Úloha změn v subchondrální kosti v patogenezi osteoartrózy

Spolu s degenerací kloubní chrupavky se do patologického procesu osteoartózy zapojuje i podkladová kostní tkáň. Předpokládá se, že k progresi osteoartózy přispívá ztluštění subchondrální ploténky. S postupující osteoartrózou kloubní chrupavka, která je vystavena mechanickému a chemickému namáhání, pomalu eroduje v důsledku nerovnováhy v procesech katabolismu a reparace chrupavky. Zejména mechanické namáhání ve vztahu ke kloubu „nesoucímu“ tělesnou hmotnost přispívá ke vzniku velkého počtu mikrofraktur v subchondrální ploténce a chrupavce. S erozí kloubní chrupavky dochází k postupující skleróze subchondrální kosti, zvyšuje se rigidita kostní tkáně, což následně přispívá k dalšímu narušení struktury kloubní chrupavky. Otázka primární nebo sekundární povahy změn subchondrální kosti při osteoartróze však zůstává nevyřešena.

Až donedávna byly radiograficky detekovatelné změny v houbovité substanci subchondrální kosti, jako je skleróza nebo tvorba cyst, u pacientů s osteoartrózou považovány za sekundární. Výsledky klinických a experimentálních studií však naznačují možnou iniciační roli subchondrální kosti v patogenezi osteoartrózy. Jedním z možných mechanismů je prudký nárůst gradientu tuhosti subchondrální kosti v důsledku skutečnosti, že integrita podkladové chrupavčité tkáně závisí na mechanických vlastnostech jejího kostního „lůžka“. Studie na primátech ukázaly, že změny v subchondrální kosti mohou předcházet změnám v kloubní chrupavce. Důkazy pro a proti této hypotéze, které se objevily v důsledku studií na zvířecích modelech osteoartrózy a klinických studií, debatu jen zintenzivnily. Ztluštění trabekul v subchondrální kosti není vždy doprovázeno zvýšením mineralizace kosti, respektive zvýšením objemu osteoidu. Tento příznak abnormální mineralizace naznačuje, že porucha regulace kostní remodelace je nedílnou součástí osteoartrózy a také podporuje koncept defektu kostních buněk u osteoartrózy. Skupina J. Dequekera (1989) považuje toto onemocnění za „generalizované metabolické onemocnění kostí“.

Kostní tkáň se neustále obnovuje. Tento dynamický proces, nazývaný remodelace kostí, je složitá sekvence resorpce a mineralizace. Osteoklasty resorbují kostní tkáň a osteoblasty vylučují proteiny, které tvoří hlavní organickou složku pro mineralizaci. Tvorba a resorpce kostí neprobíhají v celé kostře náhodně; je to naprogramovaný proces, který probíhá v různých oblastech kostry, nazývaných jednotky remodelace kostí. Na začátku cyklu se osteoklasty objevují na neaktivním povrchu; během 2 týdnů vytvoří tunel v kortikální kosti nebo lakunu na povrchu trabekulární kosti. Frekvence aktivace nových jednotek remodelace kostí určuje stupeň obnovy kostí. U zdravého mladého člověka jsou procesy tvorby a resorpce kostí vyvážené a je udržována normální kostní hmota. Na hormonální regulaci resorpce kostní tkáně, alespoň PTH a PGE2 _, se podílejí nejen osteoklasty, ale i osteoblasty, protože pod vlivem těchto hormonů se uvolňují faktory stimulující resorpci kostí osteoklasty. V současné době je známo více než 12 lokálních a systémových regulátorů růstu kostní tkáně, které ovlivňují její remodelaci, zejména PTH, 1,25(OH)2D3 _,kalcitonin, růstový hormon, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy, inzulin, IGF (1 a 2), estrogeny, PGE2 _, androgeny.

Kostní buňky uvolňují řadu proteinů a cytokinů, které provádějí endokrinní regulaci a přenos signálu. Mezi proteiny produkované osteoblasty patří proteiny kostní matrix, jako je kolagen, osteopontin, osteokalcin a kostní sialoproteiny. Kromě toho tyto buňky uvolňují proteázy v aktivní i latentní formě, které se podílejí na procesu remodelace kostní tkáně – MMP, složky systému aktivátor plazminogenu (PA)/plazmin. Cytokiny uvolňované osteoblasty mohou působit jak autokrinními mechanismy, tak parakrinními drahami na lokální buňky (ostatní osteoblasty, osteoklasty).

Zatím není známo, zda jsou tyto signály regulovány mechanickým stresem nebo jinými chemickými signály vyvolanými mechanickým stresem. Je však známo, že opakovaný mechanický stres způsobuje lokální proliferaci kostních buněk a/nebo proteinů. In vivo může mechanické zatížení aktivovat osteoblasty, zvýšit hladinu cyklických nukleotidů, produkci prostaglandinů a způsobit morfologické změny spojené s remodelací kostí. In vitro mechanický stres způsobuje proliferaci osteoblastových kultur, expresi mRNA kostních proteinů zapojených do tvorby a mineralizace osteoidů, uvolňování lokálních růstových faktorů, jako jsou IGF-1 a IGF-2, a adhezních molekul. Přenos signálu mechanického stresu může probíhat prostřednictvím mechanosenzitivních iontových kanálů.

Existují nepřímé důkazy o dysfunkci osteoblastů u osteoartrózy. G. Gevers a J. Dequeker (1987) prokázali zvýšení hladiny osteokalcinu v séru u žen s osteoartrózou ruky, stejně jako v kortikálních kostních explantátech, což naznačuje, že kostní patologie může být součástí osteoartrózy. Pitva odhalila nejen ztluštění subchondrální kosti, ale také abnormálně nízkou mineralizaci hlavice stehenní kosti. U morčat s chirurgicky indukovanou osteoartrózou odhalila počítačová tomografie významné ztluštění kostní frakce v subchondrální zóně. Nerovnováha mezi kolagenními a nekolagenními (osteokalcin atd.) proteiny může vést ke zvýšení objemu kosti, ale neovlivňuje její minerální hustotu. Podle M. Shimizu et al. (1993) je progrese degenerativních změn kloubní chrupavky spojena s intenzivnější remodelací subchondrální kosti a zvýšením její rigidity, což také naznačuje defekt buněk kostní tkáně u osteoartrózy. Podle hypotézy navržené B. Lee a M. Aspdenem (1997) může proliferace defektních kostních buněk vést ke zvýšení tuhosti kostní tkáně, ale nezpůsobuje zvýšení její minerální hustoty.

CI Westacott a kol. (1997) vyslovili hypotézu, že abnormální osteoblasty přímo ovlivňují metabolismus chrupavky. Při kultivaci osteoblastů od pacientů s osteoartritidou s chondrocyty od osob, které netrpěly onemocněním kloubů, autoři pozorovali významnou změnu v uvolňování glykosaminoglykanů normální chrupavčitou tkání in vitro, ale hladina uvolňování cytokinů zůstala nezměněna. G. Hilal a kol. (1998) ukázali, že kultura osteoblastů ze subchondrální kosti pacientů s osteoartritidou in vitro má pozměněný metabolismus - aktivita systému AP/plazmin a hladina IGF-1 v těchto buňkách jsou zvýšeny. Pozorování CI Westacott a kol. (1997) lze vysvětlit zvýšením aktivity proteáz v buňkách subchondrální kosti.

Zda změny v subchondrální kosti iniciují osteoartrózu, nebo přispívají k její progresi, zůstává neznámé. DK Dedrick a kol. (1993) prokázali, že u psů s chirurgicky indukovanou osteoartritidou není ztluštění subchondrální kosti nutnou podmínkou pro rozvoj změn podobných osteoartróze v kloubní chrupavce, ale přispívá k progresi degenerativních procesů v chrupavce. Výsledky studie A. Sa'ieda a kol. (1997) jsou v rozporu s údaji předchozí studie. Autoři pomocí 50 MHz echografie k posouzení počátečních morfologických změn a jejich progrese v kloubní chrupavce a kosti u experimentální osteoartózy indukované injekcemi kyseliny monojodoctové do kolenního kloubu potkanů prokázali simultánní proces změn v kosti a chrupavce během prvních tří dnů po injekci.

Osteoblasty vylučují růstové faktory a cytokiny zapojené do lokální remodelace kosti, které mohou podporovat remodelaci vlastní chrupavky v „nosných“ kloubech po jejich proniknutí mikrotrhlinami v kalcifikované vrstvě kloubní chrupavky. Kromě toho se v synoviální tekutině nacházejí sekreční produkty kostních buněk. Nejpravděpodobnějšími produkty vylučovanými abnormálními osteoblasty, které mohou iniciovat proces lokální remodelace chrupavky, jsou TGF-β a kostní morfometrické proteiny (BMP). Oba členové rodiny TGF jsou vylučováni jak chondrocyty, tak osteoblasty a oba jsou schopni modifikovat remodelaci kosti i chrupavky. J. Martel Pelletier a kol. (1997) pozorovali zvýšení hladiny TGF-β v subchondrálních kostních explantátech pacientů s osteoartrózou ve srovnání se zdravými jedinci, což naznačuje pravděpodobnou roli tohoto růstového faktoru v patogenezi osteoartrózy. IGF jsou také produkovány osteoblasty. V kultuře buněk podobných osteoblastům získaných od pacientů s osteoartrózou bylo zjištěno zvýšení hladiny IGF, které mění metabolismus chrupavky.

TGF-b, IGF, BMP a cytokiny produkované osteoblasty v subchondrální kosti mohou ovlivňovat produkci kolagenázy a dalších proteolytických enzymů v chrupavce, což může následně podporovat remodelaci/degradaci chrupavčité matrix. Zůstává nejasné, zda osteoblasty u osteoartritida produkují méně faktoru stimulujícího kolonie makrofágů (M-CSF - stimulátor kostní resorpce) než normální buňky. Výsledky studií AG Uitterlindena a kol. (1997) ukázaly, že receptory vitaminu D, které jsou exprimovány osteoblasty a regulují expresi řady faktorů syntetizovaných těmito buňkami, mohou hrát určitou roli při tvorbě osteofytů, což částečně vysvětluje roli osteoblastů v patogenezi tohoto onemocnění.

S ohledem na výsledky výše uvedených studií navrhli G. Hilal a kol. (1998) a J. Martel-Pelletier a kol. (1997) následující pracovní hypotézu o vztahu mezi remodelací subchondrální kosti a vlastní kloubní chrupavkou u osteoartrózy. V časném nebo pokročilém stádiu patogeneze osteoartrózy se proces remodelace kostní tkáně v subchondrální kosti zintenzivňuje. Zároveň opakované zatížení vede k lokálním mikrofrakturám a/nebo ke vzniku nerovnováhy v systému IGF/IGF-vázající protein (IGFBP) v důsledku abnormální reakce osteoblastů subchondrální kosti, což přispívá k její skleróze. Ta může zase přispívat k vzniku mikrofraktur vlastní chrupavky a poškození její matrix.

Za normálních podmínek je toto poškození opraveno lokální syntézou a uvolňováním IGF-1 a proteinu vázajícího IGF, které stimulují tvorbu extracelulární matrix kloubní chrupavky. Zároveň GF systém podporuje růst subchondrálních kostních buněk a tvorbu kostní matrix. Anabolická aktivita IGF systému je zvýšena v subchondrální kosti pacientů s osteoartrózou, zatímco lokální aktivace AP/plazminového systému (lokálního regulátoru IGF systému) v kloubní chrupavce způsobuje její lokální změny. V osteoblastech u osteoartrózy IGF-1 narušuje regulaci AP plazminem typem pozitivní zpětné vazby, a proto může omezit remodelaci v kostní tkáni, což nakonec vede k subchondrální skleróze. V kostní a chrupavčité tkáni tedy lokální indukce IGF-1 a proteáz vede na jedné straně k poškození chrupavky a na druhé straně k subchondrálnímu ztluštění kosti, což zase přispívá k dalšímu poškození chrupavky. Nerovnováha mezi poškozením chrupavky spojeným se subchondrální sklerózou a jejími reparačními schopnostmi vede k progresivním změnám v extracelulární matrici chrupavky a k rozvoji osteoartrózy. Tato hypotéza podle autorů vysvětluje i pomalou progresi onemocnění.