Wilsonova-Conovalova choroba - Patogeneze

Wilsonova-Konovalovova choroba je způsobena genetickou vadou v syntéze ceruloplazminu (oxidázy mědi) v játrech, která souvisí s a2-globuliny. Význam ceruloplazminu spočívá v tom, že udržuje měď v krvi ve vázaném stavu. Tělo přijímá s potravou asi 2-3 mg mědi denně, asi polovina tohoto množství se vstřebá ve střevě, dostane se do krve, váže se na ceruloplazmin, je dodávána do tkání a je součástí specifických apoenzymů.

Měď se podílí na krvetvorbě a tvorbě kostí. Malé množství mědi se nachází v krvi v ionizované formě a vylučuje se močí.

Pokud je syntéza ceruloplazminu narušena, zvyšuje se hladina mědi v krvi, která není s ceruloplazminem spojena, a ta se začíná ukládat v orgánech a tkáních - játrech, ledvinách, mozku, slinivce břišní atd. Tomu napomáhá zvýšená absorpce mědi ve střevě, která je také pozorována u tohoto onemocnění. Akumulace mědi potlačuje aktivitu sulfhydrylových skupin oxidačních enzymů, narušuje tkáňové dýchání, glykolýzu a má toxický účinek na mozek.

Molekulárně genetické mechanismy

Onemocnění se dědí autozomálně recesivně. Jeho prevalence je přibližně 1:30 000 a frekvence nosičství defektního genu je 1:90. Gen pro Wilsonovu chorobu se nachází na dlouhém raménku chromozomu 13; byl klonován a studován. Gen kóduje ATPázu transportující měď, která váže 6 atomů mědi. Umístění v buňce a přesná funkce tohoto přenašeče nejsou jasné. Může se podílet na vylučování mědi žlučí nebo na jejím přenosu do ceruloplazminu. V současné době bylo u Wilsonovy choroby identifikováno více než 25 různých genových mutací. Většina z nich vede ke změnám ve funkční doméně ATPázy spíše než v oblastech vázajících měď. U mnoha pacientů nelze mutaci identifikovat. Existuje předpoklad, že u mutací vedoucích k porušení funkční domény se onemocnění projeví v mladším věku. U většiny pacientů jsou mutace na každém chromozomu odlišné, což ztěžuje stanovení souvislostí mezi fenotypem a genotypem. Rozmanitost mutací činí jejich studium u jednotlivých pacientů za účelem stanovení diagnózy nevhodným.

Haplotypová analýza, což je studium alel mikrosatelitních markerů umístěných v blízkosti defektního genu na chromozomu 13, sehrála důležitou roli při stanovení lokusu tohoto genu. Avšak ani po klonování defektního genu tato analýza neztratila svůj význam a používá se k vyloučení Wilsonovy choroby u sourozenců pacienta nebo k stanovení jejich homo- nebo heterozygotnosti pro defektní gen či normu.

To je důležité, protože heterozygotní nositelé se touto nemocí nerozvinou. Existuje souvislost mezi haplotypem a některými mutacemi, což může pomoci identifikovat nové mutace.

Krysy kmene LEC (Long-Evans Cinnamon) jsou přirozeným modelem pro studium Wilsonovy choroby. Vykazují významnou akumulaci mědi v játrech, nízké hladiny ceruloplazminu v séru a akutní a později chronickou hepatitidu během prvních několika měsíců života. Těmto změnám lze předcházet penicilaminem. Genetická vada u těchto inbredních krys je založena na deleci genu pro ATPázu transportující měď, který je homologní s genem Wilsonovy choroby.

Snížené vylučování mědi žlučí u Wilsonovy choroby, stejně jako v experimentech na zvířatech, vede k akumulaci toxického množství mědi v játrech a dalších tkáních. Peroxidace lipidů má za následek poškození mitochondrií, které lze v experimentu s vitamínem E zmírnit.

Novorozenci mají normálně významně zvýšené hladiny mědi v játrech a snížené hladiny ceruloplazminu v séru. U novorozených morčat se hladiny mědi v tkáních a hladiny proteinu vázajícího měď v plazmě brzy přiblíží hladinám u dospělých. Není jasné, zda tento proces souvisí se změnami v aktivitě genu Wilsonovy choroby.

Patomorfologie

Játra

Stupeň změn jaterní tkáně se může lišit - od periportální fibrózy až po submasivní nekrózu a těžkou velkouzlovou cirhózu.

Histologické vyšetření odhaluje balonkovitou degeneraci a vícejaderné jaterní buňky, akumulaci glykogenu a glykogenovou vakuolizaci jader hepatocytů. Charakteristická je tuková infiltrace hepatocytů. Kupfferovy buňky jsou obvykle zvětšené. U některých pacientů jsou tyto změny obzvláště výrazné; jsou detekována Malloryho tělíska, která připomínají morfologický obraz akutní alkoholické hepatitidy. U některých pacientů jsou pozorovány změny v játrech charakteristické pro chronickou hepatitidu. Histologické změny v játrech u Wilsonovy choroby nejsou diagnostické, ale detekce výše uvedených změn u mladých pacientů s jaterní cirhózou umožňuje podezření na toto onemocnění.

Metoda detekce mědi barvením kyselinou rubeanovou nebo rhodaminem je nespolehlivá, protože měď je nerovnoměrně rozložena a chybí v regeneračních uzlinách. K akumulaci mědi obvykle dochází v periportálních hepatocytech a je doprovázena výskytem atypických depozit lipofuscinu.

Elektronová mikroskopie

I v asymptomatických případech jsou detekovány autofagické vakuoly a velké změněné mitochondrie. Tuková infiltrace může být spojena s poškozením mitochondrií. Lze pozorovat infiltraci mezibuněčného prostoru kolagenními vlákny a také světlými a tmavými jaterními buňkami.

Poškození jiných orgánů

V ledvinách jsou detekovány tukové a hydropické změny a také ukládání mědi v proximálních stočených tubulech.

Kayserův-Fleischerův prstenec vzniká ukládáním pigmentu obsahujícího měď v Descemetově membráně podél periferie zadního povrchu rohovky.