X-vázaný lymfoproliferativní syndrom: příznaky, diagnostika, léčba

X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP) je vzácné dědičné onemocnění charakterizované poruchou imunitní odpovědi na virus Epstein-Barrové (EBV). XLP byl poprvé identifikován v roce 1969 Davidem T. Purtilem a kol., kteří pozorovali rodinu, v níž chlapci zemřeli na infekční mononukleózu. Onemocnění bylo nazváno „Duncanův syndrom“ – podle příjmení rodiny. Po nějaké době se tato imunodeficience začala v literatuře označovat jako X-vázaný lymfoproliferativní syndrom a v roce 1998 byl identifikován gen, jehož poškození vede k Duncanově chorobě – SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneze X-vázaného lymfoproliferativního syndromu

EBV patří do čeledi lidských herpesvirů, v hostitelských buňkách přetrvává po celý život. Zavedení EBV do těla vede k rozvoji různých stavů, od asymptomatického nosičství až po rozvoj závažných EBV infekcí, lymfoproliferativních a onkologických onemocnění.

Virová částice se skládá z membrány - superkapsidy, nesoucí kapsidové geny (virový kapsidový antigen - VCA a časný antigen - EA) a povrchových glykoproteinů, které usnadňují zavedení viru do buňky; značky obsahující proteiny nezbytné pro replikaci viru; jádra obsahujícího virovou DNA, uzavřeného v membráně - nukleokapsidy. Jedna část těchto proteinů je zodpovědná za zavedení do cílových buněk a replikaci viru. Působení ostatních virových proteinů je zaměřeno na snížení detekce EBV imunitním systémem hostitele během latentní perzistence. Virový genom je dvouvláknová DNA sestávající z přibližně 172 tisíc nukleotidových párů kódujících asi 100 proteinů.

Míra infekce EBV v populaci dosahuje průměrně 90 %. V 70 % případů k infekci dochází před dosažením věku 3 let. Do věku 50 let dosahuje infekce EBV 100 %. Většina lidí probíhá subklinicky nebo jako mírný katarální syndrom v dětství a dospívání. Klinicky projevená primární infekce se vyskytuje především ve formě infekční mononukleózy ve věku 5–15 let. Po primární infekci EBV virus přetrvává v paměťových B buňkách po celý život.

Zavedení E8V do buněk imunitního systému vede k realizaci řetězce komplexních interakcí virových proteinů s buněčnými proteiny, jejichž výsledkem je polyklonální aktivace lymfocytů transformovaných virem.

Za normálních okolností se imunitní odpověď na produktivní (akutní nebo reaktivaci latentní) EBV infekci provádí eliminací virem infikovaných B buněk cytotaktickými T lymfocyty (zejména CD8+) a NK buňkami a působením neutralizačních protilátek, které inhibují šíření viru mezi cílovými buňkami.

Aktivace T a NK buněk je iniciována interakcí ligandů infikovaného B lymfocytu s povrchovými molekulami patřícími do superrodiny imunoglobulinů homologní s CD2: signální molekula lymfocytární aktivace - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. V důsledku spojení SLAM s proteinem asociovaným se SLAM (SAP) v cytoplazmě T buněk je přenášen signál pro aktivaci lymfocytů. SAP je také nezbytný pro přenos aktivačního signálu z 2B4 na NK buňky.

Pokud jsou jedinci s defekty v genu SAP infikováni virem EBV, projeví se fenotyp X-vázaného lymfoproliferativního syndromu. Tito pacienti se vyznačují zhoršenou aktivací a sníženou cytotoxicitou CD8+ a NK buněk a sníženou syntézou prozánětlivých a regulačních cytokinů.

Příznaky X-vázaného lymfoproliferativního syndromu

V důsledku poruchy imunitní odpovědi vedoucí k nekontrolované proliferaci B-lymfocytů transformovaných EBV a infekci nových cílových buněk virem se objevují klinické a imunologické projevy XLP. Byly popsány čtyři nejčastější fenotypy XLP: těžká a často fatální infekční mononukleóza, maligní lymfoproliferativní stavy (lymfomy, leukémie - zejména B-buněčné), anémie nebo pancytopenie, včetně anémie způsobené virem indukovaným hemofagocytárním syndromem, dysgamaglobulinemie. Byl také popsán vývoj systémové nekrotizující lymfoidní vaskulitidy s chorioretinitidou. Příčiny vzniku toho či onoho fenotypu XLP nejsou dostatečně prozkoumány. S největší pravděpodobností kombinace genetických a vnějších faktorů předurčuje různé klinické projevy.

Mezi vnějšími faktory je nejvýznamnější pro rozvoj určitých klinických projevů kontakt pacienta s XLP s EBV. Infekce virem je spouštěcím mechanismem pro vznik nejzávažnějších, rychle progredujících a smrtelných onemocnění, jako je fulminantní infekční mononukleóza, hemofagocytární syndrom. V 10 % případů se fenotyp XLP objevuje před infekcí EBV. Zpravidla se v tomto případě vyvíjí dysgamaglobulinémie a lymfomy.

Nejzávažnějším projevem XLP je fulminantní infekční mononukleóza, která je u 58 % pacientů fatální. Pacienti mají epizody horečky s leukocytózou a výskytem atypických mononukleárních buněk, lymfadenopatie a hepatosplenomegalie v důsledku lymfocytární infiltrace. Může být pozorována makulopapulózní vyrážka, katarální příznaky a těžká tonzilitida. Závažnost průběhu je určena progresivním poškozením hepatocytů s tvorbou rozsáhlé nekrózy. K poškození jaterních buněk a cév dochází pod vlivem cytokinů produkovaných cytotoxickými T-lymfocyty migrujícími z oběhu. Akutní rychle progredující selhání jater je nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s XLP, u kterých se rozvinula infekční mononukleóza.

Cytopenie jako akutní stavy se u pacientů s XLP vyvíjejí méně často. Může se jednat o izolovanou erytrocytární anémii, aplastickou nebo autoimunitní anémii. Nejzávažnější cytopenie jsou pozorovány v důsledku rozvoje virové hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH), která je výsledkem expanze B-buněk v kostní dřeni, cytotoxicity T-buněk a cytokinémie. Klinika virové HLH se může vyvinout jak na pozadí těžké infekční mononukleózy, tak i samostatně. Jejími hlavními projevy jsou progresivní cytopenie s poškozením jednoho nebo více hematopoetických zárodků, lymfohistiocytární hyperplazie a fagocytóza krevních buněk v kostní dřeni, méně často v jiných orgánech. Bez léčby vede lymfohistiocytární aktivace k fatálnímu konci v důsledku komplikací (těžké infekce, krvácení, kardiopulmonální selhání) téměř ve 100 % případů.

Dysgamaglobulinémie, jak je uvedeno výše, se může vyvinout u EBV-pozitivních i EBV-negativních pacientů s XLP. Nejčastějšími typy hypogamaglobulinémie jsou: snížené hladiny všech imunoglobulinů, selektivní deficit IgA, deficit IgA a IgG s normálními nebo zvýšenými hladinami IgM. Hypergamaglobulinémie je méně častá. Imunodeficit u pacientů s XLP je kombinovaný, což vede k rozvoji nejen závažných bakteriálních, ale i plísňových, virových a oportunních infekcí.

Nekontrolovaná poly- a oligoklonální lymfoproliferace u 30 % pacientů s XLP vede k rozvoji lymfomů. Nejčastěji se jedná o B-buněčné non-Hodgkinovy nebo Hodgkinovy lymfomy, včetně imunoblastických sarkomů, méně časté jsou T- a NK-buněčné lymfomy, karcinomy nosohltanu a gastrointestinálního traktu, nádory hladkého svalstva. Jejich lokalizace je ve většině případů extranodální, asi 80 % z nich se vyvíjí v ileocekálním úhlu.

Diagnóza XLP je často obtížná kvůli polymorfismu klinického obrazu a vzácnosti tohoto onemocnění. Někdy však prognóza onemocnění závisí na včasné a správné diagnóze.

Konečným potvrzením diagnózy XLP je detekce mutace genu SH2D1A molekulárně genetickou analýzou. Mutace genu SAP jsou však detekovány pouze u 60–70 % pacientů s typickými klinickými rysy XLP a pozitivní rodinnou anamnézou. Absence mutace během genetické analýzy by neměla vyloučit diagnózu XLP. Při studiu exprese SAP u pacientů s fenotypem XLP bez identifikované mutace a u pacientů s geneticky potvrzenou diagnózou byla v obou případech nízká nebo chyběla. Pro diagnostiku onemocnění u pacientů s typickými a atypickými fenotypy XLP se proto doporučuje kombinace genetické analýzy SH2D1A a stanovení exprese SAP.

Diagnózu XLP komplikuje atypický průběh onemocnění, který se může skrýt pod maskou jiných primárních imunodeficiencí, primární HLH, hemoblastóz a dalších maligních novotvarů. Nejčastěji se snížením hladin jedné nebo více imunoglobulinových frakcí spojených s infekčními komplikacemi, autoimunitními onemocněními (imunitní cytopenie, hemofagocytární syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu), maligními procesy a s vyloučením jiných imunodeficiencí s poruchami produkce protilátek diagnostikuje běžná variabilní imunodeficience (CVID). Genetické testování diagnostikovalo XLP u několika pacientů s CVID a rodinnou anamnézou. Proto by měla být analýza genu 5H2D1A provedena u všech mužských pacientů s obrazem CVID, zejména pokud je v rodině více než jeden případ CVID u mužů.

Léčba X-vázaného lymfoproliferativního syndromu

Neexistují jednotné přístupy k léčbě pacientů s XLP. Pokud je vada zjištěna v preklinických stádiích XLP, lze použít různé profylaktické režimy. V první řadě lze onemocnění předpokládat u chlapců s charakteristickou rodinnou anamnézou a sero- nebo PCR negativním testem na EBV. Jako profylaktické činidlo lze použít acyklovir. Bylo prokázáno, že jeho včasné podání inhibuje replikaci viru v orofaryngu. Pro profylaktické účely někteří autoři doporučují terapii IVIG. Ani acyklovir, ani intravenózní imunoglobulin však nezabraňují infekci EBV.

V případě rozvinutého klinického obrazu jednoho z fenotypů XLP je nutná specifická terapie. V případě hypogamaglobulinémie se doporučuje měsíční intravenózní podávání imunoglobulinů v udržovací dávce a také antibakteriální terapie.

K léčbě fulminantní infekční mononukleózy byla použita kombinace vysokých dávek acykloviru - 500 mg/m2 ^a methylprednisolonu (až 5-6 mg/kg/den), vysokodávková terapie IVIG s vysokým titrem protilátek proti EBV a kombinace vysokodávkové terapie IVIG s interferonem-alfa, avšak při použití obou terapeutických režimů bylo dosaženo pouze krátkodobého pozitivního efektu.

V případě rozvoje hemofagocytárního syndromu se doporučuje léčba dle protokolu HLH-94 - kombinace vysokých dávek dexamethasonu s etoposidem (VP-16) po dobu 15 měsíců, nebo dle imunosupresního protokolu navrženého N. Jabadem. Oba protokoly umožňují monitorování aktivace lymfocytů a makrofágů v rámci XLP a následně provedení HSCT.

Pro léčbu malignit vznikajících v souvislosti s XLP se používají vhodné standardní protokoly protinádorové terapie.

Předpověď

Vzhledem ke špatné prognóze onemocnění je radikální metodou léčby XLP transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) před infekcí EBV, ale zkušenosti s transplantací jsou velmi omezené.