Zánětlivé myopatie: léčba

Léčba zánětlivých myopatií

Použití léků při zánětlivé myopatii má empirický charakter. Jejich účinnost nebyla potvrzena ve velkých, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích. Navíc v mnoha klinických studiích nebyly izolovány podskupiny pacientů s dermatomyozitidou a polymyositidou. V tomto ohledu zůstává průběh a skutečná účinnost těchto nebo jiných metod léčby pro každou z těchto různých onemocnění nejasná. Moderní léčebné režimy se tak často zakládají pouze na individuálních kasuistických postřezích. Navzdory nedostatku komplexních informací většina odborníků souhlasí, že imunosupresivní terapie je účinná u mnoha pacientů se zánětlivými myopatiemi. To vytvoří etické problémy při provádění rozsáhlých kontrolovaných studií těchto fondů v budoucnu. Nicméně, takové studie jsou nezbytné pro vyhodnocení účinnosti nových a specifických přístupů k léčení zánětlivých myopatií, proti imunologických „cíle“, které nejsou ovlivněny v současné době (například komplementem zprostředkovaného humorální „útok“ na perimysium nádob Dermatomyozitida nebo záchvat oligoklonálních cytotoxických T-lymfocytů na svalových vláknech v polymyositidě).

Léčba a dermatomyositida a polymyozitida obvykle začínají kortikosteroidy. Počáteční dávka prednizolonu podávaného intravenózně se pohybuje od 30 do 100 mg / den, ale preferuje se agresivnější přístup, protože čím vyšší je celková dávka, tím významnější bude klinický účinek během prvních měsíců léčby. Kromě toho je dřívější léčba zahájena, tím lépe to může být. Při pozdním léčení je jeho účinnost snížena. Denní dávka prednisolonu (80-100 mg, nebo 1 mg / kg) se obvykle užívá jednou denně ráno po dobu 4-6 týdnů, až se stane pro zvýšení svalové síly a / nebo začne snižovat hladiny CPK. I když bylo oznámeno, že pokles hladin CK obvykle předchází nárůst svalové síly, my jsme viděli velké množství pacientů s CPK snížila aktivita nastal nějaký čas po redukci svalové slabosti. Při stanovení dávky kortikosteroidu se tedy můžete zaměřit na oba indikátory, ale klinická odpověď je spolehlivější než změna laboratorního indikátoru.

Ve výhodném reakce a nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků prednisolon dávka může být postupně snížena na 20 mg každé 3-4 týdny, dokud není dosaženo (obvykle po 4-6 měsících) udržovací dávka 15-20 mg denně nebo 30 mg každý druhý den. Následné snížení dávky produkoval velmi pomalu - 2,5 mg (s denním příjmem) nebo 5 mg (při příjmu na den), jednou za 4-6 týdnů při zachování nebo zvýšení terapeutického účinku. Pro uložení efekt často vyžaduje přijetí udržovací dávku prednisolonu <10-20 mg každý druhý den) po dobu mnoha měsíců, a to iu pacientů, kteří reagovali dobře na steroidy. Retrospektivní analýza účinnosti kortikosteroidů a jiných požití imunosupresivní terapii u 113 pacientů se zánětlivými myopatií ukázaly, že dermatomyozitida lépe reaguje na léčbu s prednisolonem: u 30% pacientů se symptomy zcela ustoupila u 60% pacientů mělo částečné odpovědi, a pouze 10% pacientů bylo rezistentní k léčbě . U pacientů s polymyozitida úplnou regresi příznaků byla pozorována u 10% pacientů, částečné zlepšení - 73%, žádný účinek - 17%. V myositidě s inkluzí byly tyto indexy 0, 58 a 42%.

V závažných případech se často používá při podávání vysoké dávky methylprednisolonu (1 g / den). I když kontrolované studie, které mají ve srovnání účinnost orální a intravenózní podání, se neprovádí, vysokou účinnost na / ve vysokých steroidních dávkách u zánětlivých onemocnění pravděpodobně spojená s imunologickými mechanismy (např., Vaskulitidy a onemocnění pojivové tkáně), opravňující k použití v léčbě dermatomyositidy a polymyositidy. Zkušenosti ukázaly, že denní podávání methylprednisolonu (1 g / ráno po dobu 2 hodin) po dobu 3-5 dní, že umožňuje řešit problém předčasného reliéfní aktivním zánětlivým procesem. Tento způsob ošetření může být provedeno v „den nemocnice“ se pečlivé sledování hladiny elektrolytů, glukózy, vitální funkce, nežádoucí emocionální reakce. V některých případech musí být podávání vysokých dávek kortikosteroidů zrušeno kvůli nástupu závažné hyperaktivity nebo naopak závažné depresi. Po dokončení intravenózního podání se pacienti převedou na příjem prednisolonu. Zpočátku je předepsána relativně vysoká dávka - 80 mg / den, kterou pacienti trvají 2 týdny. Potom se dávka se snižuje postupně, nejprve do asi 60 mg / den (po dobu 3-4 týdnů) a poté 50 mg / den (týdny 3-4) a 40 mg / den (týdny 3-4). Alternativou k tomuto programu lze opakovat jednou ( „booster“) in / s úvodem methylprednisolonu každé 3-4 týdny, nicméně tento přístup je dražší a méně pohodlné v praxi.

Při absenci objektivní důkazy o zlepšení (zvýšení svalové síly) na 3 měsíce po začátku orální nebo intravenózní kortikosteroidy může uvést odolnost vůči kortikosteroidy - v tomto případě, odstranění léčiva nutné urychlit.

Při předepisování kortikosteroidů by měl být pacient pečlivě vyšetřen, aby se vyloučily souběžné nemoci, které zvyšují riziko nežádoucích účinků. V přítomnosti diabetes, zánět žaludku, žaludeční vředy, hypertenze, osteoporóza nebo infekce z důvodu rizika komplikací jsou kontraindikovány kortikosteroidy. Ale i v nepřítomnosti těchto podmínek během léčby kortikosteroidy může vyvinout nežádoucí účinky, jako je zvýšení tělesné hmotnosti, zhoršená tolerance glukózy, Cushingoidní, zvýšení krevního tlaku, gastritida a žaludeční vředy, osteoporóza, avaskulární nekrózy kyčlí, šedý zákal, glaukom, podrážděnost, u dětí, zpomalení růstu. Zavedení léku každý druhý den snižuje pravděpodobnost těchto vedlejších účinků. I když neexistují žádné studie, které dokazují účinnost léčby, když se vezme jeden den nižší než je denní dávka léku, většina lékařů preferuje za několik měsíců jmenovat kortikosteroid každý den, dokud se léčebný účinek se projevuje, a pak převést pacienta do přijímacího obvodu přes den. Aby se předešlo nežádoucím účinkům, předepisují se antacidy a antagonisté H2-receptorů, doporučuje se nízkokalorická strava a omezený příjem soli. Často jsou zčervenání v obličeji a obecně podrážděnost, ale mnozí pacienti jsou ochotni se smířit s těmito vedlejšími účinky, jak brzy zjistí, že tyto účinky se budou snižovat, jakmile dávka kortikosteroidů, které mají být redukovány. Nespavost může být oslabena předepisováním přednisonu brzy ráno. Pokud dojde k nesnesitelným nežádoucím účinkům, měli byste snížit dávku prednisolonu nebo léčbu zrušit.

Steroidní myopatie je jedním z nejzávažnějších nežádoucích účinků, které je těžké napravit. Při dlouhodobém užívání vysokých dávek prednisolonu se může vyvinout selektivní atrofie svalových vláken typu 2, což vede ke zvýšení svalové slabosti. Slabost se zvláště často zvětšuje v proximálních svalech dolních končetin, např. Kyčelních flexorů. Stejné svaly jsou často postižené as exacerbací dermatomyositidy nebo polymyositidy. Takže steroidní myopatie může být obtížné odlišit od progrese nejzánětlivější myopatie. Zachování fibrilace a pozitivní akutní vlny (podle údajů EMG) svědčí ve prospěch zánětlivé myopatie. Z praktického hlediska je zvýšení svalové slabosti častěji způsobeno progresí onemocnění, a proto vyžaduje zvýšení dávky prednisolonu. Nicméně v každém takovém případě je stav pacienta by měl být pečlivě vyhodnocena - pokud se nějaké příznaky systémové choroby nebo infekce, které by mohly vyvolat zhoršení, nepředchází zhoršení zda zvýšení dávky prednisolonu, ve kterých svalové skupiny narosla slabost. Například, v případě, že rostoucí slabost proximálních svalů dolních končetin doprovázeno zvýšenou slabost krku flexory a dysfagií zvýšila, steroidní myopatie je méně pravděpodobné. Na druhou stranu je možná kombinace steroidní myopatie s exacerbací zánětlivé myopatie. V tomto případě je nutné snížit dávku kortikosteroidů a kompenzovat ho pomocí jiného imunosupresoru ("steroid-substituční").

Azatioprin se často používá v kombinaci s kortikosteroidy. Pacienti s dermatomyozitidou a polymyositidou jsou určeni ke snížení dávky prednisolonu s vývojem vedlejších účinků nebo jako primárním činidlem v rezistenci na kortikosteroidy. Určení azathioprinu před použitím kortikosteroidů není opodstatněné. Dávka azathioprinu je 2 mg / kg / den, ale někteří klinici užívají vyšší dávky - až 3 mg / kg / den. Hlavní vedlejší účinky azathioprinu jsou obvykle závislé na dávce, a proto mohou být eliminovány snížením dávky léku. Při užívání azathioprinu může docházet k poklesu kostní dřeně s vývojem leukopenie, trombocytopenie a anémie, stejně jako poškození jater. Významnou nevýhodou azathioprinu je to, že jeho účinek se projevuje během 3-6 měsíců, což činí jeho jmenování nepraktickým v těch případech, kdy je zapotřebí rychlého účinku. Azathioprin proto stojí za to, aby se k léčebnému režimu přidal pouze s nedostatečnou účinností kortikosteroidů.

Podle některých zpráv může být methotrexát účinný u pacientů se zánětlivými myopatiemi, kteří jsou rezistentní na kortikosteroidy. Methotrexát působí rychleji než azathioprin, i když jeho absorpce při perorálním podání je proměnlivá. Methotrexát může mít hepatotoxický účinek, způsobuje stomatitidu, depresi kostní dřeně, pneumonitidu. Pokud se podává perorálně během prvních 3 týdnů, podává se metotrexát v dávce 5 až 10 mg týdně (2,5 mg v intervalu 12 hodin), poté se dávka postupně zvyšuje o 2,5 mg za týden - až o 20-25 mg týdně. Léčbu lze předepisovat i intravenózně - v dávce 0,4-0,8 mg / kg týdně. Obecně platí, že neurologisté často léčí zánětlivé myopatie s jinými imunosupresory a zřídka se uchýlí k methotrexátu.

IVIG v zánětlivých myopatií se nejčastěji používá po selhání terapie kortikosteroidy. U dětí a starších osob, stejně jako v jiných kategoriích pacientů s vysokým rizikem vzniku komplikací s kortikosteroidy / IVIG je často považován za lék první volby. V kombinované formě, intravenózní imunoglobulin způsobil klinicky významné zlepšení v 20 z 23 pacientů s dermatomyositidou, a 11 z 14 pacientů s polymyozitidy. U pacientů s dermatomyozitidy intravenózním imunoglobulinem snižuje závažnost svalová slabost, kožní změny, imunologické abnormality ukazatelů, a zvýšenou hustotu kapilár, snížení detekovatelnost membránového útoku komplexu v krevních cévách a stupně exprese MHC-1 na svalových vláken. Na základě výsledků kontrolovaných studiích porovnání různých léčebných režimů nebyly uvedeny, ale nejčastěji empiricky imunoglobulin je podáván v celkové dávce 2 g / kg, která se podává po 2-5 dnů. Účinek IV imunoglobulinu obvykle trvá nejdéle 4-8 týdnů. Proto, aby byl tento účinek zachován po dobu několika měsíců, lék je i nadále podáván jednou měsíčně ("boostery"). Není-li po dobu 3-4 měsíců žádný účinek, není další měsíční podávání léku nevhodné. Příjem malé dávky kortikosteroidů a zavedení do I / imunoglobulinu může působit synergicky, ale pro potvrzení tohoto účinku, je zapotřebí kontrolované studie.

Hlavní nevýhody IV imunoglobulinu jsou vysoké náklady a krátké trvání účinku, což je nezbytné pro jeho zavedení měsíční údržby. Nežádoucí účinky IV imunoglobulinu jsou obvykle minimální, pokud rychlost injekce nepřesahuje 200 ml / h a dávka je 0,08 ml / kg. Nežádoucí účinky zahrnují bolesti hlavy, zimnici, nevolnost, myalgii, nepohodlí na hrudi a zvýšení krevního tlaku, což je často korigováno snížením rychlosti infuze. Anafylaktické reakce jsou vzácné, ale jsou možné, pokud má pacient nízkou IgA (pravděpodobně kvůli přítomnosti protilátek proti němu) a imunoglobulinový přípravek obsahuje alespoň malé množství IgA. Je také možné mít toxický účinek na ledviny, zejména u jedinců s renální dysfunkcí. Případy aseptické meningitidy jsou popsány častěji u pacientů s migrénou. Existuje také zvýšené riziko tromboembolických komplikací, protože IV imunoglobulin zvyšuje viskozitu séra.

Mechanismus účinku intravenózního imunoglobulinu zůstává nejasný. Experimentální data ukazují, že vysoké dávky imunoglobulinu mohou oslabit imunitní poškození závislé na komplementu, což může vysvětlit jeho terapeutický účinek. Navíc, na / v imunoglobulinu mohou inhibovat ukládání komplementu, cytokiny neutralizují, zabránit Fc-receptor - zprostředkovanou fagocytózu, snížení produkce autoprotilátek (vzhledem k negativní zpětné vazby), nebo provést jinou modulační akci spojenou s přítomností anti-idiotypické protilátky. Mechanismus účinku intravenózního imunoglobulinu u zánětlivých myopatií u lidí je stále vidět.

Cyklofosfamid a cyklosporin jsou také použity v dermatomyositidy a polymyositidy, ale jejich vedlejší účinky, možnost komplikací v případě středně silného přetrvávajícího účinnosti omezuje jejich použití pouze některých případech s více než agresivní, rezistentní na kortikosteroidy a zvýšení systémových projevů. Nedostatek kontrolovaných studií těchto sloučenin (samotný nebo v kombinaci s jinými léky) rovněž omezuje jejich použití. Cyklofosfamid podává perorálně v dávce 1 až 2,5 mg / kg / den, počet leukocytů v průběhu léčby by neměla klesnout pod 2500 / L. Vzhledem k vážné vedlejší účinky - hemoragické cystitidy, alopecie, neplodnosti, útlum kostní dřeně, a zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů - lék se používá pouze jako poslední prostředek. V této situaci může být použita podle schématu použitého v léčbě nekrotizující vaskulitidy - 3 g / v po dobu 5-6 dnů pod kontrolou počtu leukocytů a granulocytů, je třeba v následujícím udržovací terapii jako měsíční injekce v dávce 750-1000 mg / m ².

Cyklosporin, inhibici aktivace T-buněk tím, interleukin-2, nebo jinými reakcemi, které aktivují T-buňky, působí prostřednictvím vazby na specifickou imunofilin a může způsobit nefrotoxicitu a hepatotoxicitu a hypertenze. V několika studiích prováděných na malých skupin pacientů s dermatomyozitidou a polymyositidou, označený pozitivní účinek cyklosporinu, ale vysoké náklady na léčiva a jeho potenciální vedlejší účinky omezují jeho použití. Léčba se zahajuje v dávce 6 mg / kg / den, poté se sníží na 4 mg / kg / den, aby se snížilo riziko nefrotoxického účinku. Kontrola koncentrace léčiva v séru může zvýšit jeho bezpečnost. Doporučená hladina léku v séru je od 100 do 150 μg / ml.

Teoreticky může plazmaferéza mít pozitivní účinek na zánětlivé myopatie, zejména při dermatomyositidě, protože může snížit hladinu cirkulujících imunitních komplexů a imunoglobulinů. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii však 39 pacientů s polymyositidou a dermatomyozitidou, rezistentními na kortikosteroidy, neprokázalo účinnost plazmaferézy.

Nejdůležitějším rysem, který rozlišuje myositidu od inkludací dermatomyositidy a polymyositidy, je nízká účinnost imunosupresivní terapie. V případech polymyozitidy rezistentní na kortikosteroidy opakovaná biopsie často odhaluje morfologické příznaky myozitidy s inkluzemi. Nicméně malé procento pacientů s myositidou s inkluzemi reaguje pozitivně na kortikosteroidy. Proto se ve všech případech doporučuje 3 měsíční léčba prednisolonem. Při neexistenci účinku je indikován jmenování IV imunoglobulinu. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 19 pacientů s myositidou s inkluzí "bylo zaznamenáno funkčně významné zlepšení u 6 (28%) případů. Nicméně v nejlepším případě byl účinek mírný, nicméně studie u malého počtu pacientů nemohla dostatečně odhalit příznivý účinek IV imunoglobulinu na myositidu s inkluzemi. Další studie jsou zapotřebí k patogenezi tohoto onemocnění a hledání jeho účinné léčby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],