hlavy, závratě).

Toxikologické studie prokázaly absenci potenciálně nebezpečných toxických účinků pirlindolu i při dlouhodobém užívání dávek překračujících terapeutické. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné mutagenní, karcinogenní ani klastogenní (indukce chromozomálních aberací) vlastnosti.

Úspěšné zkušenosti s používáním pirlindolu v minulosti, reprodukované v moderních studiích, tedy potvrzují potřebu jeho použití při léčbě široké škály depresí v obecné psychiatrii a somatické medicíně.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu

Do této skupiny patří tianeptin (koaxil), který je svou chemickou strukturou TA, ale má specifický mechanismus účinku. Jak je známo, všechna klinicky účinná antidepresiva způsobují zvýšení koncentrace neurotransmiterů, především serotoninu, v synaptickém prostoru inhibicí jejich zpětného vychytávání, tj. mají serotonin-pozitivní aktivitu. Tianeptin stimuluje vychytávání serotoninu, a proto má serotonin-negativní aktivitu. Kromě toho se relativně nedávno objevil nový pohled na mechanismus účinku tianeptinu. Bylo navrženo, že má neuroprotektivní účinky, které zvyšují antidepresivní aktivitu tohoto léku. Změny v neurogenezi a neuroplasticitě, například v hipokampu, tedy mohou hrát významnou roli v účinnosti tohoto antidepresiva. Podle experimentálních údajů vykazuje tianeptin farmakologické vlastnosti charakteristické pro antidepresiva. Klinické studie, včetně výsledků srovnávacích multicentrických studií, naznačují účinnost tianeptinu při léčbě neurotických a hypopsychotických depresí. Je také známo, že lék má anxiolytickou aktivitu. Mezi výhody tianeptinu patří jeho vysoká bezpečnost. Nezpůsobuje vedlejší kognitivní, psychomotorické kardiovaskulární poruchy, poruchy spánku, sexuální dysfunkci a neovlivňuje tělesnou hmotnost.

Aktivátory zpětného vychytávání serotoninu

Mechanismus účinku	Příprava
Antagonista α2-adrenergních receptorů	Mianserin
Noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva	Mirtazapin
Antagonisté receptoru 5-HT3 a agonisté receptoru melatoninu-1	Agomelatin

Mianserin (tetracyklické antidepresivum) má jedinečný mechanismus účinku, který se projevuje zvýšeným uvolňováním norepinefrinu v důsledku blokády presynaptických a2-adrenoreceptorů. Tyto receptory, které jsou stimulovány intrasynaptickým norepinefrinem, v normálním stavu snižují uvolňování vápenatých iontů a tím snižují na vápníku závislé uvolňování norepinefrinu. Mianserin blokováním presynaptických a2-adrenoreceptorů zvyšuje intraneuronální koncentraci vápníku, což zvyšuje uvolňování norepinefrinu. Mianserin má antidepresivní účinek, doprovázený účinky anxiolytické a sedativní. Charakteristické vedlejší účinky mianserinu, jako je ortostatická hypotenze a sedativní účinek, jsou spojeny s účinkem léku na a1-adreno- a H1-histaminové receptory v mozku.

Mirtazapin (tetracyklická sloučenina) je noradrenergní specifické serotonergní antidepresivum. Mechanismus účinku léku je poměrně složitý. Blokováním a2-adrenoreceptorů zvyšuje uvolňování norepinefrinu, což vede ke zvýšené noradrenergní neurotransmisi. Zvýšený přenos serotoninu probíhá dvěma mechanismy. Za prvé, jedná se o účinek léku na a1-adrenoreceptory, které se nacházejí na tělech buněk serotonergních neuronů. Stimulace těchto receptorů vede ke zvýšení rychlosti uvolňování serotoninu. Další mechanismus účinku mirtazapinu je spojen s účinkem na a2-adrenoreceptory umístěné na zakončeních serotonergních neuronů. Lék zabraňuje inhibičnímu účinku norepinefrinu na serotonergní přenos vlivů. Je zaznamenána mírná afinita léku k histaminovým receptorům, v důsledku čehož se při jeho užívání může objevit ospalost a zvýšená chuť k jídlu.

Nedávno vyvinutý agomelatin působí jak jako agonista receptoru melatoninu-1, tak jako antagonista receptoru 5-HT2c. Předběžné studie naznačují, že tento lék má anxiolytickou aktivitu a je schopen vynutit resynchronizaci cirkadiánního rytmu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinická klasifikace antidepresiv

Identifikace indikací pro diferencované předepisování antidepresiv na základě posouzení klinické struktury je dána četnými pracemi domácích psychiatrů.

Klasifikace antidepresiv s využitím klinických dat byla zpočátku založena na dvou důležitých složkách depresivního afektu - úzkosti a inhibici. Amitriptylin byl tedy považován za lék s převážně sedativním účinkem a melipramin byl klasifikován jako lék aktivující pacienta. Tento přístup není bez účelnosti a dodnes se používá při seskupování antidepresiv. Příkladem je klasifikace navržená S. N. Mosolovem (1996), ve které jsou léky rozděleny do tří skupin: se sedativním, aktivačním a vyváženým účinkem. Účelnost tohoto přístupu spočívá v identifikaci klinických „cílů“ pro předepisování konkrétního léku. Podle A. S. Avedisové (2005) je však takové rozdělení poměrně kontroverzní, protože umožňuje považovat jeden a tentýž antidepresivní účinek v závislosti na situaci za terapeutický nebo za vedlejší účinek. Uklidňující a sedativní účinek (snížení úzkosti, zlepšení spánku) lze tedy u některých pacientů považovat za terapeutický a u jiných za vedlejší účinek (ospalost, letargie, snížená koncentrace) a aktivační účinek lze považovat za terapeutický (zvýšená aktivita, snížení astenických projevů) nebo za vedlejší účinek (podrážděnost, vnitřní napětí, úzkost). Tato systematizace navíc nerozlišuje mezi sedativním a anxiolytickým účinkem antidepresiv. Mnoho antidepresiv nové generace – SSRI, selektivní stimulanty zpětného vychytávání serotoninu – přitom prakticky postrádá sedativní vlastnosti, ale má výrazný anxiolytický účinek.

Vývoj a systematizace antidepresiv s využitím klinických dat je nepochybně důležitým směrem v klinické psychiatrii. Pozornost však přitahuje skutečnost, že účinnost téměř všech používaných antidepresiv (první a následujících generací) nepřesahuje 70 %, což bylo dosud opakovaně potvrzeno. To je pravděpodobně způsobeno tím, že deprese je patogeneticky heterogenní stav.

V posledních letech probíhají práce zaměřené na identifikaci diferencovaných indikací pro předepisování antidepresiv s přihlédnutím k patogenetickým rysům různých složek depresivního stavu. Proto je vhodné zahájit léčbu nemelancholické deprese pomocí SSRI. Při registraci melancholické deprese je nutné používat léky s dvojím mechanismem účinku neboli TA.

U psychotické deprese je nutné rozšířit receptorový efekt a předepsat látky ovlivňující dopaminový přenos, tj. je nutné kombinovat antidepresiva s antipsychotiky nebo užívat antidepresiva ovlivňující dopaminový přenos. Tento přístup samozřejmě vyžaduje speciální klinické studie k ověření jeho účinnosti, ale jeví se jako slibný pro vytvoření klinické, respektive patogenetické klasifikace.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vysazení antidepresiv

Náhlé vysazení léku může vést k abstinenčním příznakům, které byly popsány u všech typů antidepresiv, ale jsou zvláště charakteristické pro SSRI a MAOI. Tyto příznaky – agitovanost, poruchy spánku, zvýšené pocení, gastrointestinální potíže a bolest hlavy – mohou přetrvávat až 2 týdny. Tyto příznaky zvyšují riziko časného relapsu a mohou negativně ovlivnit terapeutickou alianci. Náhlé vysazení léčby TA může vést ke vzniku cholinergního syndromu u citlivých pacientů, zejména u starších osob a pacientů s neurologickými příznaky.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]