Zánětlivé myopatie - léčba

Léčba zánětlivých myopatií

Použití léků u zánětlivých myopatií je empirické. Jejich účinnost nebyla potvrzena ve velkých dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích. Navíc mnoho klinických studií neidentifikovalo podskupiny pacientů s dermatomyozitidou a polymyozitidou. Průběh a skutečná účinnost určitých léčebných postupů pro každé z těchto různých onemocnění proto zůstávají nejasné. Současné léčebné režimy jsou proto často založeny na ojedinělých kazuistikách. Navzdory nedostatku komplexních informací se většina odborníků shoduje na tom, že imunosupresivní terapie je u mnoha pacientů se zánětlivými myopatiemi účinná. To v budoucnu vytvoří etické obtíže při provádění rozsáhlých kontrolovaných studií těchto léků. Takové studie však mají velký význam pro posouzení účinnosti nových, specifičtějších přístupů k léčbě zánětlivých myopatií, které jsou namířeny proti imunologickým „cílům“, na které se v současnosti nevěnuje pozornost (např. humorální „útok“ zprostředkovaný komplementem na perimyziální cévy při dermatomyozitidě nebo útok oligoklonálních cytotoxických T-lymfocytů na svalová vlákna při polymyozitidě).

Léčba dermatomyozitidy i polymyozitidy obvykle začíná kortikosteroidy. Počáteční dávky perorálního prednisolonu se pohybují v rozmezí 30 až 100 mg/den, ale preferuje se agresivnější přístup, protože čím vyšší je celková dávka, tím větší je klinický přínos v prvních několika měsících léčby. Navíc čím dříve je léčba zahájena, tím lepší je pravděpodobnější výsledek. Pozdní zahájení léčby snižuje její účinnost. Prednisolon se obvykle podává jednou denně ráno (80 až 100 mg nebo 1 mg/kg) po dobu 4 až 6 týdnů, dokud se nezlepší svalová síla a/nebo nezačnou klesat hladiny CPK. Ačkoli byl hlášen pokles hladin CPK, který obvykle předchází zvýšení svalové síly, pozorovali jsme řadu pacientů, u kterých k poklesu aktivity CPK došlo nějakou dobu po zlepšení svalové slabosti. Při stanovení dávky kortikosteroidu se tedy lze spolehnout na oba ukazatele, ale klinická odpověď je považována za spolehlivější spíše než změna jednoho či druhého laboratorního ukazatele.

Pokud je odpověď příznivá a neobjeví se žádné nežádoucí vedlejší účinky, lze dávku prednisolonu postupně snižovat o 20 mg každé 3–4 týdny, dokud není dosaženo udržovací dávky 15–20 mg denně nebo 30 mg obden (obvykle po 4–6 měsících). Následné snižování dávky se provádí velmi pomalu – o 2,5 mg (pro denní užívání) nebo 5 mg (obden) každé 4–6 týdny, za předpokladu, že je terapeutický účinek zachován nebo zvýšen. Udržení účinku často vyžaduje užívání udržovací dávky prednisolonu (

V závažných případech se často používá vysoká dávka intravenózního methylprednisolonu (1 g/den). Ačkoli kontrolované studie porovnávající účinnost perorální a intravenózní cesty podání nebyly provedeny, vysoká účinnost vysokých dávek intravenózních steroidů u zánětlivých onemocnění pravděpodobně spojených s imunologickými mechanismy (např. vaskulitida a onemocnění pojivové tkáně) ospravedlňuje použití této metody při léčbě dermatomyozitidy a polymyozitidy. Zkušenosti ukazují, že denní podávání methylprednisolonu (1 g intravenózně ráno po dobu 2 hodin) po dobu 3-5 dnů umožňuje časnou aktivní úlevu od zánětlivého procesu. Tuto léčebnou metodu lze provádět v podmínkách denního stacionáře za předpokladu pečlivého sledování hladiny elektrolytů, glukózy, vitálních funkcí a nežádoucích emocionálních reakcí. V některých případech je nutné vysoké dávky kortikosteroidů vysadit z důvodu rozvoje těžké hyperaktivity nebo naopak těžké deprese. Po ukončení intravenózního podávání jsou pacienti převedeni na perorální prednisolon. Zpočátku se předepisuje relativně vysoká dávka - 80 mg/den, kterou pacienti užívají po dobu 2 týdnů. Poté se dávka postupně snižuje, nejprve na 60 mg/den (po dobu 3–4 týdnů), poté na 50 mg/den (3–4 týdny) a 40 mg/den (3–4 týdny). Alternativou k tomuto schématu je opakované jednorázové („booster“) intravenózní podání methylprednisolonu každé 3–4 týdny, ale tento přístup je dražší a v praxi méně pohodlný.

Při absenci objektivních známek zlepšení (zvýšení svalové síly) 3 měsíce po zahájení perorální nebo intravenózní kortikosteroidní terapie lze diagnostikovat rezistenci na kortikosteroidy – v tomto případě je třeba urychlit vysazení léku.

Při předepisování kortikosteroidů by měl být pacient pečlivě vyšetřen, aby se vyloučila souběžná onemocnění, která zvyšují riziko nežádoucích účinků. Kortikosteroidy jsou kontraindikovány u diabetu mellitus, gastritidy, žaludečního vředu, arteriální hypertenze, osteoporózy nebo infekce kvůli riziku komplikací. Ale i bez těchto stavů se během léčby kortikosteroidy mohou vyvinout nežádoucí účinky, jako je přibývání na váze, zhoršená glukózová tolerance, Cushingoidní rysy, vysoký krevní tlak, gastritida a žaludeční vřed, osteoporóza, avaskulární nekróza kyčle, katarakta, glaukom, podrážděnost a růstová retardace u dětí. Podávání léku obden snižuje pravděpodobnost těchto nežádoucích účinků. Ačkoli neexistují žádné studie, které by prokázaly, že účinnost léčby při podávání obden je nižší než při denním podávání léku, většina lékařů dává předepisovat kortikosteroid denně po dobu několika měsíců, dokud se neprojeví terapeutický účinek, a poté převést pacienta na režim s užíváním obden. Aby se předešlo nežádoucím účinkům, předepisují se antacida a antagonisté H2 receptorů, doporučuje se nízkokalorická dieta a omezený příjem soli. Zarudnutí obličeje a celková podrážděnost jsou běžné, ale mnoho pacientů je ochotno se s těmito vedlejšími účinky smířit, jakmile zjistí, že tyto účinky odezní po snížení dávky kortikosteroidů. Nespavost lze zmírnit předepsáním prednisolonu brzy ráno. Pokud se objeví netolerovatelné vedlejší účinky, je třeba dávku prednisolonu snížit nebo lék vysadit.

Steroidní myopatie je jedním z nejzávažnějších vedlejších účinků a je obtížné ji korigovat. Při dlouhodobém užívání vysokých dávek prednisolonu se může vyvinout selektivní atrofie svalových vláken typu 2, což vede ke zvyšující se svalové slabosti. Slabost se obzvláště často zvyšuje v proximálních svalech dolních končetin, jako jsou flexory kyčle. Stejné svaly jsou často postiženy i při exacerbacích dermatomyozitidy nebo polymyozitidy. Steroidní myopatii lze tedy obtížně odlišit od progrese samotné zánětlivé myopatie. Přetrvávání fibrilací a pozitivních ostrých vln (stanovených EMG) naznačuje zánětlivou myopatii. Z praktického hlediska je zvyšující se svalová slabost častěji způsobena progresí onemocnění, a proto vyžaduje zvýšení dávky prednisolonu. V každém takovém případě je však třeba pečlivě posoudit stav pacienta – zda existují známky systémového onemocnění nebo infekce, které by mohly vyvolat exacerbaci, zda zhoršení předcházelo zvýšení dávky prednisolonu, ve kterých svalových skupinách se slabost zvýšila. Například pokud je zvýšení slabosti proximálních svalů dolních končetin doprovázeno zvýšením slabosti flexorů krku a zvýšením dysfagie, pak je steroidní myopatie méně pravděpodobná. Na druhou stranu je možná kombinace steroidní myopatie a exacerbace zánětlivé myopatie. V tomto případě je nutné snížit dávku kortikosteroidů a kompenzovat to předepsáním jiného („steroid-nahrazujícího“) imunosupresiva.

Azathioprin se často používá v kombinaci s kortikosteroidy. U pacientů s dermatomyozitidou a polymyozitidou se předepisuje ke snížení dávky prednisolonu v případě nežádoucích účinků nebo jako hlavní lék v případě rezistence na kortikosteroidy. Předepisování azathioprinu před použitím kortikosteroidů není odůvodněné. Dávka azathioprinu je 2 mg/kg/den, ale někteří lékaři používají vyšší dávky - až 3 mg/kg/den. Hlavní nežádoucí účinky azathioprinu jsou obvykle závislé na dávce, a proto je lze eliminovat snížením dávky léku. Při užívání azathioprinu je možné potlačení kostní dřeně s rozvojem leukopenie, trombocytopenie a anémie, stejně jako toxické poškození jater. Významnou nevýhodou azathioprinu je, že jeho účinek se projeví během 3-6 měsíců, což činí jeho použití nevhodným v případech, kdy je potřeba rychlý účinek. Proto má smysl přidávat azathioprin do léčebného režimu pouze v případě, že kortikosteroidy nejsou dostatečně účinné.

Bylo hlášeno, že methotrexát je účinný u pacientů se zánětlivými myopatiemi rezistentními na kortikosteroidy. Methotrexát účinkuje rychleji než azathioprin, i když jeho absorpce při perorálním podání je variabilní. Methotrexát může mít hepatotoxický účinek, způsobit stomatitidu, supresi kostní dřeně a pneumonitidu. Při perorálním podávání se methotrexát předepisuje v dávce 5–10 mg týdně po dobu prvních 3 týdnů (2,5 mg užívaných ve 12hodinových intervalech), poté se dávka postupně zvyšuje o 2,5 mg týdně na 20–25 mg týdně. Lék lze také předepsat intravenózně v dávce 0,4–0,8 mg/kg týdně. Neurologové obecně častěji léčí zánětlivé myopatie jinými imunosupresivy a zřídka se uchylují k methotrexátu.

Intravenózní imunoglobulin se nejčastěji používá u zánětlivých myopatií, pokud je terapie kortikosteroidy neúčinná. U dětí a starších osob, stejně jako u dalších kategorií pacientů s vysokým rizikem komplikací během terapie kortikosteroidy, je intravenózní imunoglobulin často považován za lék první volby. V kombinovaných studiích způsobil intravenózní imunoglobulin klinicky významné zlepšení u 20 z 23 pacientů s dermatomyozitidou a 11 ze 14 pacientů s polymyozitidou. U pacientů s dermatomyozitidou intravenózní imunoglobulin snížil závažnost svalové slabosti, kožních změn a imunologických abnormalit a také zvýšil hustotu kapilár, snížil detekci membránově atakujícího komplexu v cévách a stupeň exprese MHC-1 na svalových vláknech. Kontrolované studie porovnávající různé léčebné režimy nebyly hlášeny, ale imunoglobulin se nejčastěji podává empiricky v celkové dávce 2 g/kg podávané po dobu 2–5 dnů. Účinek intravenózního imunoglobulinu obvykle netrvá déle než 4–8 týdnů. Proto se pro udržení účinku po dobu několika měsíců lék nadále podává jednou měsíčně („boostery“). Pokud se účinek nedostaví do 3–4 měsíců, další měsíční podávání léku se nedoporučuje. Nízké dávky perorálních kortikosteroidů a intravenózní imunoglobulin mohou působit synergicky, ale k potvrzení tohoto účinku jsou zapotřebí kontrolované studie.

Hlavní nevýhodou intravenózního imunoglobulinu je jeho vysoká cena a krátké trvání účinku, což vyžaduje měsíční udržovací podávání. Nežádoucí účinky intravenózního imunoglobulinu jsou obvykle minimální, pokud rychlost infuze nepřekročí 200 ml/h a dávka je 0,08 ml/kg. Mezi nežádoucí účinky patří bolest hlavy, zimnice, malátnost, myalgie, dyskomfort na hrudi a zvýšený krevní tlak, který se často koriguje snížením rychlosti infuze. Anafylaktické reakce jsou vzácné, ale mohou se vyskytnout, pokud má pacient nízké hladiny IgA (možná v důsledku přítomnosti protilátek proti němu) a imunoglobulinový přípravek obsahuje alespoň malé množství IgA. Možná je také renální toxicita, zejména u jedinců s renální dysfunkcí. Byly popsány případy aseptické meningitidy, častěji u pacientů s migrénou. Existuje také zvýšené riziko tromboembolických komplikací, protože intravenózní imunoglobulin zvyšuje viskozitu séra.

Mechanismus účinku intravenózního imunoglobulinu zůstává nejasný. Experimentální data naznačují, že vysoké dávky intravenózního imunoglobulinu mohou zmírnit poškození imunitního systému závislé na komplementu, což může vysvětlovat jeho terapeutický účinek. Kromě toho může intravenózní imunoglobulin inhibovat ukládání komplementu, neutralizovat cytokiny, interferovat s fagocytózou zprostředkovanou Fc receptorem, snižovat produkci autoprotilátek (prostřednictvím negativní zpětné vazby) nebo vykazovat jiné modulační účinky spojené s přítomností antiidiotypových protilátek. Mechanismus účinku intravenózního imunoglobulinu u lidských zánětlivých myopatií je stále třeba objasnit.

Cyklofosfamid a cyklosporin se také používají u dermatomyozitidy a polymyozitidy, ale jejich vedlejší účinky, možnost přetrvávajících komplikací se střední účinností omezují jejich použití na určité případy s agresivním průběhem, rezistencí na kortikosteroidy a narůstajícími systémovými projevy. Nedostatek kontrolovaných studií těchto sloučenin (samostatně nebo v kombinaci s jinými léky) také omezuje jejich použití. Cyklofosfamid se předepisuje perorálně v dávce 1-2,5 mg/kg/den, počet leukocytů během léčby by neměl klesnout pod 2500/μl. Vzhledem k závažným vedlejším účinkům - hemoragické cystitidě, alopecii, neplodnosti, supresi kostní dřeně a také ke zvýšenému riziku vzniku maligních nádorů - se lék používá pouze jako poslední možnost. V této situaci jej lze použít podle schématu používaného při léčbě nekrotické vaskulitidy - 3 g intravenózně po dobu 5-6 dnů pod kontrolou počtu leukocytů a granulocytů, následně je nutná udržovací terapie ve formě měsíčních injekcí v dávce 750-1000 mg/ ^m2.

Cyklosporin, který inhibuje aktivaci T-buněk interleukinem-2 nebo jinými reakcemi aktivujícími T-buňky, působí vazbou na specifický imunofilin a může způsobit nefrotoxicitu, hepatotoxicitu a hypertenzi. Několik studií na malých skupinách pacientů s dermatomyozitidou a polymyozitidou prokázalo příznivý účinek cyklosporinu, ale jeho vysoká cena a potenciální vedlejší účinky omezují jeho použití. Léčba se zahajuje dávkou 6 mg/kg/den, následně se snižuje na 4 mg/kg/den, aby se snížilo riziko nefrotoxicity. Monitorování sérových koncentrací léku může jeho užívání učinit bezpečnějším. Doporučená sérová hladina je 100 až 150 μg/ml.

Teoreticky může mít plazmaferéza příznivý účinek u zánětlivých myopatií, zejména dermatomyozitidy, protože může snižovat hladinu cirkulujících imunitních komplexů a imunoglobulinů. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 39 pacientů s polymyozitidou a dermatomyozitidou rezistentní na kortikosteroidy však účinnost plazmaferézy neprokázala.

Nejdůležitějším rysem, který odlišuje myozitidu s inkluzními tělísky od dermatomyozitidy a polymyozitidy, je nízká odpověď na imunosupresivní terapii. V případech polymyozitidy rezistentní na kortikosteroidy opakovaná biopsie často odhalí morfologické rysy myozitidy s inkluzními tělísky. Malé procento pacientů s myozitidou s inkluzními tělísky však reaguje na kortikosteroidy pozitivně. Proto se ve všech případech doporučuje 3měsíční perorální podávání prednisolonu. Pokud nedojde k žádnému účinku, je indikován intravenózní imunoglobulin. V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 19 pacienty s myozitidou s inkluzními tělísky bylo zaznamenáno „funkčně významné zlepšení u 6 (28 %) případů“. Účinek byl však v nejlepším případě mírný; nicméně studie na malém počtu pacientů nemusela odhalit dostatečně pozitivní účinek intravenózního imunoglobulinu u myozitidy s inkluzními tělísky. Jsou zapotřebí další studie patogeneze tohoto onemocnění a hledání jeho účinné léčby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]